Informacje ogólne

Definicja

• Kłykciny kończyste nazywane są również brodawkami płciowymi.
• Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego przenoszone drogą płciową (HPV), głównie typy 6 i 11.
• U kobiet zlokalizowane na sromie, okołoodbytniczo, na ścianie pochwy lub na szyjce macicy.
• U mężczyzn okołoodbytniczo, na napletku, trzonie prącia lub mosznie, rzadko na żołędziu.
• U dzieci, głównie u dziewczynek (średnio około 5 r. ż), występują w pierwszych latach życia. Zmiany stwierdza się w okolicy odbytu. Do zakażenia dochodzi w czasie pielęgnacji dziecka, autoinokulacji lub molestowania.¹
• Oprócz kłykcin kończystych wirusy HPV 6 i HPV 11 wywołują młodzieńcze brodawczaki krtani. Do zakażenia dochodzi w trakcie porodu drogami natury, gdy u matki występują kłykciny na narządach płciowych.¹

Epidemiologia

• Częste w praktyce lekarza rodzinnego.
• Zapadalność wzrasta, zwłaszcza w grupie wiekowej między 20. a 24. rokiem życia.
• Szacuje się, że w USA brodawki zewnętrznych narządów płciowych występują u 1% aktywnych seksualnie kobiet i mężczyzn w wieku od 18 do 49 lat.²
• U 4–5% można wykryć infekcję subkliniczną.¹
• Wyliczono, że ponad 50% wszystkich aktywnych seksualnie osób raz w życiu zostaje zakażonych HPV i przyjmuje się, że u 10–15% z nich występują epizody tworzenia się brodawek.³

Etiologia i patogeneza

• Czynnikiem sprawczym są różne typy wirusa brodawczaka ludzkiego, około 45 typów HPV może zakażać narządy płciowe.
  • Typy HPV 6 i 11 są przyczyną kłykcin w ponad 90% przypadków.⁴ 
    • Typy 6 i 11 nie są związane ze zmianami komórkowymi ani nowotworem szyjki macicy.
  • Uznaje się, że potencjał onkogenny (nowotwór szyjki macicy) wykazują typy 16, 18, 31, 33, 66 i inne.^1,5
• Przenoszenie drogą płciową.
• Większość osób, u których rozwijają się brodawki okołoodbytnicze, nigdy nie odbywała stosunków analnych.
• U większości osób zakażonych wirusem HPV nie dochodzi do rozwoju kłykcin.
• Okres inkubacji wynosi od 1 miesiąca do nawet ponad 8 miesięcy, średnio 3 miesiące.

Czynniki predysponujące

• Predysponujące do zakażenia:
  • ryzyko zakażenia zwiększają rany lub urazy skóry lub błony śluzowej
  • zmiana partnera.
• Predysponujące do rozwoju choroby:
  • ciąża
  • immunosupresja.
• Najczęstsza grupa wiekowa:⁶
  • kobiety w wieku 19–22 lat
  • mężczyźni w wieku 22–26 lat.

ICD–10

• A63.0 Kłykciny kończyste.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Typowy wygląd: zmiany o wielkości od 1–3 mm, pojedyncze, szerokopodstawne brodawczaki, które czasem łączą się w większe wykwity plackowate. Przeważnie w kolorze skóry, ewentualnie białe lub pigmentowate.

Diagnostyka różnicowa

• Nowotwór sromu.
• Nowotwór szyjki macicy.
• Rak prącia.
• Powiększone gruczoły apokrynowe w okolicy genitalnej.
• Kłykciny płaskie (condylomata lata): płaskie, śluzowate/wilgotne brodawki, które występują w kile wtórnej.
• Mięczak zakaźny: grudki w kolorze skóry, zwykle z wgłębieniem pośrodku – mogą pojawić się w okolicy narządów płciowych u osób aktywnych seksualnie.

Wywiad lekarski

• Występowanie widocznych brodawek.
• W większości przypadków brodawki są bezobjawowe.
• W fazie tworzenia się mogą powodować świąd.
• Duże brodawki mogą powodować ból i krwawić.
• Brodawki śródcewkowe mogą powodować krwawienia i zaburzenia w oddawaniu moczu.
• Brodawki wewnątrzpochwowe mogą powodować dyskomfort, ból, krwawienie lub w wyjątkowych przypadkach utrudniać stosunek płciowy.

Badanie fizykalne

• 

  Kłykciny
  Typowe, szerokopodstawne brodawczaki, ale zmiany mogą być też płaskie i małe.
• Czasami występują w formie zmian plackowatych.

