Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Insulinoma należy do heterogennej grupy nowotworów neuroendokrynnych (neuroendocrine tumours – NET).
• Wywodzi się głównie z komórek beta wysp trzustkowych.
• Jest najczęstszym guzem neuroendokrynnym trzustki; zwykle zmiana łagodna (>90%), pojedyncza (90%) i mała (poniżej 2 cm).
• Epizody hipoglikemii mogą wystąpić na czczo, zwłaszcza po przedłużającym się pozostawaniu na czczo, po wysiłku fizycznym lub niezależnie od posiłku.¹

Epidemiologia

• Zapadalność wynosi 1–3 na 1 000 000 osób rocznie.²
• Insulinoma jest częstą przyczyną hipoglikemii na czczo.
• W 90% ma charakter łagodny.³
• Insulinoma występują częściej u kobiet niż u mężczyzn.³
• Średnia wieku w chwili rozpoznania wynosi 50 lat.³

Etiologia i patogeneza

• Guz insulinowy produkuje insulinę niezależnie od stężenia glukozy w osoczu.
• Wydzielanie insuliny
  • Insulina może być uwalniana z komórek nowotworowych stale lub nierównomiernie, co skutkuje nagłymi zmianami stężenia glukozy.
• Patologia:
  • Zdecydowana większość guzów insulinowych ma postać łagodną, a przyczyna ich występowania jest nieznana.⁴
  • Około 10% guzów insulinowych ma złośliwy charakter.³
  • W diagnostyce przedoperacyjnej trudno określić złośliwość guza, często można ją ocenić tylko w wypadku występowania przerzutów do węzłów chłonnych lub przerzutów odległych.
  • Stopień zaawansowania należy oceniać za pomocą badania histologicznego i immunohistochemicznego, w tym na podstawie indeksu proliferacyjnego Ki–67.²
  • Nowotwory złośliwe są zwykle większe od łagodnych.
  • Około 10% guzów insulinowych stanowią mnogie zmiany w trzustce.³
• Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu I (multiple endocrine neoplasia – MEN 1)
  • MEN 1 to choroba dziedziczona autosomalnie, spowodowana defektem antyonkogenu (tumor suppressor gene) MEN1 w regionie chromosomalnym 11q13.
  • U około 50% pacjentów z MEN 1 z czasem rozwija się guz neuroendokrynny trzustki.
• Mniej niż 1% guzów insulinowych ma charakter ektopowy (najczęściej w żołądku, dwunastnicy, uchyłku Meckela, drogach żółciowych i sieci otrzewnej).

Czynniki predysponujące

• Występowanie MEN 1 jest uwarunkowane genetycznie.

ICD-10

• D13.7 Część wewnątrzwydzielnicza trzustki, łącznie z wyspiakiem/insulinomą.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podejrzenie tego rozpoznania jest zwykle wysuwane na podstawie wywiadu lekarskiego.
• Do ostatecznego rozpoznania należy potwierdzić występowanie w tej samej próbce krwi hipoglikemii, nieadekwatnie podwyższonego stężenia insuliny i C–peptydu.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa hipoglikemii

• Hipoglikemia reaktywna.
  • Objawy występują 2–3 godziny po posiłku.
  • Wydłużenie okresu głodzenia nie powoduje nasilenia objawów.
• Hipoglikemia poposiłkowa.
  • U chorych po resekcji żołądka.
• Hipoglikemia po lekach hipoglikemizujących – podanie zbyt dużej dawki insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika.
  • Częsta przyczyna hipoglikemii, zwykle rozpoznanie na podstawie wywiadu.
  • W razie wątpliwości – można potwierdzić przyjmowanie egzogennej insuliny, gdy w tej samej próbce krwi zostanie stwierdzone wysokie stężenie insuliny i obniżony poziom peptydu C w osoczu (iloraz C–peptyd/insulina <1).
  • Niewłaściwe zastosowanie pochodnych sulfonylomocznika jest trudniejsze do wykrycia, ponieważ w tym przypadku wzrasta zarówno stężenie insuliny, jak i C–peptydu.
    • Można oznaczyć pochodne sulfonulomocznika w surowicy lub moczu.
• Padaczka. 
• Zaburzenia psychiczne.
• Hipoglikemia autoimmunologiczna.
  • Jest bardzo rzadką przyczyną hipoglikemii.⁵
  • Może powodować ciężkie objawy neuroglikopenii.
  • Jeżeli interwencja dietetyczna nie jest wystarczająca w zapobieganiu hipoglikemii, konieczne może być leczenie immunosupresyjne lub podawanie diazoksydu lub analogów somatostatyny.⁵
• Innymi przyczynami hipoglikemii mogą być m.in. niewydolność wątroby, przerost komórek beta trzustki, hipoglikemia hiperinsulinemiczna (nesidoblastosis; hiperplazja komórek beta i dysplazja wysp trzustkowych).

Inne guzy trzustki

• W diagnostyce różnicowej guzów wydzielających trzustki należy również uwzględnić inne guzy neuroendokrynne:
  • guz gastrynowy (gastrinoma)
  • rzadko: VIPoma, glukagonoma i somatostatinoma.

Wywiad lekarski

• Wiek
  • Średnia wieku w chwili rozpoznania wynosi 50 lat.³
  • W przypadku insulinoma w młodym wieku – podejrzenie MEN 1.
• Hipoglikemia
  
  • Zwykle hipoglikemia występuje w czasie głodzenia, często po wysiłku fizycznym.
  • Najczęściej występujące objawy początkowe: 
  • uczucie niepokoju
  • niewyraźne widzenie
  • zaburzenia mowy
  • ból głowy
  • kołatanie serca
  • osłabienie.
  • Typowe objawy neuroglikopenii (ciężka hipoglikemia) 
    • upośledzenie funkcji poznawczych
    • zmiany zachowania i osobowości
    • niepokój psychoruchowy
    • splątanie, dezorientacja, niepamięć, zaburzenia świadomości
    • napad drgawek
    • stupor.³
• Objawy hipoglikemii są zwykle najbardziej nasilone rano na czczo.
• Czynniki, które mogą nasilać objawy to m.in. aktywność fizyczna, alkohol, pomijanie posiłków, utrata masy ciała.
• Z powodu hipoglikemii występują również objawy adrenergiczne i cholinergiczne.
  
  • Objawy adrenergiczne
    
    • kołatanie serca
    • drżenie
    • nerwowość/lęk.
  • Objawy cholinergiczne
    
    • pocenie się
    • głód
    • parestezje.³
• Napady padaczkowe (głównie uogólnione drgawki toniczno–kloniczne) występują w około 12% przypadków.
• U części pacjentów dochodzi do zwiększenia masy ciała.
• Objawy miejscowe, spowodowane masą guza występują bardzo rzadko.

Badanie fizykalne

• Klasyczne objawy guza insulinowego:
  • epizody hipoglikemii z typowymi objawami fizykalnymi
  • zaburzenia czynności OUN spowodowane hipoglikemią (splątanie, uczucie lęku, stupor, drgawki, śpiączka itp.)
  • ustąpienie objawów po podaniu glukozy.³

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Wywiad lekarski może dostarczyć informacji ułatwiających diagnostykę różnicową.
• Wykrycie obniżonego stężenia glukozy we krwi w momencie wystąpienia objawów.

Diagnostyka specjalistyczna

• Próba głodowa
  • Najprostszym i najpewniejszym badaniem jest prowokacja hipoglikemii testem głodowym ze ścisłą kontrolą stężenia glukozy we krwi oraz oznaczaniem insuliny i peptydu C.
  • Typowym objawem insulinoma jest brak fizjologicznej supresji insuliny przy spadku stężenia glukozy we krwi podczas próby głodowej.³

Schemat postępowania

• Przeprowadzenie procedury w szpitalu.
• Podczas badania mierzone są stężenia glukozy, insuliny, peptydu C oraz ewentualnie proinsuliny.
• Próba głodowa 3–dniowa
  • Pomiar glukozy i insuliny odbywa się według ustalonego schematu oraz w przypadku objawów hipoglikemii.
  • Rozpoznanie uznaje się za prawdopodobne, jeśli w tej samej próbce krwi stwierdzono hipoglikemię oraz nieadekwatnie duże stężenie insuliny i C–peptydu (u osób zdrowych w czasie głodzenia hipoglikemii towarzyszy bardzo małe stężenie insuliny).
  • Kryteria diagnostyczne
    • kliniczne objawy hipoglikemii
    • zmniejszone stężenie glukozy w osoczu
    • nieadekwatnie zwiększone stężenie insuliny ≥6 mlU/ml (≥36 pmol/l), peptydu C (>200 pmol/l) i proinsuliny (≥5 pmol/l)
    • ustąpienie objawów po podaniu glukozy
    • brak pochodnych sulfonylomocznika w osoczu.⁶
  • W przypadku znacznej hipoglikemii badanie zostaje przerwane po pobraniu próbek krwi.
  • W większości przypadków do rozpoznania wystarczy 2–dniowa próba głodowa.⁶
  • Ujemny wynik 3–dniowego testu głodowego charakteryzuje się wysoką swoistością.
• W przypadku mnogich guzów typu insulinoma lub objawów innych zaburzeń endokrynologicznych, należy wykonać badania w kierunku MEN 1.
  •  Wykluczenie:
    • nadczynności przytarczyc spowodowanej hiperplazją przytarczyc
    • obecności guzów przysadki (MRI przysadki) z oceną wydzielania prolaktyny (prolaktynoma)
      • przy podejrzeniu klinicznym – diagnostyka w kierunku akromegalii i choroby Cushinga.

