Content

Informacje ogólne

Definicja 

• Encefalopatia wątrobowa (hepatic encephalopathy – HE) występuje zwykle u pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby i zespoleniami wrotno-układowymi.
• Choroba wiąże się z potencjalnie odwracalnymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, od łagodnego upośledzenia do śpiączki wątrobowej.
  • Odwracalność jest jednak obecnie wątpliwa.
  • Wykazano, że epizody HE, po początkowej poprawie, mogą być związane z utrzymującymi się i powoli narastającymi deficytami w obszarach pamięci operacyjnej i uczenia się oraz mogą prowadzić do postępującej degeneracji neurologicznej.
• Amoniak w krążeniu ogólnoustrojowym z powodu braku zdolności detoksykacyjnej wątroby jest główną substancją toksyczną wyzwalającą objawy.
  • Amoniak może przekraczać barierę krew-mózg.
  • Amoniak jest wytwarzany w procesie metabolizmu aminokwasów.
  • Jednak ścisłe ograniczenie białka nie jest obecnie zalecane (patrz sekcja Dieta).

Częstość występowania

• Występuje często w zaawansowanej marskości wątroby.
• Chorobowość klinicznie jawnej HE w momencie rozpoznania marskości wątroby wynosi od 10 do 21%.
• Łączna chorobowość jawnej HE u pacjentów z marskością wątroby wynosi ok. 30-45% i wiąże się z licznymi negatywnymi skutkami w codziennym życiu.
  • Obejmują one między innymi obniżoną zdolność do prowadzenia pojazdów, a także różne
    deficyty w odniesieniu do pracy i sprawności intelektualnej.
• Wykazano, że 45% pacjentów z HE zmarło w ciągu 1 miesiąca, 64% w ciągu 1 roku i 85% w ciągu 5 lat.
  • Obecność encefalopatii wątrobowej jest zatem silnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności.

Etiologia i patogeneza

• W przypadku zmniejszonej wątrobowej detoksykacji krwi żylnej wrotnej z substancji neurotoksycznych pochodzących z jelita i/lub obecności zespoleń wrotno-układowych, toksyczne metabolity przedostają się do krążenia dużego.
  • Niektóre z nich mogą przekraczać barierę krew-mózg i powodować zmiany neurochemiczne w mózgu.
• Zaangażowane neurotoksyny i mediatory stanu zapalnego, a także rola flory bakteryjnej jelit jako źródła toksyn, nie są do końca poznane.
• Amoniak jest główną substancją toksyczną, która może wywoływać objawy.
• Jednak zmiany w barierze krew-mózg, wadliwa neurotransmisja i zaburzenia metabolizmu GABA-ergicznego i benzodiazepin również odgrywają potencjalną rolę.
• Astrocyty mózgowe pełnią ważną rolę, ponieważ mogą eliminować amoniak, przy czym jednak dochodzi do obrzęku tych komórek, co prowadzi do obrzęku mózgu.
• Możliwe czynniki wyzwalające
• zwiększone obciążenie amoniakiem 
  • krwawienie z przewodu pokarmowego
  • zaparcia
  • niewydolność nerek
  • nadmierne spożycie białka (zwłaszcza zwierzęcego)
• zaburzenia równowagi elektrolitowej
  • hiponatremia
  • hipokaliemia
  • odwodnienie (leki moczopędne, wymioty, biegunka)
• leki
  • benzodiazepiny i inne środki uspokajające
  • opiaty
  • antagoniści H1 (sartany)
  • diuretyki
• zakażenie bakteryjne
• przetoki wrotno-systemowe (TIPS, przetoki operacyjne, przetoki samoistne)

Czynniki predysponujące

• Zaawansowana marskość wątroby

Ostra niewydolność wątroby

• Encefalopatia wątrobowa może być również spowodowana ostrą niewydolnością wątroby.
• Koagulopatia jest drugim ważnym czynnikiem w klasyfikacji nadostrej, ostrej i podostrej niewydolności wątroby.
• Ostra niewydolność w połączeniu z marskością wątroby i przewlekłą niewydolnością wątroby ma znacznie gorsze rokowanie.
• Przyczyny: Głównie piorunujące wirusowe zapalenie wątroby oraz toksyczne uszkodzenie wątroby (głównie spowodowane paracetamolem). Nierzadko występuje postać kryptogenna.
• Leczenie: Objawowe i w razie potrzeby zwalczanie przyczyny, w ostateczności przeszczep wątroby