Diagnostyka specjalistyczna

Podstawowa diagnostyka wszystkich zmian anogenitalnych związanych z HPV

• W przypadku podejrzenia anogenitalnych zmian związanych z HPV, zawsze należy przeprowadzić oględziny i badanie palpacyjne całości zewnętrznych narządów płciowych, w tym okolicy okołoodbytniczej i ujścia cewki moczowej w celu kontroli także dołu łódkowatego.
• Kobiety ze zmianami anogenitalnymi związanymi z HPV powinny być poddane badaniu ginekologicznemu z uwzględnieniem kolposkopii i cytologii szyjki macicy.
• W przypadku zmian okołoodbytniczych związanych z HPV, należy wykonać badanie per rectum oraz proktoskopię/anoskopię lub anoskopię wysokiej rozdzielczości (HRA) w celu oceny kanału odbytu.
• Podczas diagnozowania zmian anogenitalnych związanych z HPV, należy stosownie do historii ekspozycji i indywidualnych czynników ryzyka, wykluczyć inne zakażenia przenoszone drogą płciową (rzeżączkę, zakażenia wywołane przez Chlamydia, kiłę, HIV, zapalenie wątroby typu B/C).
• W przypadku nawracających zmian anogenitalnych związanych z HPV, dalszą diagnostykę i leczenie powinni prowadzić doświadczeni w tym zakresie specjaliści.
• Brodawki wewnętrzne mogą występować na błonie śluzowej pochwy, cewki moczowej, odbytu i jamy ustnej.
• W niektórych przypadkach duże nagromadzenie brodawek powoduje zwężenie przy wejściu do pochwy lub w pochwie.
• Brodawki szyjki macicy mogą prowadzić do klinicznego podejrzenia raka.
• Kolposkopia ułatwia rozpoznanie kłykcin na szyjce macicy.
• Biopsja jest konieczna, jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości co do diagnozy.
• Anoskopia może być konieczna w przypadku nawracających brodawek okołoodbytniczych.
• Uretroskopia może być wskazana w przypadku brodawek płciowych i dolegliwości podczas oddawania moczu.
• Rozpoznanie ma charakter kliniczny i dalsze badania zazwyczaj nie są konieczne.
• Cytologia, a w niektórych przypadkach biopsja, może być wskazana w przypadku brodawek szyjki macicy lub brodawek płaskich, gdy rozpoznanie jest niepewne.
• Wirusa można wykryć metodą wymazu.

Specjalna diagnostyka w przypadku brodawek anogenitalnych

• U pacjentów bez upośledzenia odporności z klinicznie typowymi brodawkami anogenitalnymi można rozważyć wykonanie badania histopatologicznego.
• Badanie histopatologiczne brodawek anogenitalnych należy wykonać w następujących sytuacjach:
  • niepewność co do diagnozy
  • zmiany atypowe (np. pigmentowate, polichromatyczne, stwardniałe, owrzodzone, krwawiące, zrośnięte z otaczającą tkanką)
  • duże zmiany (powyżej 1 cm)
  • podejrzenie kłykcin olbrzymich (guz Buschke–Loewensteina)
  • zmiany oporne na leczenie i szybko nawracające.
• W przypadku brodawek anogenitalnych nie należy wykonywać badania metodami biologii molekularnej w celu wykrycia HPV lub typowania HPV.
• W przypadku niejasnych wyników klinicznych i brodawek anogenitalnych okołoodbytniczych, można rozważyć wykonanie próby kwasowej (kwas octowy 3–5% m/V) w celu lepszego uwidocznienia rozległości zmian i podejrzanych miejsc. Pędzlowanie błony śluzowej 5% roztworem kwasu octowego powoduje, że po 5–10 minutach pojawia się białe zabarwienie, badanie jest jednak niepewne.

Diagnostyka u kobiet w ciąży

• Ponowne badania w kierunku innych zakażeń przenoszonych drogą płciową należy wykonać u kobiet w ciąży z reaktywacją utajonego zakażenia HPV przy niebudzącej zastrzeżeń opiece przedporodowej (w tym diagnostyka w kierunku zakażenia wywołanego przez Chlamydia/HIV/zapalenia wątroby/kiły) i bez narażenia stwierdzonego w wywiadzie lekarskim.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Zasadniczo w przypadku kłykcin, w celu przeprowadzenia badania ginekologicznego lub urologicznego, a w razie potrzeby dalszej diagnostyki.
• W przypadku brodawek nieodpowiednich do leczenia miejscowego podofiliną lub imikwimodem.
• W przypadku niepewności w odniesieniu do ciąży i porodu
• Kobiety w ciąży nie mogą stosować podofiliny.

Leczenie

Cele leczenia

• Usunięcie objawowych brodawek.
• Ewentualnie uspokojenie pacjentów w kwestii raka.

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie przyczynowe nie jest możliwe.
• Leczenie partnerów seksualnych bez objawów nie jest konieczne.
• Leczenie kłykcin jest skuteczne, ale wpływ na wirusa jest niepewny.⁴
• Leczy się wywołujące dyskomfort kłykciny w okolicy sromu; nie ma pewności, czy leczenia wymagają kłykciny pochwowe.
• Rozważa się różne schematy leczenia.
  • Dobrze udokumentowane efekty leczenia w badaniach randomizowanych dają:
    • podofilotoksyna⁷ (nierozcieńczona podofilina jest teratogenna i już się jej nie stosuje)
    • imikwimod
    • sinekatechina (wyciąg z zielonej herbaty) w postaci maści.
  • Również udokumentowane (choć nie tak dokładnie) efekty leczenia:
    • kwas trichlorooctowy
    • krioterapia
    • diatermia (elektrokoagulacja)
    • laser, chirurgia konwencjonalna.
• Wskaźnik odpowiedzi na wszystkie opcje leczenia wynosi 60–90%.^3,8
• Wszystkie opcje leczenia mogą powodować ból, rumień, nadżerki nabłonka, owrzodzenie miejsca leczenia, depigmentację i bliznowacenie.⁹
  • Leczenie miejscowe powinno być zatem ograniczone do zmienionej chorobowo skóry.

Zalecenia dla pacjentek

• Patrz rozdział farmakoterapia.
• Pacjentom ze zmianami anogenitalnymi związanymi z HPV, należy zawsze proponować leczenie.
• Pacjentów należy poinformować o zakaźności, środkach zmniejszających ryzyko przeniesienia choroby, przewidywanym przebiegu (w tym spontanicznych remisjach) i możliwościach leczniczych.

Farmakoterapia

• Wybór sposobu leczenia zewnętrznych brodawek anogenitalnych powinien być wspólną, świadomą decyzją lekarza i pacjenta.
• Leczenie brodawek anogenitalnych powinno ograniczać się do zmian klinicznie jawnych i otaczających je zmian subklinicznych.
• Czynniki, które należy wziąć pod uwagę przy wyborze leczenia:
• wielkość, liczba i umiejscowienie zmian
• preferencje pacjenta i przewidywane przestrzeganie zaleceń
• doświadczenie lekarzy prowadzących leczenie i dostępny sprzęt
• rodzaj i powodzenie wcześniejszego leczenia
• choroby podstawowe i współwystępujące.
• W zależności od wymienionych czynników w leczeniu podstawowym należy wybrać 1 z poniższych opcji leczniczych:
  • leczenie miejscowe
    • podofilotoksyna roztwór 0,5%
    • imikwimod 5% krem
    • sinekatechina 10% maść
  • zabiegi chirurgiczne/ablacyjne
    • łyżeczkowanie, wycięcie za pomocą nożyczek
    • elektrokauteryzacja i zmodyfikowana koagulacja
    • systemy laserowe o odpowiedniej długości fali i działaniu na tkankę
    • krioterapia
    • kwas trichlorooctowy 80–90% (m/V).
• Można rozważyć leczenie 1 z następujących opcji terapeutycznych:
  • podofilotoksyna 0,15% krem
  • imikwimod 3,75% krem (zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi, off label)
  • 5–fluorouracyl 5% krem (zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi, off label)
  • interferon alfa (miejscowo, doogniskowo; zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi, off label).
• Nie należy stosować opcji leczniczych wymienionych poniżej. W przypadku powtarzających się nawrotów zewnętrznych brodawek anogenitalnych po zastosowaniu ww. sposobów postępowania, należy przeprowadzić skojarzoną terapię sekwencyjną z leczeniem chirurgicznym/ablacyjnym, a po wygojeniu miejscowe leczenie uzupełniające imikwimodem w postaci kremu o stężeniu 5% lub sinekatechiną w postaci maści o stężeniu 10% w ramach profilaktyki nawrotów.
  • Roztwór podofiliny.
  • Cydofowir 1% krem/żel (zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi, off label) – aktualnie niedostępny w Polsce.
• W przypadku bardzo obszernych, rozległych, rozsianych brodawek anogenitalnych lub przy podejrzeniu zmian złośliwych ocena i leczenie powinny być prowadzone przez specjalistów doświadczonych w leczeniu takich zmian.
• Nie jest wskazane równoległe lub adjuwantowe „terapeutyczne” podawanie szczepionek przeciwko HPV jako uzupełnienie zalecanych terapii miejscowych w celu zwiększenia skuteczności leczenia brodawek anogenitalnych.
• Można rozważyć podanie szczepionek przeciwko HPV po skutecznym leczeniu brodawek anogenitalnych (zastosowanie pozarejestracyjne, off label) w celu zmniejszenia wskaźników nawrotów lub ponownych zakażeń.
• Leczenie immunostymulujące prowadzi w około 80% przypadków do znacznego zmniejszenia liczby brodawek, brakuje jednak danych długoterminowych.
  • Imikwimod
  • Nakładać 3 x w tygodniu. Krem należy wmasować aż do wchłonięcia.¹⁰
  • Zmyć po 6–10 godzinach. Leczenie kontynuuje się do momentu zniknięcia brodawek, nie dłużej niż przez 12 tygodni.
  • Preparat może osłabiać działanie prezerwatyw i kapturków antykoncepcyjnych – nie zaleca się kontaktów seksualnych podczas stosowania kremu na skórę.
  • Działania niepożądane to miejscowy rumień i świąd, nadżerki, uczucie pieczenia, ból.
  • Nie stosować w okolicach pochwy, szyjki macicy, cewki moczowej i odbytnicy.
  • Efekty leczenia są słabo udokumentowane, a jakość badań jest niska.¹¹
• Maść z sinekatechiną wykazuje działanie immunostymulujące i antyproliferacyjne oraz prowadzi do całkowitego ustąpienia brodawek w 50% przypadków.¹²
  
  • Sinekatechina
    
    • Maksymalnie 3 x dziennie na brodawki zewnętrzne nakłada się nie więcej niż 250 mg maści (co odpowiada paskowi maści o długości 0,5 cm) (dawka dobowa 750 mg – pasek maści o długości około 1,5 cm).
    • Leczenie można kontynuować przez maksymalnie 16 tygodni.
    • Działania niepożądane to miejscowy rumień, świąd, ewentualnie podrażnienia i ból.
• Kwas trichlorooctowy (TCA)
  • Prowadzi do koagulacji chemicznej i cytolizy.
  • Zabieg może być bolesny i wymaga częstego powtarzania. Uwaga: ryzyko uszkodzenia otaczającej skóry lub błony śluzowej!
  • Musi być nakładany przez lekarzy.
• Podofilotoksyna: leczenie miejscowe (pędzlowanie)
  • Do samodzielnego leczenia małych niezapalnych kłykcin na penisie.
  • Nierozcieńczona podofilina jest teratogenna i już się jej nie stosuje.

Leczenie w okresie ciąży

• U kobiet w ciąży z zewnętrznymi brodawkami anogenitalnymi wskazanie do terapii do 34. tygodnia ciąży należy oceniać bardzo rygorystycznie.
• U kobiet w ciąży z zewnętrznym brodawkami anogenitalnymi i wskazaniem do leczenia należy preferować krioterapię, kwas trichlorooctowy 80–90% (m/V) lub zabiegi chirurgiczno–ablacyjne, uwzględniając indywidualne uwarunkowania.
• Operacja, krioterapia, diatermia i laseroterapia to dozwolone formy leczenia w ciąży.³
• Podofilotoksyny i podofiliny nie należy stosować u kobiet w ciąży ze względu na ich działanie teratogenne.
• Ze względu na brak odpowiednich badań u kobiet w ciąży nie zaleca się stosowania imikwimodu ani sinekatechiny.^8-9

Dalsze leczenie

• Można stosować krioterapię, ale zwykle zabiegi trzeba powtarzać.⁷
  • Można stosować w leczeniu brodawek pochwy lub odbytu.
• Alternatywy dla krioterapii:
  • ablacja laserowa CO₂ 
  • elektrodyssekcja.
• Możliwe jest również tradycyjne wycięcie chirurgiczne.

