Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Trombofilia

Informacje ogólne

Definicja

  • Trombofilia to zbiorcze określenie wrodzonej lub nabytej nadkrzepliwości ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo–zatorowej.1

Etiologia

Dziedziczne przyczyny trombofilii

  • Z trombofilią wiąże się szereg genetycznych zaburzeń stężenia czynników lub mechanizmów układu krzepnięcia, wśród istotnych klinicznie są:2
    • oporność na APC (oporność na aktywowane białko C spowodowana mutacją typu Leiden w genie czynnika V)
    • niedobór antytrombiny
    • niedobór białka C
    • niedobór białka S
    • mutacja protrombiny G20210A (zwiększone stężenie protrombiny)
    • podwyższony poziom czynnika VIII w osoczu (prawdopodobnie dziedziczny).

Nabyte przyczyny trombofilii

  • Do stanów nadkrzepliwości ze zwiększonym występowaniem zakrzepów mogą prowadzić liczne choroby, okoliczności zewnętrzne lub leki, np.:1,3
    • zespół przeciwciał antyfosfolipidowych
    • nowotwory złośliwe
    • urazy
    • zabiegi chirurgiczne
    • przewlekłe choroby zapalne
    • choroby rozrostowe szpiku
    • niewydolność serca
    • zespół nerczycowy
    • niewydolność wątroby
    • HIV
    • posocznica
    • preparaty hormonalne zawierające estrogen
    • ciąża
    • rzucawka
    • nocna napadowa hemoglobinuria
    • duże stężenie fibrynogenu4
    • unieruchomienie
    • leki (np. tamoksyfen)
    • inne.

Połączone przyczyny trombofilii (dziedziczne/nabyte)

  • W indywidualnych przypadkach ryzyko zakrzepicy jest dodatkowo zwiększane przez łączne występowanie różnych przyczyn:
    • Połączenie czynników dziedzicznych, np. mutacja czynnika V nierzadko wiąże się z innymi wadami dziedzicznymi, takimi jak niedobór antytrombiny/białka C/białka S lub mutacją protrombiny G20210A.
    • Połączenie czynników dziedzicznych z czynnikami nabytymi, np. istniejąca wcześniej dziedziczna trombofilia u pacjentów z nowotworami.

Epidemiologia

Zmiany dziedziczne

  • Współczynnik chorobowości trombofilii w populacji europejskiej
    • oporność na APC (mutacja czynnika V Leiden)
      • heterozygotyczna: około 7%
      • homozygotyczna: około 0,02%
      • niezwykle rzadko u osób pochodzenia afrykańskiego i azjatyckiego5
    • mutacja protrombiny G20210A
      • heterozygotyczna około 2%
    • niedobór białka S
      • około 0,7%
    • niedobór białka C
      • około 0,4%
    • niedobór antytrombiny
      • około 0,16%
    • stale podwyższony poziom czynnika VIII (prawdopodobnie dziedziczny)
      • około 11%.

Zmiany nabyte

  • W tym przypadku szczególne znaczenie ma zespół przeciwciał antyfosfolipidowych.
  • Przeciwciała antyfosfolipidowe występują u 1–2% populacji ogólnej i 5–15% pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo–zatorową.

Wzrost ryzyka zakrzepicy z powodu dziedzicznych trombofilii

Pierwsza manifestacja

  • Dziedziczne trombofilie sprzyjają pierwszej manifestacji żylnej choroby zakrzepowo–zatorowej.
  • Nawet jeśli bezwzględne ryzyko jest ogólnie uważane za niskie, w indywidualnych przypadkach może być ono znacznie zwiększone, np. u homozygotycznych nosicieli oporności na APC.5 
  • W zależności od indywidualnego defektu istnieje szeroki zakres wzrostu względnego ryzyka; można wyróżnić trombofilie „silne”– dużego ryzyka i „słabe”– małego ryzyka.
  • Względne ryzyko zakrzepowe dla różnych zaburzeń wynosi:
    • oporność na APC homozygotyczna: 50–100
    • niedobór antytrombiny: 20–50
    • oporność na APC + mutacja protrombiny: 20
    • niedobór białka S: 5–12
    • niedobór białka C: 7–10
    • oporność na APC heterozygotyczna: 5–10
    • utrzymujący się podwyższony poziom czynnika VIII: 5
    • mutacja protrombiny G20210A heterozygotyczna: 3.
  • Należy wziąć pod uwagę, że zaburzenia o szczególnie wysokim ryzyku występują rzadko, podczas gdy zmiany o niskim ryzyku względnym są często obecne w populacji.

