Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Powolny chłoniak nieziarniczy z komórek B charakteryzujący się przebiegiem białaczkowym.
  • populacja monoklonalnych komórek B we krwi obwodowej >5 × 10⁹ komórek/l, morfologicznie dojrzałych małych limfocytów
• Przed przejściem w przewlekłą białaczkę limfocytową (chronic lymphocytic leukemia -CLL) występuje faza z monoklonalną limfocytozą B-komórkową (MBL).
• MBL definiuje się jako klonalną populację komórek B ≤5 × 10⁹/l we krwi bez innych dowodów choroby limfoproliferacyjnej.
• MBL jest zespołem paraneoplastycznym CLL, który na pozór nie ma żadnego związku z nowotworem i występuje stosunkowo często w populacji ogólnej (0,5–5%), a chorobowość wzrasta wraz z wiekiem.
• Ryzyko progresji do CLL średnio około 1%/rok w zależności od liczby komórek

Częstość występowania

• Najczęstszy rodzaj białaczki w zachodnich krajach uprzemysłowionych.
• Zapadalność
  • roczna zapadalność 3–5/100 000.
• Stosunek płci
  • stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet: około 2:1.
• Rozkład wiekowy
  • zwykle jest to choroba wieku podeszłego
    • średni wiek zachorowania u mężczyzn: 72 lata
    • średni wiek zachorowania u kobiet: 75 lat
    • diagnozowana coraz częściej w ostatnich latach nawet u młodszych pacjentów ze względu na rosnącą
    • około 10% pacjentów jest w wieku <55 lat.¹

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Etiologia nie jest jeszcze znana
• Wydaje się, że czynniki genetyczne mają pewien wpływ.
  • Dzieci pacjentów z CLL mają zwiększone ryzyko zachorowania na chłoniaka nieziarniczego.
  • rzadko w Azji

Patogeneza

• CLL charakteryzuje się proliferacją i akumulacją dojrzałych komórek B.
• Do głównych elementów patogenezy należą:
  • zahamowanie apoptozy,
  • deregulacja proliferacji.
• W przebiegu choroby dochodzi do stopniowych, kumulujących się zmian genetycznych z mutacjami i nieprawidłowościami chromosomalnymi, które sprzyjają proliferacji lub zapobiegają apoptozie.
• Mutacje i zmiany chromosomowe sprawiają, że CLL staje się z czasem bardziej agresywna, co prowadzi do oporności na leczenie.² 

Czynniki predysponujące

• Nabyte
  • rozpuszczalniki organiczne, np. benzen 1318
  • zwiększony kontakt z herbicydami/pestycydami
  • wirusowe zapalenie wątroby typu C
  • skłonność do chorób alergicznych
  • liczne infekcje dróg oddechowych w wywiadzie.
• Dziedziczna
  • 8,5-krotnie zwiększone ryzyko u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z CLL.

ICD-10

• C91.1 Przewlekła białaczka limfocytowa z komórkami B.

Diagnostyka

• Pobranie próbki krwi obwodowej (morfologia krwi z rozmazem, immunofenotypowanie) zwykle wystarczą do postawienia diagnozy.
• Pacjenci często nie mają żadnych objawów w momencie rozpoznania, diagnozowani przypadkowo na podstawie badania morfologii krwi zlecanej z innych wskazań. 
• W przypadku utrzymującej się limfocytozy, której nie można wyjaśnić w inny sposób (>50% leukocytów lub >5 G/l odpowiadających 5000/mcl) lub w przypadku limfadenopatii lub splenomegalii lub autoimmunologicznego obniżenia ilości elementów morfotycznych krwi, należy przeprowadzić diagnostykę CLL.
• We wstępnej diagnostyce CLL należy zastosować następujące badania wstępne:
  • wywiad lekarski
  • badanie przedmiotowe z pełną oceną stanu obwodowych węzłów chłonnych oraz oceną wielkości wątroby i śledziony
  • morfologia krwi (przynajmniej hemoglobina, liczba leukocytów, liczba płytek krwi)
  • mikroskopowa morfologia WBC
  • immunofenotypowanie krwi obwodowej.

