Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Synonim: grzybica inwazyjna.
• Zakażenie grzybicze, które drogą krwionośną może rozprzestrzenić się na cały organizm.
• Ważna przyczyna zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z obniżoną odpornością i hospitalizowanych.
• Zobacz też osobne artykuły: Aspergiloza, Promienica, Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis, Kryptokokoza.

Klasyfikacja

• Istotne grzybice inwazyjne są prawie zawsze wywoływane przez patogeny z wymienionych poniżej grup.
• Dermatofity:
  • Aspergillus
  • pleśniakowce
  • Fusarium.
• Drożdże:
  • Candida
  • Cryptococcus.

Epidemiologia

• Najczęstsze grzybice inwazyjne w Europie: zakażenia Candida, aspergilozy, mukormykozy i fuzariozy.
• Częstość występowania inwazyjnych grzybic we Francji wynosi 6 przypadków na 100 000 osób.¹
• W Niemczech do 6,5% wszystkich zakażeń krwi na oddziałach intensywnej terapii jest spowodowanych przez Candida²:
  • najczęściej Candida albicans oraz Candida glabrata.
• Inwazyjne zakażenia grzybicze są rozpoznawane za życia pacjenta tylko w 50% przypadków.
  • Jedna z najczęściej niezauważanych przyczyn zgonu u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii.
• Liczba i heterogeniczność pacjentów zagrożonych inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi stale rośnie.
  • W Europie w latach 2000–2016, gdzie liczba przeszczepów komórek macierzystych wzrosła prawie dwukrotnie, grzybica inwazyjna była możliwym wczesnym powikłaniem.

Etiologia i patogeneza

• W szczególności drożdżaki z rodzaju Candida występują fizjologicznie kolonizują skórę i błony śluzowe, a zakażenia inwazyjne występują głównie jako zakażenia endogenne.
• Szczególnie zagrożeni są pacjenci z osłabionym układem odpornościowym (patrz sekcja Czynniki predysponujące).

Czynniki predysponujące

• Ogólne czynniki ryzyka grzybic ogólnoustrojowych:
  • wrodzone lub nabyte niedobory odporności 
  • długotrwała (>10 dni) głęboka granulocytopenia (<0,5G/l)
  • allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
  • polekowa immunosupresja lub terapia prednizonem
  • cukrzyca.
• Swoiste czynniki ryzyka zakażeń dermatofitami, między innymi:
  • narażenie na działanie grzybów pleśniowych (prace budowlane, ziemia do roślin, żywność)
  • przewlekłe choroby płuc.
• Swoiste czynniki ryzyka zakażeń drożdżami, między innymi:
  • cewnikowanie żył centralnych
  • żywienie pozajelitowe
  • długotrwałe stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania
  • ostra niewydolność nerek lub przewlekła dializa
  • skomplikowane zabiegi chirurgiczne w obszarze jamy brzusznej (zwykle po perforacji narządów jamy brzusznej)
  • kolonizacja więcej niż jednego obszaru błony śluzowej.

ICD-10

• B37 Kandydoza.
  • B37.1 Kandydoza płucna.
  • B37.5 Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane przez Candida.
  • B37.6 Zapalenie wsierdzia wywołane przez Candida.
  • B37.7 Posocznica wywołana przez Candida.
• B44 Grzybica kropidlakowa (Aspergiloza).
  • B44.0 Grzybica kropidlakowa płuc.
  • B44.7 Grzybica kropidlakowa rozsiana.
• B48 Inne grzybice niesklasyfikowane gdzie indziej.
  • B48.7 Grzybice oportunistyczne.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Wczesna diagnostyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych stanowi istotne wyzwanie w codziennej praktyce klinicznej i jest podstawą terapii ukierunkowanej.
• Kryteria rozpoznania:
  • czynniki ryzyka specyficzne dla pacjenta (czynniki gospodarza)
  • objawy kliniczne 
  • wyniki badań mikrobiologicznych i diagnostyka tkankowa.
• Dodatkowe badania obrazowe (zwłaszcza techniki obrazowania przekrojowego - TK, RM).

Diagnostyka różnicowa

• Zakażenia bakteryjne i wirusowe.
• Patogeny oportunistyczne u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (np. pasożyty).

Wywiad lekarski

• Stwierdzenie czynników ryzyka, takich jak:
  • terapia immunosupresyjna
  • cukrzyca
  • wcześniejsze zakażenie grzybicze
  • wcześniejsze leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania:
    • w większości przypadków bez efektu; utrzymująca się gorączka po podaniu antybiotyku
  • przewlekła choroba płuc
  • stan po przeszczepie komórek macierzystych
  • znane niedobory odporności
  • choroba wywołana przez HIV
  • stwierdzona kolonizacja
  • narażenie na działanie grzybów pleśniowych, np. w ziemi do roślin?

Badanie fizykalne

• W zależności od choroby podstawowej i aktualnego obrazu klinicznego.
• Poszukiwanie widocznych objawów grzybic powierzchniowych:
  • paznokcie i stopy
  • jama ustna (białawe naloty w kandydozie jamy ustnej).