Ryzyko nawrotu zakrzepicy w przypadku dziedzicznej trombofilii

  • Tylko nieznacznie zwiększone ryzyko nawrotu choroby zakrzepowo-zatorowej z powodu najczęstszych przyczyn: heterozygotycznej mutacji czynnika V Leiden i heterozygotycznej mutacji protrombiny G20210A.
  • Znacznie zwiększone ryzyko nawrotu z powodu rzadszych ciężkich niedoborów antytrombiny, białka C lub białka S 
    • W przypadku rzadkich homozygotycznych mutacji czynnika V i protrombiny, nie ma rzetelnych danych dotyczących ryzyka nawrotu.

Ryzyko nawrotu zakrzepicy w nabytej trombofilii

  • Znacząco zwiększone ryzyko nawrotu w zespole antyfosfolipidowym.

ICD–10

  • D68 Inne zaburzenia krzepnięcia.
  • D75 Inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych.
  • I80 Zapalenie żył i zakrzepowe zapalenie żył.
  • I87 Inne patologie żył.

Diagnostyka różnicowa

Oporność na APC (oporność na aktywowane białko C, mutacja typu Leiden w genie czynnika V)

  • Zobacz artykuł oporność na APC/mutacja czynnika V Leiden.
  • U osób chorych nie występuje zwykłe wydłużenie APTT po wzbogaceniu osocza aktywowanym białkiem C (oporność na APC).
  • Przyczyną jest mutacja punktowa w genie czynnika V, powodująca mniejszą inaktywację czynnika V przez APC i ostatecznie zwiększone tworzenie trombiny.
  • Mutacja została odkryta w Leiden w Holandii, stąd nazwa „mutacja czynnika V Leiden”.
  • W populacji ogólnej około 7% heterozygotycznych i 0,02% homozygotycznych nosicieli genu.
  • Ryzyko zakrzepowe jest zwiększone 5–10 razy u osób heterozygotycznych i 50–100 razy u osób homozygotycznych.
  • Wykrywanie fenotypu oporności na APC za pomocą testów krzepnięcia, stwierdzenie mutacji czynnika V Leiden metodami biologii molekularnej.
  • Około 20% pacjentów z zakrzepicą żylną ma oporność na APC.

Mutacja genu protrombiny G20210A

  • Druga najczęstsza przyczyna dziedzicznej trombofilii po oporności na APC.
  • Zwiększone stężenie protrombiny w osoczu, przyczyną genetyczną jest zamiana guaniny na adeninę w genie czynnika II.
  • Nierzadko występuje jednocześnie z mutacją czynnika V.
  • Heterozygotyczni nosiciele to około 2% populacji.
  • 3–krotnie zwiększone ryzyko zakrzepicy u heterozygot, 20–krotnie zwiększone ryzyko przy jednoczesnym występowaniu mutacji czynnika V. 
  • Wykrywalny u 6–18% pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo–zatorową.

Niedobór białka S

  • Białko S działa w antykoagulacji jako kofaktor białka C.
  • Ponadto niezależne od białka C hamowanie aktywowanych czynników V, VIII i X.
  • Synteza w wątrobie zależna od witaminy K.
  • 3 podtypy niedoboru białka S:
    • typ 1 z obniżonym stężeniem białka S
    • typ 2 z obniżoną aktywnością przy normalnym stężeniu
    • typ 3 z obniżonym stężeniem i aktywnością.
  • Dziedziczenie autosomalne dominujące.
  • Chorobowość około 0,7%.
  • Ryzyko względne zakrzepicy zwiększone 5–12 razy. 
  • 2–5% wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną ma niedobór białka S.

