Definicja:Nowotwory neuroendokrynne (NEN) obejmują heterogenną grupę potencjalnie złośliwych chorób nowotworowych wywodzących się z tkanki neuroendokrynnej. Występują one zwłaszcza w układzie żołądkowo-jelitowo-trzustkowym (GEP). Objawiają się zwykle sporadycznie, rzadziej w kontekście genetycznych chorób wielonarządowych.
Częstość występowania:Roczna zapadalność wynosi 1-2 przypadki na 100 000 osób. Guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego stanowią około 1% wszystkich nowotworów złośliwych.
Objawy:Objawy zależą od lokalizacji i wielkości guza, a także jego aktywności hormonalnej. Często występują objawy niespecyficzne. W przypadku nadmiernego wydzielania hormonów występują określone zespoły, w zależności od substancji przekaźnikowej, takie jak zespół rakowiaka z objawami uderzeń gorąca i biegunką.
Obraz kliniczny:Często przypadkowe znalezisko w trakcie innych zabiegów chirurgicznych. Objawia się specyficznymi objawami zespołów nadmiernego wydzielania lub wyczuwalnym guzem jamy brzusznej, co może prowadzić do miejscowych powikłań żołądkowo-jelitowych.
Diagnostyka:Diagnostyka obejmuje ogólną i endokrynologiczną diagnostykę laboratoryjną, konwencjonalne i jądrowe obrazowanie medyczne, a także histopatologiczną klasyfikację guza.
Terapia:Czasami złożona terapia powinna być interdyscyplinarna i, jeśli to możliwe, prowadzona w wyspecjalizowanych ośrodkach. Tylko całkowita resekcja chirurgiczna jest skuteczna. Inne metody leczenia obejmują leki, radiologię interwencyjną i medycynę nuklearną.
Informacje ogólne
Definicja
Nowotwory neuroendokrynne (NEN) lub guzy neuroendokrynne (NET) to grupa nowotworów, które powstają z komórek neuroendokrynnych i jako takie mają antygeny komórek neuronalnych, a także możliwą hormonalną aktywność funkcjonalną.
Zasadniczo manifestacja jest możliwa we wszystkich narządach.
głównie nowotwory przewodu pokarmowego, trzustki i płuc1
Nowotwory neuroendokrynne płuc, patrz artykuł Rak płuc.
Klasyfikacja zgodna z klasyfikacją WHO z 2010 r.2-3
Klasyfikacja według stopnia zróżnicowania i charakterystyki proliferacji guza (G1-G3)
nowotwory neuroendokrynne (NEN)
termin nadrzędny i własna jednostka biologiczna
guzy neuroendokrynne (NET)
w tym wysoko zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne (G1/G2).
raki neuroendokrynne (NEC)
w tym niskozróżnicowane nowotwory neuroendokrynne (G3)
Szczególnymi grupami są mieszane raki gruczołowo-neuroendokrynne (MANEC) oraz zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe.2,4
Objawy kliniczne zależą od lokalizacji i aktywności hormonalnej nowotworów.
często bezobjawowe przypadkowe znalezisko, na przykład podczas zabiegu chirurgicznego3,5-6
W guzach aktywnych czynnościowo wydzielane hormony i substancje hormonopodobne mogą prowadzić do różnorodnych objawów.
jednoczesne oznaczanie insuliny, proinsuliny i peptydu C w czasie hipoglikemii
ewentualnie badanie przesiewowe na obecność pochodnych sulfonylomocznika/wydzielaczy insuliny w surowicy i moczu w celu wykluczenia sztucznej hipoglikemii
W celu potwierdzenia należy przeprowadzić 72-godzinny test głodowy w warunkach szpitalnych w doświadczonym ośrodku (złoty standard).