Diagnostyka specjalistyczna

• W szpitalu — ukierunkowane połączenie metod diagnostycznych w celu wykrycia inwazyjnych zakażeń grzybiczych:
  • badanie mikroskopowe:
    • badanie próbek tkanek nie tylko w posiewach, ale również mikroskopowo
  • posiewy w kierunku grzybów:
    • ze wszystkich pobranych próbek (krew, mocz, plwocina, popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe, tkanki)
  • wykrywanie antygenów i przeciwciał:
    • nie zaleca się rutynowych badań na obecność przeciwciał Candida lub Aspergillus
    • wykrywanie krążącego (1,3-) beta-D-glukanu ze ściany komórkowej Candida o niskiej pozytywnej, lecz wysokiej negatywnej wartości predykcyjnej (w celu wykluczenia zakażenia grzybiczego)
  • diagnostyka molekularna:
    • u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka zalecane stosowanie PCR do wykrywania DNA Aspergillus
  • diagnostyka obrazowa:
    • zakażenia dróg oddechowych: TK
    • zakażenia OUN: RM
    • zakażenia jamy brzusznej: TK, RM lub ewentualnie USG
  • endoskopia:
    • bronchoskopia z popłuczynami oskrzelowo-pęcherzykowymi w celu wyjaśnienia nacieków oskrzelowo-płucnych
    • ezofagogastroduodenoskopia (najlepiej z biopsją) u pacjentów z podejrzeniem pleśniawkowego zapalenia przełyku niereagującego na empiryczną terapię przeciwgrzybiczą
  • biopsja:
    • jeśli jest to uzasadnione klinicznie, pobranie biopsji podejrzanych zmian (skóra, wyniki badań narządów).

Wskazania do hospitalizacji

• W przypadku podejrzenia grzybicy ogólnoustrojowej skierowanie do szpitala.

Leczenie

Cel leczenia

• Leczenie zakażenia grzybiczego.

Ogólne informacje o leczeniu

• Przed rozpoczęciem terapii przeciwgrzybiczej należy dążyć do uzyskania jak największej liczby dowodów na inwazyjne zakażenie grzybicze bez opóźniania rozpoczęcia leczenia.
• Rozpoznanie ustalone klinicznie: empiryczna terapia przeciwgrzybicza u pacjentów wysokiego ryzyka z gorączką utrzymującą się przez ≥72–96 godzin.
• Dostępne są 4 klasy substancji przeciwgrzybiczych działających układowo:
  • polieny:
    • między innymi: amfoterycyna B
  • azole:
    • między innymi: flukonazol, worikonazol
  • echinokandyny:
    • między innymi: kaspofungina
  • analogi nukleozydów:
    • 5-flucytozyna (pochodna pirymidyny)
    • stosowanie wyłącznie w połączeniu z innymi lekami przeciwgrzybicznymi ze względu na istniejące ryzyko szybkiego rozwoju oporności.
• Wybór substancji i drogi podania (doustnie, dożylnie) zależy od pacjenta (wiek, wcześniejsze choroby, nietolerancje itp.), patogenu (oporności), zajęcia narządów i stopnia zaawansowania choroby (sepsa?).

Farmakoterapia

Kandydoza

• Najczęstsza postać inwazyjnej grzybicy wywołanej przez Candida.
• Leki pierwszego wyboru:
  • anidulafungina (200 mg jako dawka nasycająca, następnie kontynuacja 100 mg na dobę dożylnie)
  • kaspofungina (70 mg jako dawka nasycająca, następnie kontynuacja 50 mg na dobę dożylnie u osób o masie ciała <80 kg i 70 mg u osób o masie ciała >80 kg)
  • mikafungina (100 mg na dobę dożylnie bez dawki nasycającej u osób o masie ciała >40kg i 2 mg/kg m.c. u osób o masie ciała <40 kg).
• Alternatywnie w przypadku przeciwwskazań, nietolerancji lub oporności:
  • liposomalna amfoterycyna B (3–5 mg/kg m.c. 1 x na na dobę dożylnie)
  • worikonazol (6 mg/kg m.c. 2 x na dobę jako dawka nasycająca w 1. dniu, następnie kontynuacja 4 mg/kg 2 x na dobę dożylnie).
• Flukonazol nie jest zalecany jako terapia początkowa u krytycznie chorych pacjentów.
• Czas trwania:
  • minimalny czas trwania leczenia: 14 dni od ostatniego posiewu krwi z wynikiem dodatnim lub od pierwszego posiewu krwi z wynikiem ujemnym
  • przedłużone leczenie stosowane jest w przypadku rozsianej kandydozy z zajęciem narządów.
• Badanie końcowe:
  • przed zakończeniem leczenia: fundoskopia, najlepiej wykonana przez okulistę, w celu wykluczenia zapalenia naczyniówki i siatkówki oraz zapalenia wnętrza gałki ocznej.

Inwazyjna aspergiloza

• Leczenie z wyboru:
  • worikonazol lub izawukonazol
  • czas trwania leczenia: zazwyczaj 6–12 tygodni.
• Dodatkowo rozważenie leczenia chirurgicznego.
• Możliwe leczenie wspomagające:
  • podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF)
  • w przypadku przedłużającej się granulocytopenii: przetoczenia granulocytów.

Zapobieganie

• Profilaktyka przeciwgrzybicza u pacjentów wysokiego ryzyka:
  • zwłaszcza w (allogenicznym) przeszczepie komórek macierzystych i terapii indukcyjnej MDS lub AML.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Grzybice ogólnoustrojowe wymagają długotrwałej dożylnej terapii przeciwgrzybiczej.
• Pacjenci mają już zwykle poważne choroby, a więc istnieje duże ryzyko śmiertelnego przebiegu.

Powikłania

• Zakażenie rozsiane z zajęciem wielu narządów.

Rokowanie

• Śmiertelność pacjentów z inwazyjną grzybicą wynosi 27,6%.¹
• Rokowanie zależy od następujących czynników:
  • wczesne i odpowiednie rozpoczęcie terapii
  • szybkie leczenie ogniska
  • nasilenie objawów klinicznych
  • choroba podstawowa
  • stopień immunosupresji
  • wiek pacjentów
  • czynność nerek.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze.