Content

Informacje ogólne

Definicja

• Nowotwory neuroendokrynne (NEN) lub guzy neuroendokrynne (NET) to grupa nowotworów, które powstają z komórek neuroendokrynnych i jako takie mają antygeny komórek neuronalnych, a także możliwą hormonalną aktywność funkcjonalną.
  • Zasadniczo manifestacja jest możliwa we wszystkich narządach.
    • głównie nowotwory przewodu pokarmowego, trzustki i płuc¹
    • Nowotwory neuroendokrynne płuc, patrz artykuł Rak płuc.
• Klasyfikacja zgodna z klasyfikacją WHO z 2010 r.^2-3
  • Klasyfikacja według stopnia zróżnicowania i charakterystyki proliferacji guza (G1-G3)
  • nowotwory neuroendokrynne (NEN)
    • termin nadrzędny i własna jednostka biologiczna
  • guzy neuroendokrynne (NET)
    • w tym wysoko zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne (G1/G2).
  • raki neuroendokrynne (NEC)
    • w tym niskozróżnicowane nowotwory neuroendokrynne (G3)
  • Szczególnymi grupami są mieszane raki gruczołowo-neuroendokrynne (MANEC) oraz zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe.^2,4
• Objawy kliniczne zależą od lokalizacji i aktywności hormonalnej nowotworów.
  • często bezobjawowe przypadkowe znalezisko, na przykład podczas zabiegu chirurgicznego^3,5
  • W guzach aktywnych czynnościowo wydzielane hormony i substancje hormonopodobne mogą prowadzić do różnorodnych objawów.
    • np. zespół rakowiaka z biegunką i objawami uderzeń gorąca
• Diagnostyka obejmuje ogólną i specjalną diagnostykę laboratoryjną, procedury obrazowania i badania histologiczne w celu klasyfikacji.
• Leczenie powinno być prowadzone interdyscyplinarnie przez zespół onkologiczny i, jeśli to możliwe, w wyspecjalizowanym ośrodku.
  • Skuteczna metoda leczenia obejmuje całkowitą resekcję chirurgiczną.
  • Ponadto stosuje się leczenie farmakologiczne, medycynę nuklearną i radiologię interwencyjną.
• Rokowanie jest bardzo zróżnicowane i zależy przede wszystkim od rodzaju i rozległości jednostki nowotworowej.

Częstość występowania

• Nowotwory neuroendokrynne są ogólnie rzadkie.
• Najczęściej występują jako guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego.
  • Stanowią łącznie ok. 1% wszystkich nowotworów złośliwych.
  • Roczna zapadalność wynosi 1-2 na 100 000.
  • Chorobowość jest na poziomie około 35 na 100 000.⁶
  • niedawny wzrost zapadalności
    • prawdopodobnie dzięki ulepszonym metodom diagnostycznym
  • szczyt zachorowań między 50. a 70. rokiem życia¹
• Nowotwory neuroendokrynne wyrostka robaczkowego jako przypadkowe znalezisko w około 0,3% w trakcie appendektomii
• Nowotwory neuroendokrynne płuc są rzadsze.
  • Zobacz artykuł Rak płuc.

Etiologia i patogeneza

Guzy neuroendokrynne (NET) układu żołądkowo-jelitowo-trzustkowego (GEP)

• Pochodzą z komórek neuroendokrynnych układu żołądkowo-jelitowo-trzustkowego.⁴
  • cechy morfologiczne i ewentualnie funkcjonalne komórek endokrynnych
  • ekspresja markerów komórek neuronalnych, takich jak synaptofizyna i chromogranina-A
• Dokładna etiologia nie jest znana.
  • Większość nowotworów neuroendokrynnych występuje sporadycznie.
  • Niektóre genetyczne choroby wielonarządowe są związane z nowotworami neuroendokrynnymi, np. B. mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza.
• Umiejscowienie⁷
  • W zależności od embriologicznego listka zarodkowego rozróżnia się:⁸
    • guzy jelita przedniego (trzustka, żołądek, dwunastnica)
    • guzy jelita środkowego (jelito czcze, jelito kręte, okrężnica wstępująca)
    • guzy jelita tylnego (okrężnica poprzeczna, okrężnica zstępująca, esica, odbytnica).
  • Rozmieszczenie i częstość występowania guzów neuroendokrynnych (NET)
    • 50% w wyrostku
    • 20% w jelicie przednim
    • 15% w dystalnym odcinku jelita krętego
    • 15% w jelicie tylnym
• Klasyfikacja według wydzielanego hormonu lub peptydu^,
  • gastrinoma (zespół Zollingera-Ellisona)
    • wydzielanie gastryny
    • Prowadzi do wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz biegunki.
  • insulinoma
    
    • wydzielanie insuliny
    • Prowadzi do hipoglikemii.
  • glukagonoma
    • wydzielanie glukagonu
    • Prowadzi do cukrzycy i osutki.
  • guz wydzielający VIP (zespół Vernera-Morrisona)
    • wydzielanie wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP)
    • Prowadzi do wodnistej biegunki.
  • somatostatinoma
    • wydzielanie somatostatyny
    • Prowadzi do cukrzycy i kamieni żółciowych.
  • rakowiak
    • wydzielanie serotoniny
    • Prowadzi do zespołu rakowiaka z biegunką i objawami uderzeń gorąca.

Nowotwory neuroendokrynne układu oskrzelowo-płucnego⁵

• Nowotwory neuroendokrynne płuc, patrz artykuł Rak płuc.

Inne przykłady nowotworów neuroendokrynnych

• Gruczolak przysadki
• Guz chromochłonny
• Rak rdzeniasty tarczycy

Klasyfikacja nowotworów neuroendokrynnych według WHO³ 

• Wysoko zróżnicowany guz neuroendokrynny (G1) (rakowiak)
• Wysoko zróżnicowany guz neuroendokrynny (G2)
• Rak neuroendokrynny (G3)
  
  • drobnokomórkowy
  • wielkokomórkowy
• Mieszany rak gruczołowo-neuroendokrynny (MANEC)
• Zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe

Czynniki predysponujące

• Przeważnie sporadyczne objawy
• Rzadko występuje rodzinnie w kontekście choroby genetycznej (dziedziczonej autosomalnie dominująco) ^,
  • mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (MEN)
  • nerwiakowłókniakowatości typu 1⁹
  • zespół von Hippla-Lindaua
• Przewlekłe zanikowe zapalenie żołądka typu A zwiększa ryzyko wystąpienia NET żołądka.

ICD-10

• K63.9 Choroba jelita, nieokreślona
• C16: Nowotwór złośliwy żołądka
• C17: Nowotwór złośliwy jelita cienkiego
• C18: Nowotwór złośliwy jelita grubego
• C19: Nowotwór złośliwy zgięcia esiczo-odbytniczego
• C20: Nowotwór złośliwy odbytnicy
• D13: Nowotwór niezłośliwy innych i niedokładnie określonych części układu pokarmowego
  
  • D13.7: Część wewnątrzwydzielnicza trzustki
• E16: Inne zaburzenia wydzielania wewnętrznego trzustki
  
  • E16.4: Zaburzenia wydzielania gastryny
  • E16.8: Inne określone zaburzenia wydzielania wewnętrznego trzustki
• E34: Inne zaburzenia wydzielania wewnętrznego
  
  • E34.0: Zespół rakowiaka

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Oznaki czynnościowo aktywnego guza na podstawie objawów klinicznych, np.:^,
  • hipoglikemie: insulinoma (insulina)
  • wrzody żołądka i dwunastnicy: gastrinoma (gastryna)
  • zespół rakowiaka: rakowiak (serotonina)
  • biegunka: guz wydzielający VIP (VIP)
  • diabetogenny stan metaboliczny i osutka: glukagonoma
• Laboratoryjne wykrywanie diagnostyczne antygenów i metabolitów hormonalnych
• Potwierdzenie obecności guza i jego rozległości w badaniach obrazowych
• Histopatologiczne potwierdzenie diagnostyczne i charakterystyka
• Klasyfikacja jednostki według klasyfikacji TNM
• Cechy szczególne diagnostyki
  • często bezobjawowe przypadkowe znaleziska
  • nieznana pierwotna lokalizacja w 20-50% przypadków pomimo diagnostyki multimodalnej
  • długi okres między wystąpieniem objawów a rozpoznaniem¹  

Diagnostyka różnicowa

• Objawy uderzeń gorąca
  • rumieniec psychowegetatywny
  • łagodne zaczerwienienie skóry
  • dolegliwości w czasie klimakterium
  • trądzik różowaty
  • guz chromochłonny
  • rak rdzeniasty tarczycy
  • określone pokarmy (np. przy nietolerancji histaminy)
  • mastocytoza układowa
    • napady uderzeń gorąca ze świądem, ból głowy, tachykardia, biegunka
• Biegunka
  • zapalenie żołądka i jelit
  • choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego
  • zakaźne zapalenie jelita grubego
• Skurcz oskrzeli
  • astma
  • anafilaksja
  • ciało obce w drogach oddechowych

Wywiad lekarski

• Często nieswoiste objawy, np.:¹⁰
  • ból brzucha lub żołądka
  • meteoryzm (wzdęcia)
  • biegunka
  • utrata masy ciała
• Następujące objawy mogą wskazywać na guz neuroendokrynny:
  • triada Whipple'a w przypadku insulinoma
    • samoistna hipoglikemia (zwłaszcza przy wstrzymywaniu się od jedzenia)
    • objawy autonomiczne (tachykardia, pocenie się, kołatanie serca)
    • objawy glikopenii (zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zaburzenia świadomości)
    • nagła poprawa po podaniu glukozy
  • zespół rakowiaka w rakowiaku^4,10
    • objawy uderzenia gorąca z nagłym zaczerwienieniem twarzy i górnej części ciała
    • biegunki
    • tachykardia
    • skurcz oskrzeli
    • prowokacja pokarmami zawierającymi tyraminę (banany, czerwone wino)
  • ból żołądka spowodowany wrzodami żołądka i dwunastnicy i refluksem żołądkowo-przełykowym w gastrinoma
  • wodnista biegunka z odwodnieniem i hipokaliemią w guzie wydzielającym VIP
  • cukrzyca i nekrolityczny rumień wędrujący w glukagonoma
• Wywiad rodzinny
  • rodzinne występowanie nowotworów neuroendokrynnych
  • znane choroby, takie jak mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (MEN), nerwiakowłókniakowatości typu 1 lub zespół von Hippla-Lindaua w rodzinie

Badanie przedmiotowe

• Ogólne badanie przedmiotowe
  • wyczuwalny opór w jamie brzusznej
  • objawy niedrożności jelita
  • osłuchiwanie serca (wady serca)
• Parametry życiowe
  • tachykardia, nadciśnienie/niedociśnienie
• Badanie skóry
  • osutka
  • przerywane objawy uderzeń gorąca

Badania uzupełniające

Diagnostyka laboratoryjna¹¹

• Podstawowe badania laboratoryjne, w tym glikemia i próby wątrobowe
• Przy podejrzeniu mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN)
  • oznaczanie Ca2+/fosforanów w surowicy, PTH i prolaktyny (poza wapniem niedostępne w POZ)
  • zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych trzustki (15-30% w przypadku MEN1).
• Dalsza diagnostyka opiera się na podejrzewanej jednostce nowotworowej.

Diagnostyka specjalistyczna

Diagnostyka laboratoryjna

• Chromogranina A (CgA)
  • CgA jest najważniejszym ogólnym markerem nowotworowym dla nowotworów neuroendokrynnych.
    • podwyższony zarówno w hormonalnie czynnych, jak i funkcjonalnie nieczynnych guzach neuroendokrynnych
  • Chromogranina A powinna być oznaczana co najmniej raz we wszystkich nowotworach neuroendokrynnych.
  • Nie powinien być stosowany jako parametr przesiewowy, a jedynie jako marker nowotworowy w przypadku potwierdzonego NET.
  • Jeśli jest to uzasadnione, należy przerwać terapię IPP na co najmniej 10-14 dni przed oznaczeniem.
• Kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA)
  • Kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA) jest produktem degradacji serotoniny.
  • Przy podejrzeniu NET jelita czczego/jelita krętego należy wykonać oznaczenie 5-HIAA.
  • oznaczenie w dobowej zbiórce moczu
    • unikanie kolidujących pokarmów i w razie potrzeby leków
• Swoista enolaza neuronowa (NSE)
  • NSE jest enzymem cytoplazmatycznym komórek neuronalnych i neuroektodermalnych.
  • W przypadku NEC, NSE należy oznaczyć co najmniej raz oprócz CgA.
  • związek z bardziej proliferacyjnymi i niezróżnicowanymi NEN
• Specjalistyczna diagnostyka laboratoryjna
  • oznaczanie dalszych parametrów biochemicznych tylko przy odpowiednich objawach klinicznych
  • zespół rakowiaka
    
    • oznaczenie 5-HIAA w dobowej zbiórce moczu
    • uwaga: fałszywie dodatnie wartości spowodowane żywnością bogatą w tyraminę i niektórymi lekami!
  • gastrinoma (zespół Zollingera-Ellisona)
    • wykrywanie podwyższonego poziomu gastryny w surowicy na czczo
    • jednoczesne dowody zwiększonego wydzielania kwasu żołądkowego (obniżone pH soku żołądkowego <2)
    • w przypadku wyników granicznych, test sekretyny (wzrost poziomu gastryny w surowicy po podaniu sekretyny)
  • insulinoma
    
    • jednoczesne oznaczanie insuliny, proinsuliny i peptydu C w czasie hipoglikemii
    • ewentualnie badanie przesiewowe na obecność pochodnych sulfonylomocznika/wydzielaczy insuliny w surowicy i moczu w celu wykluczenia sztucznej hipoglikemii
    • W celu potwierdzenia należy przeprowadzić 72-godzinny test głodowy w warunkach szpitalnych w doświadczonym ośrodku (złoty standard).
  • glukagonoma
    
    • oznaczenie glukagonu w surowicy
  • guz wydzielający VIP
    • oznaczenie VIP w surowicy

Diagnostyka obrazowa

• Podejście multimodalne, ponieważ poszczególne badania nie są wystarczająco czułe
• Badanie ultrasonograficzne
  • USG jamy brzusznej
    • wszechobecna dostępność oraz wolna od ryzyka i niedroga metoda
    • wystarczającą czułość do wykrywania przerzutów w wątrobie
    • uzupełnienie lub alternatywa dla obrazowania przekrojowego jamy brzusznej za pomocą TK lub RM w celu obrazowania kontrolnego
  • endosonografia (EUS)
  • echokardiografia przezklatkowa (TTE)
    
    • u wszystkich pacjentów z zespołem rakowiaka co najmniej raz w celu wykluczenia zespołu Hedingera (zwłóknienie wsierdzia prawego serca)
• TK/RM
  • podstawowa diagnostyka NET jamy brzusznej lub przerzutów przy użyciu obrazowania przekrojowego ze środkiem kontrastowym
  • całościowe zobrazowanie badanego fragmentu ciała przydatne do ewentualnego planowania chirurgicznego
  • ewentualnie połączenie z diagnostyką medycyny nuklearnej w urządzeniach hybrydowych (PET-CT, SPECT-CT, MR-PET)
• Badania medycyny nuklearnej¹²
  • techniki obrazowania funkcjonalnego stanowią uzupełnienie tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego.
  • obrazowanie receptora somatostatyny
    • najlepiej za pomocą SSR-PET/CT, alternatywnie SPECT/CT lub scyntygrafii
    • szczególnie skuteczne wykrywaniu przerzutów do kości
    • Powinno być wykonywane przy każdym NET G1 lub NET G2.
    • Może zostać wykonane co najmniej raz w przypadku dobrze zróżnicowanego NET G3 (zgodnie z klasyfikacją WHO 2017).
    • Wyjątek stanowią NET żołądka typu I oraz NET odbytnicy G1 (oba < 1 cm), a także NET wyrostka robaczkowego (< 1 cm) znaleziony przypadkowo po wycięciu wyrostka, bez naciekania podstawy czy naczyń. 

Patologia

• Badanie histopatologiczne próbki biopsyjnej powinno obejmować:
  • klasyfikację histologiczną (NET lub NEC)
  • stopień zróżnicowania (wysoce zróżnicowany versus nisko zróżnicowany)
  • klasyfikację opartą na proliferacji z uwzględnieniem wskaźnika Ki-67 (Mib1)
• Badanie histologiczne
  • barwienie HE i PAS preparatu
  • analiza immunohistochemiczna synaptofizyny i chromograniny A
  • oznaczenie wskaźnika proliferacji za pomocą metody immunohistochemicznej z użyciem przeciwciała anty-Ki-67 (Mib1)
  • opcjonalna immunohistochemia przeciwko receptorowi somatostatyny 2A (SSTR2A)
  • opcjonalna analiza określonych hormonów i/lub amin biogennych
• W przypadku nieznanego nowotworu pierwotnego
  • analiza czynników transkrypcyjnych TTF1, CDX2, Isl-1 i ewentualnie specyficznych hormonów peptydowych i/lub amin biogennych w celu wyciągnięcia wniosków na temat możliwego guza pierwotnego
• Klasyfikacja wyciętych zmian zgodnie z klasyfikacją TNM

Badania genetyczne

• Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza typu 1 (MEN1)
  • Diagnostykę genetyczną należy rozważyć w następujących przypadkach:
    • rodzinne występowanie NET
    • mnogie NET trzustki
    • guzy gastrynowe (gastrinoma)
    • guzy insulinowe (szczególnie poniżej 30. roku życia)
    • obecność co najmniej 2 guzów typu MEN1
  • w celu wykrycia innych objawów guzów związanych z MEN1, oznaczenie Ca2+/fosforanów w surowicy, PTH i prolaktyny

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby
• Leczenie przez specjalistów z doświadczeniem w dziedzinie nowotworów neuroendokrynnych
• Skierowanie do doświadczonego ośrodka NET w przypadku ograniczonej wiedzy specjalistycznej lub dostępności niezbędnej diagnostyki
• Planowanie terapii w ramach interdyscyplinarnego konsylium onkologicznego¹³

Leczenie

Cele terapii

• We wczesnych stadiach cel terapii: wyleczenie
• W zaawansowanej chorobie multimodalne leczenie paliatywne
• Poprawa jakości życia poprzez łagodzenie objawów
• W podeszłym wieku lub chorób współistniejących w indywidualnych przypadkach leczenie zachowawcze lub minimalnie inwazyjne zamiast resekcji onkologicznej¹³

Ogólne informacje o terapii

• Guzy neuroendokrynne stanowią złożoną, heterogenną grupę niekiedy bardzo rzadkich nowotworów.
  • Kluczowe znaczenie ma odpowiednie podejście interdyscyplinarne
    • np. interdyscyplinarne konsylium nowotworowe
    • ewentualnie leczenie w wyspecjalizowanych ośrodkach
• Koncepcja terapii zależy od dolegliwości klinicznych, jednostki nowotworowej, lokalizacji i stadium choroby.
  • Rozpoznanie jest często stawiane na etapie choroby z przerzutami.¹⁴
• Istnieje szeroki zakres opcji terapeutycznych:^14-18
  • chirurgiczna resekcja guza, w tym operacja przerzutów
  • zabiegi endoskopowe
  • ogólnoustrojowa chemioterapia i bioterapia
  • (chemo)embolizacja (TAE i TACE)
  • ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA)
  • peptydowa receptorowa terapia radioizotopowa (PRRT)
  • terapie eksperymentalne
• W przypadku dobrze zróżnicowanych NET sprawdzoną koncepcją jest strategia „Watch and Wait“.
• Całkowita resekcja chirurgiczna guza (R0) jest jedyną opcją wyleczenia.
• W leczeniu farmakologicznym stosuje się przede wszystkim analogi somatostatyny i interferon alfa.¹⁷

Leczenie chirurgiczne

• Celem terapii jest całkowita resekcja chirurgiczna (R0).
• W przypadku choroby z przerzutami, całkowita resekcja przerzutów, o ile to możliwe
  • ewentualnie operacja dwuetapowa
• Operacja odciążająca
  • niepełna resekcja w celu zmniejszenia masy guza
  • do rozważenia w przypadku leczenia paliatywnego w celu kontroli objawów
• W przypadku guzów aktywnych czynnościowo okołooperacyjne leczenie analogami somatostatyny (SSA) w celu uniknięcia przełomu rakowiaka
• Wskazania, rodzaj i zakres interwencji chirurgicznej zależą od jednostki nowotworowej.
• Nowotwory neuroendokrynne żołądka
  • terapia w zależności od typu nowotworu
  • wskazanie do pierwotnego leczenia chirurgicznego
    • NEN żołądka typu 1 i 2 >2 cm, z angioinwazją, naciekaniem mięśniówki właściwej i/lub dowodami na przerzuty do węzłów chłonnych
    • NEN żołądka typu 3 i 4 >1 cm bez przerzutów odległych
  • możliwy zabieg chirurgiczny
    • resekcja miejscowa (resekcja klinowa)
    • częściowa resekcja żołądka
    • onkologiczna resekcja żołądka (częściowa, subtotalna, całkowita) z limfadenektomią
• Nowotwory neuroendokrynne dwunastnicy
  • wskazanie do pierwotnego leczenia chirurgicznego
    • niefunkcjonalny NET dwunastnicy >2 cm
    • niefunkcjonalny NET dwunastnicy 1-2 cm z czynnikami ryzyka
    • gastrinoma dwunastnicy bez rozsianych przerzutów odległych
• Nowotwory neuroendokrynne trzustki
  • wskazanie do pierwotnego leczenia chirurgicznego
    • niefunkcjonalny (nieprodukujący hormonów) NEN trzustki >2 cm bez rozsianych przerzutów odległych
    • insulinoma bez nieuleczalnych chirurgicznie przerzutów odległych
    • gastrinoma bez przerzutów do wątroby
    • rzadkie funkcjonalne NEN trzustki (np. guz wydzielający VIP, glukagonoma) bez odległych przerzutów
  • możliwy zabieg chirurgiczny
    • enukleacja-wyłuszczenie (laparoskopowa lub otwarta)
    • ograniczona resekcja trzustki (laparoskopowa lub otwarta)
    • resekcja trzustki
    • systematyczna (profilaktyczna) limfadenektomia
• Nowotwory neuroendokrynne jelita krętego i jelita czczego
  • Chirurgiczna resekcja NEN jelita krętego jest leczeniem z wyboru.
  • okołooperacyjne podawanie analogów somatostatyny przed operacją zespołu rakowiaka w celu uniknięcia przełomu rakowiaka
• Nowotwory neuroendokrynne wyrostka robaczkowego
  • sama appendektomia w przypadku NEN wyrostka robaczkowego <2 cm bez czynników ryzyka
  • bardziej rozległa resekcja w przypadku zaawansowanych zmian
  • możliwe zabiegi
    • sama appendektomia
    • resekcja krętniczo-kątnicza
    • hemikolektomia prawa
• Nowotwory neuroendokrynne jelita grubego
  • NEN okrężnicy >1 cm należy resekować analogicznie do raka jelita grubego.
  • ewentualnie operacja, jeśli <1 cm i czynniki ryzyka (guz g2 g3, naciekanie mięśniówki właściwej lub angioinwazja, niepełna ablacja endoskopowa)
• Nowotwory neuroendokrynne odbytnicy
  • W przypadku NET odbytnicy G1/G2 o wielkości 1-2 cm bez czynników ryzyka należy rozważyć resekcję przezodbytniczą.
  • Zaawansowany NET odbytnicy powinien być resekowany onkologicznie analogicznie do gruczolakoraka odbytnicy.
• Aspekty chirurgiczne w chorobie przerzutowej
  • Usunięcie nowotworu pierwotnego może być również wskazane w przypadku przerzutów, których nie można poddać resekcji.
    • jeśli nowotwór pierwotny powoduje dolegliwości
    • aby zapobiec powikłaniom (np. niedrożności jelit)
  • Przerzuty nadające się do resekcji powinny zostać wycięte.
    • Nawet jeśli nie można uwidocznić guza pierwotnego.
    • Przerzuty do wątroby w guzach G1/2 z całkowitym usunięciem guza pierwotnego i ewentualnie przerzutami do węzłów chłonnych powinny zostać wycięte, jeśli wydają się być całkowicie usuwalne chirurgicznie.
    • Przerzuty do wątroby u pacjentów z NEC (G3) nie powinny być resekowane w pierwszej kolejności.

Terapia endoskopowa

• Określenie wskazania
  • zalecana opcja leczenia w przypadku:
    • NET żołądka (do 2 cm)
    • NET odbytnicy (do 1 cm)
    • ewent. NET dwunastnicy (do 1 cm)
  • U pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobami współistniejącymi może być zalecane wyłącznie leczenie endoskopowe.

Leczenie farmakologiczne

• Leczenie farmakologiczne obejmuje:
  • terapie antyproliferacyjne
    • samodzielne, adjuwantowe lub w sytuacjach paliatywnych
  • leczenie objawowe w przypadku guzów aktywnych czynnościowo
• Analogi somatostatyny (SSA) ¹⁸
  • analogi endogennej somatostatyny, które hamują wydzielanie hormonów i przekaźników hormonopodobnych
    • np. oktreotyd, lanreotyd
  • terapia pierwszego rzutu o działaniu antyproliferacyjnym
  • leczenie przez wiele lat w przypadku wolno proliferujących guzów
    • zastosowanie np. jako terapia długoterminowa z comiesięcznymi zastrzykami
    • korzystny profil skutków ubocznych, również w przypadku terapii długoterminowych
  • ponadto kontrola objawów w zespołach nadmiernego wydzielania, np. zespole rakowiaka
    • w przypadku nasilonych objawów, również za pomocą ciągłego wlewu oktreotydu przez okres zależny od potrzeb
• Inne opcje terapii antyproliferacyjnej
  • interferon alfa (IFN alfa)
  • ewerolimus (inhibitor mTOR)
  • inhibitor wielokinazowy sunitynib
  • chemoterapia (np. streptozotocyna lub cisplatyna i etopozyd)
• W przypadku funkcjonalnie aktywnych guzów, w zależności od wydzielanego hormonu, można rozważyć dalsze specyficzne terapie w celu ograniczenia nadmiaru hormonów.

Leczenie objawowe zespołów nadmiernego wydzielania

Zespół rakowiaka

• W leczeniu pierwszego rzutu zespołu rakowiaka należy stosować analogi somatostatyny (SSA).
  • w przypadku niewystarczającego efektu również podawanie dużych dawek
• Jeśli kontrola objawów pozostaje niewystarczająca, możliwe jest zastosowanie poniższych środków:
  • interferon alfa (IFN alfa)
  • regionalne i miejscowe terapie ablacyjne (embolizacja przeztętnicza (TAE)
  • przezcewnikowa chemoembolizacja tętnicy (TACE)
  • ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA)
  • selektywna wewnętrzna radioterapia (SIRT)
  • zmniejszenie masy guza
  • peptydowa receptorowa terapia radioizotopowa (PRRT)
• Telotristatethyl może być stosowany dodatkowo w opornej na leczenie biegunce SSA w kontekście zespołu rakowiaka.

Insulinoma

• Wczesna ocena terapii lokoregionalnych w przypadku insulinoma z przerzutami
• W miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym insulinoma z nawracającymi hipoglikemiami
  • diazoksyd jako terapia pierwszego rzutu w kontroli objawów
  • analogi somatostatyny (SSA) z terapią rozpoczynaną w warunkach szpitalnych
  • w przypadku hipoglikemii opornej na leczenie, leczenie ewerolimusem lub zabiegi medycyny nuklearnej

Gastrinoma (zespół Zollingera-Ellisona)

• Inhibitory pompy protonowej (IPP) w dużych dawkach – początkowa terapia z wyboru

Zespół VIPoma

• Środki wspomagające, w szczególności korekta niedoborów płynów i elektrolitów
• Stosowanie analogów somatostatyny (SSA) w celu kontroli objawów

Zespół glukagonoma

• Środki wspomagające kontrolę diabetogennego stanu metabolicznego i niedożywienia
• Stosowanie analogów somatostatyny (SSA) w celu kontroli objawów

Interwencyjne metody radiologiczne

• Można rozważyć następujące metody:
  • przezcewnikowa embolizacja tętnicy (TAE)
  • przezcewnikowa chemoembolizacja tętnicy (TACE) 
  • selektywna wewnętrzna radioterapia (SIRT)
  • radioembolizacja (RE)
  • ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA)
  • ablacja mikrofalowa (MWA)
• Zastosowanie np. w leczeniu paliatywnym przerzutów do wątroby lub jako alternatywa dla chemioterapii ogólnoustrojowej

Terapia medycyny nuklearnej

• Terapia medycyny nuklearnej nie jest zwykle stosowana jako terapia pierwszego rzutu.
• Można rozważyć następujące metody medycyny nuklearnej:
  • Peptydowa receptorowa terapia radioizotopowa (PRRT)
    • zastosowany znacznik DOTATOC lub DOTATATE
    • zwłaszcza w przypadku wolno rosnących, nieresekcyjnych guzów neuroendokrynnych z wysokim stężeniem oktreotydu

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Jakość życia zależy od skuteczności kontroli objawów.
  
  • W ramach leczenia SSA kontrola objawów jest możliwa przez miesiące do kilku lat.¹⁹
• Różne jednostki nowotworowe wykazują duże różnice pod względem progresji, przerzutów i objawów klinicznych.
• W wielu przypadkach w momencie rozpoznania choroby występują już przerzuty.

Powikłania

• Rakowiak serca w zespole rakowiaka (zespół Hedingera)²⁰
  • włóknienie wsierdzia i choroby zastawek serca (zwłaszcza niedomykalność zastawki trójdzielnej, zwężenie zastawki płucnej)
  • związane z niewydolnością prawego serca i zwiększoną śmiertelnością
• Wgłobienie jelita¹⁰
• Niedrożność jelit
• Przerzuty, zwłaszcza przerzuty do wątroby
• Przełom rakowiaka²⁰
  • nasilone objawy uderzeń gorąca, wahania ciśnienia krwi, zwężenie oskrzeli, arytmie, splątanie, utrata przytomności
  • samoistny lub wywołany palpacją guza, indukcją znieczulenia, zastosowaniem cytostatyków lub ablacją lokoregionalną
  • leczenie stanu nagłego analogami somatostatyny

Rokowanie

• Rokowanie w przypadku nowotworów neuroendokrynnych jest bardzo zróżnicowane.
  • zależne od lokalizacji, wielkości, stopnia zróżnicowania, wskaźnika proliferacji i przerzutów guza^4,8
  • Z punktu widzenia rokowniczego szczególnie istotne jest zachowanie proliferacyjne (indeks Ki-67).
• Wskaźnik 10-letniego przeżycia w nowotworach neuroendokrynnych żołądkowo-jelitowo-trzustkowych (GEP-NEN):
• przy rozpoznaniu przed przerzutami: >90%
• rozpoznanie po przerzutach: około 50%
• wskaźnik proliferacji <5%: około 80%
• wskaźnik proliferacji >10%: około 20 %
• Zespół rakowiaka
  • gorsze rokowanie, zwłaszcza z powodu powikłań sercowych

Dalsze postępowanie

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Insulinoma
• Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza

Źródła

Wytyczne

• European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumors. Stan z 2016 r. www.enets.org
• Sorbye H, Grande E, Pavel M, Tesselaar M, Fazio N, Reed NS, Knigge U, Christ E, Ambrosini V, Couvelard A, Tiensuu Janson E. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for digestive neuroendocrine carcinoma. J Neuroendocrinol. 2023 Mar;35(3):e13249. doi: 10.1111/jne.13249. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36924180. PubMed

Piśmiennictwo