ICD-10

• K70 Alkoholowa choroba wątroby
  • K70.2 Alkoholowe zwłóknienie i stwardnienie wątroby
  • K70.3 Alkoholowa marskość wątroby
  • K70.4 Alkoholowa niewydolność wątroby
• K72 Niewydolność wątroby, niesklasyfikowana gdzie indziej
  • K72.0 Ostra i podostra niewydolność wątroby
  • K72.1 Przewlekła niewydolność wątroby
  • K72.79 Encefalopatia wątrobowa, stopień nieokreślony
  • K72.9 Niewydolność wątroby, nieokreślona
• K74 Zwłóknienie i marskość wątroby
  • K74.3 Pierwotna marskość żółciowa
  • K74.4 Wtórna marskość żółciowa

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie stawia się zwykle u pacjentów ze stwierdzoną marskością wątroby.
• Chorobę rozpoznaje się klinicznie lub, na wczesnych etapach, na podstawie testów psychometrycznych.
• Trudnością w praktyce lekarza rodzinnego jest rozpoznanie encefalopatii wątrobowej niskiego stopnia.
  • Oznakami są spowolnienie psychoruchowe i senność w ciągu dnia.
• Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych.

Diagnostyka różnicowa

• Masy wewnątrzczaszkowe (krwotok, guz, ropień)
• Zakażenia (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu innego pochodzenia) 
• Zaburzenia metaboliczne (hipoglikemia, zaburzenia elektrolitowe, anoksja(niedotlenienie), mocznica)
• Toksyczna encefalopatia alkoholowa (ostre zatrucie, majaczenie, encefalopatia Wernickego)

Wywiad lekarski

• Marskość wątroby/przewlekła niewydolność wątroby w wywiadzie
• Ukierunkowane pytania dotyczące możliwych czynników wyzwalających (patrz wyżej)
• Ewentualnie wywiad od osób z otoczenia pacjenta, aby móc lepiej ocenić zmiany u nieznanych pacjentów
• Przebieg od narastającego spowolnienia psychoruchowego do śpiączki
  charakteryzuje się szerokim spektrum bardzo zmiennych zaburzeń intelektualnych, emocjonalnych, poznawczych, psychologicznych i motorycznych.
• Wczesne objawy to spowolnienie umysłowe, zaburzenia impulsów, brak koncentracji, potrzeba snu, zaburzenia umiejętności motorycznych (np. zmiana pisma odręcznego).

Badanie przedmiotowe

• Objawy marskości wątroby/przewlekłej niewydolności wątroby
• „Flapping Tremor” tzw. drżenie grubofaliste (asteriksja)
• Zmiany neurologiczne i psychiatryczne zgodnie ze stopniem zaawansowania według kryteriów West-Haven
• Rozróżnienie postaci ostrej, przewlekłej i minimalnej (subklinicznej)

Stadia kliniczne (kryteria West Haven)

• Stadium 0
  • Stan świadomości: w normie
  • zachowanie: w normie
  • wyniki badania neurologicznego: prawidłowe (ale nieprawidłowe wyniki testów psychometrycznych)
• Stadium pierwsze
  • Stan świadomości: łagodne zaburzenia koncentracji uwagi, zmiany charakteru
  • zachowanie: zaburzenia koncentracji, lekkie splątanie
  • wyniki badania neurologicznego: apraksja, ewentualnie asteriksja
• Stadium drugie
  • Stan świadomości: letarg
  • zachowanie: dezorientacja, problemy behawioralne
  • wyniki badania neurologicznego: asteriksja, dyzartria
• Stadium trzecie
  • Stan świadomości: senność
  • zachowanie: poważna dezorientacja, agresja
  • wyniki badania neurologicznego: mioklonie, hiperrefleksja, ewentualnie objaw Babińskiego
• Stadium czwarte
  • Stan świadomości: śpiączka
  • zachowanie: śpiączka
  • wyniki badania neurologicznego: brak reakcji na bodźce bólowe itp.

Badania uzupełniające

• Morfologia krwi, CRP, elektrolity (Na, K, Ca), GGTP, ALP, AST, ALT, cholinesteraza, bilirubina, koagulacja (wskaźnik Quicka, PTT) i parametry czynności nerek (kreatynina, mocznik) w celu zdiagnozowania potencjalnego czynnika wyzwalającego (badanie cholinesterazy niedostępne w POZ)
• Ewentualnie badanie ogólne moczu i RTG klatki piersiowej w celu wyszukiwania ognisk
•  

Diagnostyka specjalistyczna

• Ewentualnie nakłucie wodobrzusza w celu wykluczenia samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej
• Oznaczenie stężenia amoniaku nie jest przydatne, ponieważ z jednej strony nie jest rozstrzygające dla encefalopatii wątrobowej, a z drugiej strony nie koreluje z jej ciężkością.
• Testy psychometryczne
• EEG 
• TK/ RM głowy w celu wykluczenia innych przyczyn

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Podejrzenie encefalopatii wątrobowej

Leczenie

Cele terapii

• Leczenie czynników wyzwalających.
• Złagodzenie objawów
• Zapobieganie nawrotom

Ogólne informacje o terapii

• Rozróżnienie między terapią ostrej fazy choroby a profilaktyką nawrotów
• Leczenie ma na celu wyeliminowanie czynników wyzwalających, a jednocześnie ograniczenie powstawania neurotoksyn w jelicie za pomocą niewchłanialnych disacharydów i antybiotyków.

Dieta

• Wartość energetyczna diety u pacjentów z marskością wątroby i encefalopatią wątrobową powinna wynosić 30-35 kcal/kg masy ciała (idealna masa ciała) dziennie.
  • Wiele osób z marskością wątroby jest niedożywionych.
• Dzienne spożycie białka powinno wynosić 1,2–1,5 g/kg masy ciała (idealna masa ciała) dziennie.
• Regularne ograniczanie białek nie jest wskazane.
  • Nadmiar białka >100 g białka/dzień przez co najmniej 1 dzień w ciągu ostatnich 4 dni jest jednak uważany za możliwy czynnik wyzwalający HE.
• Pokarm powinien być spożywany w schemacie częstszych, małych posiłków z dodatkową wieczorną przekąską przed snem. Należy unikać okresów postu trwających dłuższych niż 4–6 godzin.
• W przypadku nietolerancji białek zwierzęcych należy przejść na produkty mleczne, białka roślinne lub, rzadko, na suplementację diety preparatami aminokwasów rozgałęzionych.
• Suplementy multiwitaminowe lub cynku można tymczasowo podawać w HE z powodu marskości wątroby.

Leczenie farmakologiczne

Niewchłanialne disacharydy

• Laktuloza i laktitol są z powodzeniem stosowane od dłuższego czasu.¹
• Ich działanie tłumaczy się następującymi mechanizmami:
  • przyspieszenie czasu pasażu jelitowego, a tym samym zmniejszenie wchłaniania amoniaku
  • obniżenie wartości pH treści jelitowej, przez co amoniak występuje głównie w formie zjonizowanej i jest gorzej wchłaniany
  • zmniejszenie wytwarzania amoniaku w jelitach poprzez hamowanie aktywności glutaminazy
• Dawkę należy dobrać tak, aby wywołać 2-3 miękkie wypróżnienia dziennie.
• laktuloza
  • 3 x na dobę 35-70 ml (co odpowiada 70-140 g laktulozy)
  • W przypadku długotrwałej terapii dawkę należy dostosować indywidualnie na poziomie 15-45 ml (co odpowiada 10-30 g laktulozy) 3 razy na dobę.
• laktitol
  • Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 0,5-0,7 g/kg masy ciała na dobę, podzielona na 3 pojedyncze dawki.
  • Dalsze dawkowanie należy dostosować indywidualnie w zależności od nasilenia objawów klinicznych.
• Aby uniknąć hipokaliemii, dawkę należy zmniejszyć w przypadku ciężkiej biegunki.

PEG (glikol polietylenowy = makrogol)

• W niewielkim badaniu porównano PEG i laktulozę, uzyskując lepsze wyniki przy podawaniu PEG w początkowej fazie encefalopatii wątrobowej.²
• Zgodnie z wytycznymi podanie 4 litrów roztworu PEG może być obiecujące w indywidualnych przypadkach.

Flumazenil

• Selektywny antagonista benzodiazepin w przypadku występowania encefalopatii wątrobowej i stosowania benzodiazepin może prowadzić do znacznej krótkotrwałej poprawy.
• Flumazenil może być stosowany diagnostycznie w przypadkach niepewności co do możliwego spożycia benzodiazepin.
• Flumazenil powinien być stosowany wyłącznie jako uzupełnienie standardowej terapii.

Antybiotyki

• Niewchłanialne antybiotyki są podawane w celu zmniejszenia liczby bakterii wytwarzających amoniak w jelitach.
• Ryfaksymina
  • Wchłania się tylko w minimalnym stopniu i ma najkorzystniejszy profil skutków ubocznych w porównaniu z innymi antybiotykami, które są trudne do wchłonięcia, ale jest kosztowna i niesie ze sobą ryzyko pojawienia się wieloopornych drobnoustrojów.
  • 2 x na dobę 550 mg lub 3x na dobę 400 mg
  • ryfaksymina jako monoterapia tylko w przypadku nietolerancji laktulozy
  • Należy zauważyć, że stosowanie ryfaksyminy w ostrym leczeniu jest niezgodne z zaleceniami, ponieważ jest ona dopuszczona wyłącznie do profilaktyki nawrotów HE.
• Terapia skojarzona laktulozą i ryfaksyminą okazała się w niektórych przypadkach skuteczniejsza niż sama laktuloza.³
  • ryfaksymina jako monoterapia tylko w przypadku nietolerancji laktulozy

Inne możliwości leczenia

• W przypadkach opornej na leczenie encefalopatii po wytworzeniu przezszyjnego wewnątrzwątrobowego zespolenia wrotno-układowego (transjugular intrahepatic portosystemic shunt , TIPS) należy rozważyć interwencyjne zmniejszenie średnicy przetoki lub zamknięcie TIPS.
• Unikanie substancji hepatotoksycznych, w tym. leków i alkoholu
• Należy zachować ostrożność podczas podawania benzodiazepin i innych środków uspokajających!
• Ograniczenie białka jest obecnie uważane za niewłaściwe, ponieważ sprzyja rozpadowi białka i utracie masy mięśniowej, a tym samym pogarsza stan odżywienia i ogólny stan pacjenta z marskością wątroby.
  • Należy jednak unikać nadmiaru białka >100 g/dobę (zwłaszcza nadmiernego spożycia białek zwierzęcych).
• Jako środek ostateczny przeszczep wątroby

Zapobieganie

• Regularne kontrole
• Zapobieganie czynnikom wyzwalającym

Profilaktyka pierwotna w marskości wątroby bez HE

• Profilaktyka pierwotna HE powinna być stosowana u pacjentów z marskością wątroby i krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego.
• U pacjentów z marskością wątroby i ostrym krwawieniem z żylaków przełyku, laktulozę należy stosować jako profilaktykę pierwotną.

Profilaktyka nawrotów choroby

• U pacjentów z marskością wątroby, którzy przeszli encefalopatię wątrobową, należy włączyć profilaktykę nawrotów.
• Laktuloza powinna być stosowana jako lek w profilaktyce wtórnej.
• Ryfaksymina powinna być stosowana jako uzupełnienie laktulozy w profilaktyce wtórnej HE bez czynnika wyzwalającego, jeśli nawrót wystąpił przy przyjmowaniu samej laktulozy. Monoterapia ryfaksyminą powinna być stosowana tylko wtedy, gdy leczenie laktulozą nie jest możliwe.
• Pacjentom, u których wystąpił epizod HE, należy zalecać dietę zawierającą wystarczającą ilość kalorii i białka oraz wieczorną przekąskę.
• Profilaktykę wtórną można przerwać, jeśli po epizodzie HE poprawi się czynność wątroby lub stan odżywienia.
• Pacjenci z marskością wątroby i bez niej oraz z HE oporną na leczenie powinni być poddawani badaniom przesiewowym w kierunku dominujących zespoleń wrotno-układowych za pomocą USG, angiografii TK lub RM.
  • Przy marskości wątroby z oporną na leczenie HE i oznakami istnienia dużego dominującego zespolenia wrotno-układowego może być wskazane zamknięcie interwencyjne lub chirurgiczne.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Poprawa jest możliwa przy dobrej odpowiedzi na terapię.
• Jednak w przeciwieństwie do wcześniej postulowanej obowiązkowej odwracalności HE,  obecnie wykazano, że epizody HE mogą być związane z trwałymi i powoli narastającymi deficytami w obszarach pamięci roboczej i uczenia się po początkowej poprawie i mogą prowadzić do postępującej degeneracji neurologicznej.

Rokowanie

• W przypadku gdy występują możliwe do leczenia czynniki wyzwalające, choroba może być odwracalna.
• Z reguły jednak choroba ta jest konsekwencją i prawdopodobnie końcowym etapem ciężkiej choroby wątroby.
• Wykazano, że 45% pacjentów z HE zmarło w ciągu 1 miesiąca, 64% w ciągu 1 roku i 85% w ciągu 5 lat.
  • Obecność encefalopatii wątrobowej jest zatem silnym czynnikiem prognostycznym śmiertelności.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Encefalopatia wątrobowa
• Marskość wątroby i przewlekła niewydolność wątroby