Diagnostyka lokalizacyjna

• Powinna być wykonana dopiero po biochemicznym potwierdzeniu rozpoznania.
• Badania obrazowe
  
  • 3–fazowa TK: czułość 60–80%.
  • MR: czułość 85–90%.
  • Ultrasonografia endoskopowa: czułość 75–90%.³
  • Badania medycyny nuklearnej: scyntygrafia z użyciem znakowanego izotopowo agonisty receptora GLP1.
  • Insulinoma wykazuje na swojej powierzchni ekspresję receptora GLP1.
  • Czułość 95%.⁷
  • Scyntygrafia/badanie PET/CT z użyciem analogu somatostatyny.
    • Złośliwe insulinoma często nie wykazują ekspresji receptora GLP1, natomiast wykazują ekspresję receptora somatostatyny podtypu 2 (SST2).³
• Jeśli użyte techniki obrazowe nie dostarczą dowodów występowania insulinoma: śródoperacyjna palpacja trzustki ze śródoperacyjną ultrasonografią.
  • Czułość 85–95%.³

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Skierowanie do specjalisty endokrynologa przy podejrzeniu insulinoma, celem dalszej diagnostyki i leczenia.

Leczenie

Cele leczenia

• Celem leczenia jest całkowite wyleczenie.
• W przypadku złośliwych guzów insulinowych z przerzutami, jeśli brak możliwości radykalnego leczenia, należy dążyć do uzyskania złagodzenia objawów.
  • Głównym celem jest unikanie hipoglikemii.²

Ogólne informacje o leczeniu

• W przypadku łagodnego guza insulinowego postępowaniem leczniczym jest resekcja guza.¹
• W guzach złośliwych z przerzutami należy rozważyć usunięcie guza pierwotnego i usunięcie przerzutów odległych w celu zmniejszenia objawów hipoglikemii.
• Leczenie powinno być prowadzone w sposób interdyscyplinarny w specjalistycznym ośrodku.

Zalecenia dla pacjentów

• Posiłki bogate w węglowodany złożone³, w krótkich odstępach czasu (co 2–3 godziny), mogą złagodzić epizody hipoglikemii do czasu operacji.

Farmakoterapia

• Do czasu leczenia operacyjnego lub w leczeniu paliatywnym zaleca się zwykle leczenie diazoksydem lub analogiem somatostatyny – oktreotydem.²
• W przypadku insulinoma z przerzutami możliwe są następujące opcje:
  • chemioterapia
  • terapia celowana ewerolimusem lub sunitynibem.

Leczenie chirurgiczne

• Resekcja guza:
  • Ważne jest staranne monitorowanie stężenia glukozy przed operacją.
  • W przypadku podejrzenia łagodnego guza insulinowego wykonuje się enukleację lub częściową resekcję trzustki.
    • Możliwa jest procedura laparoskopowa.³
  • Przy podejrzeniu złośliwego guza insulinowego, stosuje się resekcję trzustki z limfadenektomią.
  • Zastosowanie ultrasonografii podczas operacji ułatwia zlokalizowanie guza.
  • W szczególnych lokalizacjach lub mnogich guzach może być konieczne usunięcie większej części trzustki lub wykonanie pełnej operacji Whipple'a.³
• W guzach insulinowych złośliwych należy dążyć do maksymalnej redukcji masy guza oraz przerzutów.
• U pacjentów z MEN 1 często występuje hiperkalcemia w przebiegu nadczynności przytarczyc.
  • W tych przypadkach należy wykonać paratyreoidektomię przed/po zabiegu resekcji guza insulinowego, w zależności od sytuacji klinicznej.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Czas od wystąpienia objawów do ustalenia rozpoznania waha się od kilku tygodni do kilkudziesięciu lat.
• U około 5% pacjentów, po leczeniu łagodnego guza insulinowego, dochodzi do nawrotu choroby.
  • W przypadku nawrotu, rokowanie nie jest tak korzystne, jak w przypadku pierwotnego rozpoznania.

Powikłania

• Nieleczone guzy insulinowe mogą prowadzić do ciężkiej hipoglikemii i nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.
• Kompensacyjne jedzenie może powodować nadwagę/otyłość.²
• Zachorowalność i umieralność pooperacyjna różni się w zależności od badania:
  • Dominują powikłania miejscowe, m.in. tworzenie przetok, ropnie i zapalenie trzustki.
  • Jeśli została usunięta duża część trzustki, u pacjentów może rozwinąć się cukrzyca.

Rokowanie

• Klasyfikacja guzów według klasyfikacji TNM/UICC lub według klasyfikacji WHO dotyczącej NEN trzustki, uwaględnianie indeksu proliferacyjnego Ki–67, pozwala na ocenę rokowania.³
• Po całkowitej resekcji łagodnego guza insulinowego rokowanie jest bardzo dobre.
• W badaniu z Finlandii dotyczącym łagodnych guzów insulinowych, oczekiwana długość życia nie była skrócona w porównaniu z populacją ogólną.
  • W chorobie z przerzutami mediana przeżycia wynosiła 3,4 roku.⁸

Ilustracje

Źródła

Piśmiennictwo

Opracowanie

• Tomasz Tomasik (recenzent)
• Aleksandra Gilis–Januszewska (recenzent)
• Adam Windak (redaktor)
• Franziska Jorda (recenzent/redaktor)
• Birgit Wengenmayer (recenzent/redaktor)