Zapobieganie

• Prezerwatywy częściowo chronią przed zakażeniem.
• Obrzezanie mężczyzn może ograniczyć przenoszenie wirusa.⁷

Szczepienie¹³

• Ogólne szczepienie przeciwko wirusom brodawczaka ludzkiego (HPV) jest zalecane u wszystkich dzieci i młodych osób w wieku 9–14 lat.
  • Pominięte szczepienia przeciwko HPV należy uzupełnić najpóźniej do 17. roku życia.
  • Seria szczepień powinna zakończyć się przed pierwszym kontaktem seksualnym.
• W przypadku rozpoczęcia serii szczepień w wieku 9–14 lat zatwierdzono 2–dawkowy schemat szczepienia z odstępem między szczepieniami wynoszącym 5 miesięcy.
  • W przypadku szczepień przypominających w wieku ≥15 lat lub przy odstępie między pomiędzy 1. i 2. dawką przekraczającym 5 miesięcy wymagana jest 3. dawka szczepionki.
• Rozpoczętą serię szczepień przeciwko HPV należy uzupełnić w miarę możliwości tę samą szczepionką przeciwko HPV.
• 2 rodzaje szczepionek przeciwko HPV:
  • Dziewięciowalentna szczepionka przeciwko HPV typu 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 (Gardasil 9).
  • Dwuwalentna szczepionka przeciwko HPV typu 16 i 18 (Cervarix).
• Osoby w wieku 18 lat i powyżej, bez wcześniejszego szczepienia przeciwko HPV, również mogą odnieść korzyść ze szczepienia przeciwko HPV, ale skuteczność szczepienia jest mniejsza u osób wcześniej nieszczepionych na HPV.
• Niepełną serię szczepień przeciwko HPV należy uzupełnić nawet po ukończeniu 18 lat.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba przenoszona drogą płciową.
• Okres inkubacji jest niepewny i zmienny, trwa zwykle od 2 do 3 miesięcy, czasem do 8 miesięcy.
• W badaniach wykazano, że wirus zniknął u 55%–60% pacjentów bezobjawowych zakażonych HPV po 15 miesiącach obserwacji.
  • Przyjmuje się, że u większości osób zakażonych HPV, prawdopodobnie u ponad 90%, wirus zanika bez leczenia.
• W przypadku leczenia, większość opcji leczniczych powoduje zniknięcie brodawek w ciągu kilku miesięcy, ale zakażenie może nadal być obecne.
• Opisano częstość nawrotów sięgającą 75%; nawroty mogą występować przez kilka lat po leczeniu. Nawroty, mimo leczenia, tłumaczy się obecnością zakażenia wirusowego w komórkach wyglądających na zdrowe, z których z czasem rozwijają się brodawki narządów płciowych.

Powikłania

• Wirusy HPV typu 6 i 11 nie są powiązane z nowotworem szyjki macicy.
• Kłykciny kończyste na sromie są powiązane z rakiem sromu.
• Kłykciny kończyste na penisie są powiązane z rakiem prącia.

Rokowanie

• Przez pewien czas kłykciny kończyste często nawracają.
• Z biegiem czasu u niemal wszystkich pacjentów brodawki zanikają pod wpływem leczenia lub samoistnie.

Dalsze postępowanie

• W przypadku pierwszego zakażenia z zewnętrznymi brodawkami anogenitalnymi, jeżeli nie stwierdzono nawrotów w badaniu kontrolnym po 4–8 tygodniach od leczenia, końcowe badanie kontrolne powinno odbyć się po upływie kolejnych 3–6 miesięcy.
• W przypadku pierwszego zakażenia z brodawkami anogenitalnymi w kanale odbytu lub cewce moczowej, jeżeli nie stwierdzono nawrotów w badaniu kontrolnym po 4–8 tygodniach, kolejne badania kontrolne należy przeprowadzać w odstępie 3–6 miesięcy, aż okres wolny od nawrotów będzie trwać co najmniej 12 miesięcy.
• W przypadku nawracających brodawek anogenitalnych badania kontrolne należy przeprowadzać w odstępie 3–6 miesięcy, aż okres wolny od nawrotów będzie trwać co najmniej 12 miesięcy.
• U pacjentów z niedoborem odporności i zakażeniem wirusem HIV z brodawkami anogenitalnymi badania kontrolne należy przeprowadzać przez całe życie w odstępach 3–12 miesięcy (w zależności od wyników badania) ze względu na zwiększone ryzyko nawrotów i nowotworów związanych z HPV.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Choroba łagodna, która zwykle nie prowadzi do zmian o charakterze złośliwym.
• Zakaźność.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Brodawki płciowe (kłykciny kończyste).

Ilustracje

Typowy wygląd kłykcin w postaci brodawek o szerokiej podstawie, ale brodawki mogą być również płaskie i małe. Niekiedy mają też postać zmian plackowatych.