glukagonoma
oznaczenie glukagonu w surowicy
guz wydzielający VIP
oznaczenie VIP w surowicy
Diagnostyka obrazowa
Podejście multimodalne, ponieważ poszczególne badania nie są wystarczająco czułe
Badanie ultrasonograficzne
USG jamy brzusznej
wszechobecna dostępność oraz wolna od ryzyka i niedroga metoda
wystarczającą czułość do wykrywania przerzutów w wątrobie
uzupełnienie lub alternatywa dla obrazowania przekrojowego jamy brzusznej za pomocą TK lub RM w celu obrazowania kontrolnego
endosonografia (EUS)
echokardiografia przezklatkowa (TTE)
u wszystkich pacjentów z zespołem rakowiaka co najmniej raz w celu wykluczenia zespołu Hedingera (zwłóknienie wsierdzia prawego serca)
TK/RM
podstawowa diagnostyka NET jamy brzusznej lub przerzutów przy użyciu obrazowania przekrojowego ze środkiem kontrastowym
całościowe zobrazowanie badanego fragmentu ciała przydatne do ewentualnego planowania chirurgicznego
ewentualnie połączenie z diagnostyką medycyny nuklearnej w urządzeniach hybrydowych (PET-CT, SPECT-CT, MR-PET)
analiza czynników transkrypcyjnych TTF1, CDX2, Isl-1 i ewentualnie specyficznych hormonów peptydowych i/lub amin biogennych w celu wyciągnięcia wniosków na temat możliwego guza pierwotnego
Klasyfikacja wyciętych zmian zgodnie z klasyfikacją TNM
w celu wykrycia innych objawów guzów związanych z MEN1, oznaczenie Ca2+/fosforanów w surowicy, PTH i prolaktyny
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku podejrzenia choroby
Leczenie przez specjalistów z doświadczeniem w dziedzinie nowotworów neuroendokrynnych
Skierowanie do doświadczonego ośrodka NET w przypadku ograniczonej wiedzy specjalistycznej lub dostępności niezbędnej diagnostyki
Planowanie terapii w ramach interdyscyplinarnego konsylium onkologicznego15
Leczenie
Cele terapii
We wczesnych stadiach cel terapii leczniczej
W zaawansowanej chorobie multimodalne leczenie paliatywne
Poprawa jakości życia poprzez łagodzenie objawów
W podeszłym wieku lub W przypadku podeszłego wieku lub chorób współistniejących w indywidualnych przypadkach leczenie zachowawcze lub minimalnie inwazyjne zamiast resekcji onkologicznej15
Ogólne informacje o terapii
Guzy neuroendokrynne stanowią złożoną, heterogenną grupę niekiedy bardzo rzadkich nowotworów.
Kluczowe znaczenie ma odpowiednie podejście interdyscyplinarne
np. interdyscyplinarne konsylium nowotworowe
ewentualnie leczenie w wyspecjalizowanych ośrodkach
Koncepcja terapii zależy od dolegliwości klinicznych, jednostki nowotworowej, lokalizacji i stadium choroby.
Rozpoznanie jest często stawiane w przypadku choroby z przerzutami.16
Istnieje szeroki zakres opcji terapeutycznych:16-20
chirurgiczna resekcja guza, w tym operacja przerzutów
Przerzuty nadające się do resekcji powinny zostać wycięte.
Nawet jeśli nie można uwidocznić guza pierwotnego.
Przerzuty do wątroby w guzach G1/2 z całkowitym usunięciem guza pierwotnego i ewentualnie przerzutami do węzłów chłonnych powinny zostać wycięte, jeśli wydają się być całkowicie usuwalne chirurgicznie.
Przerzuty do wątroby u pacjentów z NEC (G3) nie powinny być resekowane w pierwszej kolejności.
Terapia endoskopowa
Określenie wskazania
zalecana opcja leczenia w przypadku:
NET żołądka (do 2 cm)
NET odbytnicy (do 1 cm)
ewent. NET dwunastnicy (do 1 cm)
U pacjentów w podeszłym wieku lub z chorobami współistniejącymi może być zalecane wyłącznie leczenie endoskopowe.
Leczenie farmakologiczne
Leczenie farmakologiczne obejmuje:
terapie antyproliferacyjne
samodzielne, adjuwantowe lub w sytuacjach paliatywnych
leczenie objawowe w przypadku guzów aktywnych czynnościowo
analogi endogennej somatostatyny, które hamują wydzielanie hormonów i przekaźników hormonopodobnych
np. oktreotyd, lanreotyd
terapia pierwszego rzutu o działaniu antyproliferacyjnym21
leczenie przez wiele lat w przypadku wolno proliferujących guzów
zstosowanie np. jako terapia długoterminowa z comiesięcznymi zastrzykami
korzystny profil skutków ubocznych, również w przypadku terapii długoterminowych
ponadto kontrola objawów w zespołach nadmiernego wydzielania, np. zespole rakowiaka
w przypadku nasilonych objawów, również za pomocą ciągłego wlewu oktreotydu przez okres zależny od potrzeb
Inne opcje terapii antyproliferacyjnej
interferon alfa (IFN alfa)
ewerolimus (inhibitor mTOR)
inhibitor wielokinazowy sunitynib
chemoterapia (np. streptozotocyna lub cisplatyna i etopozyd)
W przypadku funkcjonalnie aktywnych guzów, w zależności od wydzielanego hormonu, można rozważyć dalsze specyficzne terapie w celu ograniczenia nadmiaru hormonów.
Leczenie objawowe zespołów nadmiernego wydzielania
gorsze rokowanie, zwłaszcza z powodu powikłań sercowych
Dalsze postępowanie
Wytyczna: Opieka po zakończeniu leczenia i dalsze postępowanie20
Dane dotyczące zaleceń w sprawie opieki po zakończeniu leczenia i dalszego postępowania są bardzo skąpe (opinie ekspertów).
Zalecenia zgodne z zaleceniami konsensusu ENETS
Opieka po zakończeniu leczenia powinna odbywać się w wyspecjalizowanych ośrodkach lub przynajmniej w ścisłej współpracy z ośrodkiem NET.
regularne dyskusje w ramach interdyscyplinarnego zespołu onkologicznego
Opieka po zakończeniu leczenia powinna być prowadzona w przypadku wszystkich NET nawet po resekcji R0 i bez dowodów przerzutów, a jej rodzaj i częstotliwość zależy od jednostki nowotworowej.
Wyjątek: Appendektomia i resekcja R0 NET wyrostka robaczkowego (pT1, <1 cm bez czynników ryzyka)>
Zalecana diagnostyka
monitorowanie laboratoryjne po resekcji R0 poprzez oznaczanie chromograniny A jako ogólnego markera guzów neuroendokrynnych
kontrolne obrazowanie za pomocą co najmniej jednej tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego oraz, w dłuższych odstępach czasu, obrazowanie receptora somatostatyny, optymalnie za pomocą PET/TK
Obrazowanie receptora somatostatyny powinno być wykonywane w NET G1/2 co 1-3 lata po wstępnej diagnostyce lub jeśli można z niego wywnioskować konsekwencje terapeutyczne.
Czas trwania opieki po zakończeniu leczenia
W przypadku braku wykrycia guza w trakcie obserwacji uzasadnione jest sukcesywne wydłużanie okresów obserwacji.
Kontynuacja po całkowitym usunięciu guza i brak dowodów przerzutów przez co najmniej 10-15 lat
Okresy i czas trwania opieki po zakończeniu leczenia powinny być ustalane indywidualnie w zależności od jednostki nowotworowej i biologii guza.