Niedobór białka C

  • Białko C hamuje czynniki krzepnięcia Va i VIIIa.
  • Synteza zależna od witaminy K w wątrobie.
  • 2 podtypy
    • typ I z obniżonym stężeniem i aktywnością
    • typ II z obniżoną aktywnością przy prawidłowym stężeniu.
  • Przeważnie jest dziedziczony autosomalnie dominująco, rzadko autosomalnie recesywnie.
  • Współczynnik chorobowości heterozygotycznego nosicielstwa: około 0,4%.
  • Zwiększenie ryzyka zakrzepicy 7–10 razy.
  • Homozygotyczni nosiciele bardzo rzadko mają ciężkie incydenty już w okresie niemowlęcym.
  • Występowanie zakrzepicy żylnej ze szczytem zachorowań w 4. dekadzie życia.
  • Współczynnik chorobowości niedoboru białka C u pacjentów z zakrzepicą żylną: 2–5%.

Niedobór antytrombiny

  • Antytrombina tworzy kompleks z trombiną i aktywowanymi czynnikami IX, X, XI i XII, co prowadzi do inaktywacji tych czynników krzepnięcia.
  • Istnieją 2 formy niedoboru antytrombiny:
    • niedobór typu I z 50% zmniejszeniem stężenia antytrombiny i odpowiednio niższą aktywnością całkowitą (niedobór ilościowy)
    • niedobór typu II z prawidłowym stężeniem antytrombiny, ale niższą aktywnością ze względu na zmienioną konfigurację i dysfunkcyjne białko (niedobór jakościowy; dalszy podział na 3 podtypy).
  • Dziedziczenie autosomalne dominujące.
  • Rzadko (chorobowość 0,16%), ale wiąże się z wysokim ryzykiem zakrzepicy (ryzyko względne zwiększone 20–50-krotnie).
  • Pacjenci heterozygotyczni często chorują na zakrzepicę żylną w młodszym wieku (około 50% przed 25. rokiem życia).
  • Osoby homozygotyczne zwykle umierają w okresie noworodkowym.
  • Rozpoznanie przeprowadza się poprzez określenie aktywności czynnościowej lub immunologicznie.5 

Utrzymujące się podwyższone stężenie czynnika VIII

  • Zwiększone stężenie czynnika VIII w osoczu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy.
  • W przypadku rodzinnego występowania podejrzewa się przyczynę dziedziczną, ale nie zidentyfikowano jeszcze wady genetycznej.
  • Chorobowość: około 11% ogólnej populacji.
  • Względne ryzyko zakrzepicy podwyższone około 5–krotnie.
  • Utrzymujące się podwyższenie poziomu czynnika VIII u około 25% pacjentów z zakrzepicą.

Zespół przeciwciał antyfosfolipidowych 

  • Zobacz artykuł zespół antyfosfolipidowy.
  • Ważna przyczyna nabytej trombofilii.
  • Przeciwciała antyfosfolipidowe stanowią heterogenną grupę przeciwciał przeciwko kompleksom fosfolipidowo–białkowym.
  • Występuje w kontekście pierwotnej (izolowany zespół w ponad 50% przypadków) lub wtórnej (głównie w toczniu rumieniowatym układowym) choroby autoimmunologicznej.
  • Częste występowanie zakrzepicy żylnej i tętniczej oraz powikłań ciążowych u matki i dziecka (częste poronienia).
  • Rozpoznanie przy spełnionym co najmniej 1 kryterium klinicznym i 1 kryterium laboratoryjnym:
    • Kryteria kliniczne
      • epizod zakrzepowy
      • śmierć wewnątrzmaciczna morfologicznie prawidłowego płodu w 10. tygodniu ciąży lub później
      • poród przedwczesny przed 34. tygodniem ciąży z powodu rzucawki lub niewydolności łożyska
      • 3 lub więcej poronień przed 10. tygodniem ciąży.
    • Kryteria laboratoryjne
      • wykrycie antykoagulantu toczniowego (przeciwciała przeciwko własnym fosfolipidom i/lub białkom związanym z fosfolipidami) w osoczu w 2 lub więcej badaniach w odstępie co najmniej 12 tygodni
      • podwyższone miano przeciwciał antykardiolipinowych w 2 lub więcej badaniach w odstępie co najmniej 12 tygodni
      • podwyższone miano przeciwciał przeciwko beta–2–glikoproteinie w 2 lub więcej badaniach w odstępie co najmniej 12 tygodni