European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumors. Stan z 2016 r. www.enets.org
Bibliografia
Horton KM, Kamel I, Hofmann L, Fishman EK. Carcinoid tumors of the small bowel: a multitechnique imaging approach. AJR Am J Roentgenol 2004; 182: 559-67. PubMed
Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, Lloyd RV, Suster S. (2010). The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors. Pancreas 39 (6): 707–712. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Rindi G, Arnold R, Bosman FT. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, et al., editors. WHO classification of tumors of the digestive system: Lyon: IARC, 2010. publications.iarc.fr
Oberg K, Astrup L, Eriksson B, Falkmer SE, Falkmer UG, Gustafsen J, et al. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (including bronchopulmonary and thymic neoplasms). Part I-general overview. Acta Oncol 2004; 43: 617-25. PubMed
Hörsch D, Schmid KW, Anlauf M, Darwiche K, Denecke T et al. Neuroendocrine tumors of the bronchopulmonary system (typical and atypical carcinoid tumors): current strategies in diagnosis and treatment. Conclusions of an expert meeting February 2011 in Weimar, Germany. Oncol Res Treat 2014; 37:266-76. pmid:24853787 PubMed
Yao JC, Hassan M, Phan A et al One hundred years after "Carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72. PubMed
Hemminki K, Li X. Incidence trends and risk factors of carcinoid tumors. Cancer 2001; 92: 2204. PubMed
Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003; 97: 934-59. PubMed
Mayoral W, Salcedo J, Al-Kawas F. Ampullary carcinoid tumor presenting as acute pancreatitis in a patient with von Recklinghausen's disease: case report and review of the literature. Endoscopy 2003; 35: 854-7. PubMed
de Vries H, Verschueren RC, Willemse PH, Kema IP, de Vries EG. Diagnostic, surgical and medical aspect of the midgut carcinoids. Cancer Treat Rev 2002; 28: 11-25. PubMed
Ramage JK, Davies AH, Ardill J, Bax N, Caplin M, Grossman A, et al., on behalf of UKNETwork for Neuroendocrine Tumours. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 (suppl 4): 1-16. gut.bmj.com
Kaltsas G, Korbonits M, Heintz E, Mukherjee JJ, Jenkins PJ, Chew SL, et al. Comparison of somatostatin analog and meta-iodobenzylguanidine radionuclides in the diagnosis and localization of advanced neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 895-902. PubMed
Sundin A, Eriksson B, Bergstrom M, Langstrom B, Oberg K, Orlefors H. PET in the diagnosis of neuroendocrine tumors. Ann N Y Acad Sci 2004; 1014: 246-57. PubMed
Arnold R, Chen YJ, Costa F, Falconi M, Gross D et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: follow-up and documentation. Neuroendocrinology 2009;90:227-33. pmid:19713715 PubMed
Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2001; 12(suppl 2): 111-4. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Pasieka JL, McKinnon JG, Kinnear S, Yelle CA, Numerow L, Paterson A, et al. Carcinoid syndrome symposium on treatment modalities for gastrointestinal carcinoid tumours: symposium summary. Can J Surg 2001: 44; 25-32. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002; 14: 38-45. PubMed
O'Toole D, Kianmanesh R, Caplin M. ENETS 2016 Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Tumors: An Update. Neuroendocrinology. 2016;103(2):117-118. doi:10.1159/000443169 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656–63. pmid:19704057 PubMed
Riechelmann R, Pereira A, Rego J, et al.. Refractory carcinoid syndrome: a review of treatment options. Ther Adv Med Oncol 2017; 9: 127-137. www.ncbi.nlm.nih.gov
Mota J, Guimarães Sousa L, Riechelmann R. Complications from carcinoid syndrome: review of the current evidence. Ecancermedicalscience 2016; 10: 662. doi:10.3332/ecancer.2016.662 DOI
Autor*innen
Jonas Klaus, Arzt, Freiburg
Thomas M. Heim, Dr. med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg
Definicja:Nowotwory neuroendokrynne (NEN) obejmują heterogenną grupę potencjalnie złośliwych chorób nowotworowych wywodzących się z tkanki neuroendokrynnej. Występują one zwłaszcza w układzie żołądkowo-jelitowo-trzustkowym (GEP). Objawiają się zwykle sporadycznie, rzadziej w kontekście genetycznych chorób wielonarządowych.
Gastroenterologia
Guzy neuroendokrynne
/link/85363fb5b35e4c11888284000737afea.aspx
/link/85363fb5b35e4c11888284000737afea.aspx
guzy-neuroendokrynne
SiteDisease
Guzy neuroendokrynne
K.Reinhardt@gesinform.de
Ksilje.Reinhardt@gesinformlango@nhi.deno (patched by linkmapper)