Diagnostyka

Podstawowe aspekty diagnostyki trombofilii

  • Diagnostyka w kierunku trombofilii jest obecnie wykonywana częściej niż jest to uzasadnione istniejącymi danymi i zaleceniami.
  • W rzeczywistości diagnostyka trombofilii tylko w stosunkowo niewielu przypadkach wpływa na decyzję o czasie trwania leczenia przeciwkrzepliwego po żylnej chorobie zakrzepowo–zatorowej.
  • Genetycznie uwarunkowane ryzyko zakrzepicy zwykle objawia się do około 50. roku życia; w późniejszym wieku (kiedy występuje większość zakrzepic) trombofilia uwarunkowana genetycznie ma jedynie niewielkie znaczenie.
  • Przy określaniu czasu trwania leczenia przeciwkrzepliwego czynniki kliniczne są na ogół ważniejsze niż parametry laboratoryjne.6 
  • Dlatego pacjenci z żylną chorobą zakrzepowo–zatorową nie powinni być poddawani badaniom bez selekcji.7 
  • Poinformowanie pacjenta o ryzyku zakrzepicy, ryzyku krwawienia podczas leczenia przeciwzakrzepowego, implikacjach rodzinnych i wskazaniach do profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo–zatorowej jest wskazane, gdy ma to wpływ na proces leczniczy i współpracę na linii lekarz–pacjent.
    • W indywidualnych przypadkach wiedza na temat trombofilii może być pomocna dla pacjentów w radzeniu sobie z chorobą.
  • W szczególności nie zaleca się wykonywania testów wśród osób bez objawów:
    • Konsekwencje terapeutyczne nie są obecnie jasne.
    • W przypadku pozytywnego wyniku testu może pojawić się niepewność i lęk.

Wskazania do diagnostyki

  • Obecnie brak międzynarodowego konsensusu, kiedy należy przeprowadzić diagnostykę trombofilii.
  • Diagnostykę trombofilii należy rozważyć w następujących sytuacjach:
  • U pacjentów ze sprowokowaną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową nie należy diagnozować trombofilii.

Składniki oceny trombofilii

  • Badanie przesiewowe w kierunku trombofilii zwykle obejmuje:
    • mutację czynnika V Leiden (alternatywnie oporność na APC jako procedurę niegenetyczną)
    • mutację protrombiny G20210A
    • białko C
    • białko S
    • antytrombinę
    • przeciwciała antyfosfolipidowe
      • antykoagulant toczniowy
      • przeciwciała antykardiolipinowe
      • przeciwciała przeciwko beta–2–glikoproteinie I
    • opcjonalnie czynnik VIII
    • nie zaleca się określania dalszych markerów, ponieważ ich znaczenie nie zostało ustalone.

Czas diagnostyki w kierunku trombofilii

  • Na określenie niektórych parametrów trombofilii może mieć wpływ świeża zakrzepica lub stosowanie leków przeciwkrzepliwych, co należy wziąć pod uwagę przy wyborze czasu badania. 
  • Diagnostykę w kierunku czynnika V Leiden i mutacji protrombiny można przeprowadzić w dowolnym momencie.
  • W przypadku świeżej zakrzepicy może dojść do przejściowego spadku poziomu białka C, białka S i antytrombiny.
    • W razie potrzeby parametry te należy sprawdzić ponownie w późniejszym czasie.
  • Późniejsza diagnostyka powinna zostać przeprowadzona najwcześniej 2 miesiące po zakrzepicy.
  • Jeśli rozpoznanie będzie ustalone w późniejszym czasie, należy na krótko przerwać leczenie przeciwkrzepliwe:
    • w przypadku leczenia NOAC (nowymi antykoagulantami doustnymi – novel oral anticoagulant) i prawidłowej czynności nerek: 2 dni przerwy
    • przy leczeniu antagonistą witaminy K: 10–14 dni przerwy (przy zakładanym zwiększonym ryzyku nawrotu ewentualnie pomostowanie heparyną drobnocząsteczkową bez wpływu na parametry trombofilii).

Antykoncepcja i trombofilia

  • Zwiększone ryzyko zakrzepicy w przypadku trombofilii jest dodatkowo nasilone przez stosowanie doustnych złożonych środków antykoncepcyjnych.8 
    • Środki antykoncepcyjne nowszej generacji mogą prowadzić do nabytej oporności na APC.9 
  • W większości przypadków szczegółowy wywiad osobisty i rodzinny jest wystarczający do oceny profilu ryzyka i wyboru metody antykoncepcji.
  • Nie zaleca się przeprowadzania badań przesiewowych w kierunku trombofilii przed zastosowaniem doustnej antykoncepcji.
    • Badanie powinno być wykonywane tylko w przypadku obciążonego wywiadu rodzinnego i/lub wywiadu w kierunku choroby zakrzepowo–zatorowej.

Lista kontrolna dotycząca skierowania

Trombofilia

  • Cel skierowania
  • Wywiad lekarski
    • Stan po żylnej chorobie zakrzepowo–zatorowej.
    • Czynniki predysponujące do stanów zakrzepowo–zatorowych.
    • Choroba zakrzepowo–zatorowa w wywiadzie rodzinnym/dziedziczne trombofilie.
    • Wywiad dotyczący poronień.
    • Leki (przeciwkrzepliwe).
  • Badania uzupełniające
    • Ewentualnie już określone parametry trombofilii, INR (wskaźnik Quicka), APTT w przypadku leczenia antagonistą witaminy K. 

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

Źródła

Wytyczne

Piśmiennictwo

  1. Graham N., Rashiq H., Hunt B. Testing for thrombophilia: clinical update, Br J Gen Pract 2014, 64: 120-2, doi:10.3399/bjgp14X677310, DOI
  2. Khan S., Dickerman J. Hereditary thrombophilia, Thrombosis Journal 2006, 4: 15, doi:10.1186/1477-9560-4-15, DOI
  3. Lijfering W.M., Rosendaal F.R., Cannegieter S.C. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view, Br J Haematol 2010, 149:824, PubMed
  4. Undas A. Stany nadkrzepliwości ( trombofilie) 2007-2012 w: Interna Szczeklika 2023, Medycyna Praktyczna, Kraków 2023, s: 2007-12.
  5. Federman D.G., Kirsner R.S. Rewiew article: An update on hypercoagulable disorders, Arch Intern Med 2001, 161: 1051-6, PubMed
  6. Christiansen S.C., Cannegieter S.C., Koster T., Vandenbroucke J.P., Rosendaal F.R. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events, JAMA 2005, 293: 2352-61, pmid:15900005, PubMed
  7. Baglin T., Gray E., Greaves M., et al. Clinical guidelines for testing for heritable thrombophilia, British Journal of Haematology 2010. 149: 209-20, doi:10.1111/j.1365-2141.2009.08022.x, DOI
  8. Wu O., Robertson L., Twaddle S., et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study, Health Technology Assessment 2006, 10: 1-75, doi:10.3310/hta10110, DOI
  9. Rosing J., Middeldorp S., Curvers J., Christella M. et al. Low-dose oral contraceptives and aquired resistance to activated protein C: a randomised cross-over study, The Lancet 1999, 354: 2036-40, The Lancet

Opracowanie

  • Tomasz Sobalski (recenzent)
  • Tomasz Tomasik (redaktor)
  • Michael Handke (recenzent/redaktor)
Trombofilia; Dziedziczna trombofilia; Nabyta trombofilia; Zakrzepica; Zakrzepica żył głębokich; Choroba zakrzepowo–zatorowa; TVT; Zatorowość płucna; Białko C; Niedobór białka C; Białko S; Niedobór białka S; Czynnik VIII; Antytrombina; Niedobór antytrombiny; Oporność na APC; Mutacja czynnika V Leiden; Mutacja protrombiny; Przeciwciała antyfosfolipidowe; Zespół antyfosfolipidowy; Antykoncepcja
Trombofilia
document-symptom document-nav document-tools document-theme
Trombofilia to zbiorcze określenie wrodzonej lub nabytej nadkrzepliwości ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo–zatorowej.1 Z trombofilią wiąże się szereg genetycznych zaburzeń stężenia czynników lub mechanizmów układu krzepnięcia, wśród istotnych klinicznie są:2 oporność na APC (oporność na aktywowane białko C spowodowana mutacją typu Leiden w genie czynnika V) niedobór antytrombiny niedobór białka C niedobór białka S mutacja protrombiny G20210A (zwiększone stężenie protrombiny) podwyższony poziom czynnika VIII w osoczu (prawdopodobnie dziedziczny).
Hematologia
Trombofilia
/link/5e479b4f76d04962823355c4a09c76fd.aspx
/link/5e479b4f76d04962823355c4a09c76fd.aspx
trombofilia
SiteProfessional
Trombofilia
K.Reinhardt@gesinform.de
m.parol@konsylium24.pl
pl
pl
pl