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie CLL, jeśli spełnione są następujące kryteria:

1. liczba komórek: >5 × 10⁹ klonalnych limfocytów B/l (>5000 komórek/mcl) we krwi obwodowej przez co najmniej trzy miesiące
2. Rozmaz krwi: przewaga małych, morfologicznie dojrzałych limfocytów
3. Immunofenotypowanie: koekspresja antygenów komórek B CD19, CD20 i CD23 z antygenem komórek T CD5
   • wykrywanie monoklonalności limfocytów poprzez wykrywanie restrykcji łańcucha lekkiego (tylko łańcuchy kappa lub wolne lekkie łańcuchy lambda ulegają ekspresji).

Diagnostyka różnicowa

• Najczęstsze rozpoznanie różnicowe to:
  • monoklonalna limfocytoza B-komórkowa
  • reaktywna limfocytoza (infekcje wirusowe, choroby tkanki łącznej)
  • inne chłoniaki białaczkowe (chłoniak grudkowy, chłoniak limfoplazmocytowy, chłoniak strefy brzeżnej, chłoniak z komórek płaszcza, białaczka limfocytowa B (B-PLL))
  • białaczka włochatokomórkowa.

Wywiad lekarski

• Około 25–50% pacjentów nie ma objawów w momencie rozpoznania!³
• Objawy
  • ogólne objawy
    • znużenie
    • słaba wydolność organizmu
    • zmęczenie
    • objawy B (około 20 %): gorączka, nocne poty, utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich sześciu miesięcy
  • szczególnie powiększenie węzłów chłonnych
    • węzły chłonne szyi
    • węzły chłonne pachowe
    • węzły chłonne pachwinowe
  • suchy kaszel, duszność (wraz z powiększeniem węzłów chłonnych w obrębie klatki piersiowej)
  • uczucie ucisku w okolicy śledziony lub wątroby (50%)
  • zwiększona podatność na infekcje.
• Członkowie rodziny chorujący na CLL?
• Przebyte nowotwory złośliwe i ich leczenie?
• Narażenie na działanie substancji chemicznych (np. benzen) lub promieniowanie radioaktywne?

Badanie przedmiotowe

• Powiększenie węzłów chłonnych u około 80% pacjentów, którzy mają objawy³
  • przeważnie węzły chłonne są
    • bezbolesne
    • liczące kilka centymetrów średnicy
    • umiarkowanie twarde
    • przesuwalne.
• Hepatosplenomegalia (ok. 50 %).
• Ewentualnie bladość (niedokrwistość). 
• Ewentualnie objawy krwotoczne (małopłytkowość)
  • około 10% pacjentów początkowo z niedokrwistością lub małopłytkowością.

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badanie krwi

• Morfologia WBC
  • leukocyty: limfocytoza
    • Oprócz maszynowego różnicowania leukocytów (czasami niedokładnego) należy przeprowadzić mikroskopowe różnicowanie komórek z rozmazem krwi.
  • stężenie hemoglobiny: zwykle na początku nadal w normie
  • trombocyty: zwykle na początku nadal w normie
• Badanie biochemiczne
• bilirubina, GGTP, AST, ALT
• stężenie kreatyniny, stężenie mocznika, kwas moczowy
• proteinogram z surowicy
  • hipogammaglobulinemia w zaawansowanej chorobie
• bezpośredni odczyn Coombsa (w przypadku podejrzenia autohemolizy) - dodatni u 15-35% chorych.

Badania przesiewowe

• Nie zaleca się rutynowych badań przesiewowych w kierunku CLL w populacji ogólnej ani u krewnych pacjentów z CLL.¹

USG jamy brzusznej

• Nie jest to absolutnie konieczne w ramach wstępnej diagnostyki, ale jest przydatne w ocenie watroby śledziony i węzłów chłonnych.
• Hepatosplenomegalia, powiększenie węzłów chłonnych
  • Węzły chłonne >1 cm uważa się za powiększone.
  • Śledziona do 12 cm – nie uważa się za patologicznie powiększoną.

Diagnostyka specjalistyczna

Badania laboratoryjne: Immunofenotypowanie

• W celu wykrycia CLL należy przeprowadzić immunofenotypowanie.
  • ekspresja CD19 i CD23
  • współekspresja CD5
  • słaba lub nieobecna ekspresja CD20, CD79b, FMC7
  • monoklonalność Igκ lub Igλ.
• LDH. 
• Haptoglobina (w przypadku podejrzenia hemolizy). 
• Z bezwzględnej liczby limfocytów we krwi i odsetka względnego monoklonalnych komórek B w immunofenotypizacji wynika bezwzględna liczba monoklonalnych komórek B.
• CLL występuje, gdy liczba monoklonalnych komórek B wynosi >5 × 10⁹/l (co odpowiada 5000/mcl).

Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia

• Analizy genetyczne (decydujące dla wyboru leczenia)
  • delecja chromosomu 17p13 
  • mutacja w genie TP53
  • mutacja IGHV.
• Dalsze badania laboratoryjne, np. ilościowe oznaczenie immunoglobulin w przypadku podejrzenia niedoboru odporności, beta-2-mikroglobulina (parametr prognostyczny).

Aspiracja lub biopsja szpiku kostnego

• Zazwyczaj niewymagane do postawienia diagnozy
  • opcja przy niejednoznacznym immunofenotypowaniu.
• Ewentualnie w trakcie trwania choroby w celu oceny niejasnego niedoboru krwinek lub jakości remisji.

Biopsja węzłów chłonnych

• Zasadniczo niewymagane do postawienia rozpoznania
  • opcja przy niejednoznacznym immunofenotypowaniu.
• Wskazania:
  • brak monoklonalnej populacji limfocytów we krwi obwodowej
  • podejrzenie transformacji w chłoniaka agresywnego (zespół Richtera).

Diagnostyka obrazowa

• Klasyfikacja stadiów odbywa się bez obrazowania.
• USG jamy brzusznej
  • zalecane przed rozpoczęciem leczenia: śledziona, wątroba, węzły chłonne
  • węzły chłonne >1 cm uważa się za powiększone (w trakcie i po zakończeniu leczenia uważa się za powiększone tylko węzły chłonne >1,5 cm).
• Tomografia komputerowa (TK)
  • tylko w przypadku szczególnych kwestii diagnostycznych (np. zajęcie śródpiersia) lub w ramach badań klinicznych.

Klasyfikacja stadiów

• Klasyfikacja zaawansowania klinicznego według Bineta lub Raia jest przydatna u chorych z CLL, w ocenie: 
  • rokowanie
  • wskazań do leczenia.
• Zarówno klasyfikację wg Bineta, jak i Raia można łatwo przeprowadzić (nie ma konieczności obrazowania). w oparciu  o:
• badanie przedmiotowe
• morfologię krwi.
• W Europie dominuje klasyfikacja wg Bineta.

Klasyfikacja zaawansowania klinicznego wg Bineta

• Określenie stężenia hemoglobiny i liczby trombocytów.
• Ocena pięciu obszarów limfatycznych
  • węzły chłonne szyjne (jedno- lub obustronnie)
  • węzły chłonne pachowe (jedno- lub obustronnie)
  • węzły chłonne pachwinowe (jedno- lub obustronnie)
  • śledziona
  • wątroba.
• Patrz tabela Klasyfikacja zaawansowania klinicznego CLL według Bineta.
• Przy wstępnej diagnozie:
  • 60% chorych w stopniu A
  • 30% chorych w stopniu B
  • 10% chorych w stopniu C.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W celu ustalenia rozpoznania i w razie potrzeby podjęcia decyzji o leczeniu w przypadkach podejrzenia CLL.

Leczenie

Cele leczenia

• W większości przypadków CLL nie da się wyleczyć, więc cele leczenia to¹:
  • przedłużenie życia
  • poprawa jakości życia.
• Przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych jest potencjalną opcją leczniczą dla małej liczby pacjentów.

Ogólne informacje o leczeniu

Ogólne zasady postępowania

• Wczesne leczenie bezobjawowych pacjentów nie wydłuża przeżycia.
• Leczenie należy zatem rozpocząć dopiero po wystąpieniu następujących objawów²:
• wyraźne oznaki niewydolności szpiku kostnego lub
• objawy związane z chorobą, takie jak objaw B lub zmęczenie.

Pacjenci bezobjawowi vs. pacjenci z objawami

• W przypadku bezobjawowych pacjentów wysokiego ryzyka należy dalej stosować obserwację.
• W przypadku umiarkowanej małopłytkowości lub niedokrwistości nadal można czekać pomimo obecności stopnia C wg Bineta, jeśli wartości pozostają stabilne w krótkoterminowych badaniach kontrolnych.
• Sama hepatomegalia nie jest zwykle wskazaniem do leczenia, wyraźna splenomegalia z powiększeniem śledziony >6 cm poniżej łuku żebrowego może już być.
• Jeśli same objawy przy stopniu B są wskazaniem do rozpoczęcia leczenia, należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, zwłaszcza pod kątem infekcji lub chorób żołądkowo-jelitowych, endokrynologicznych i metabolicznych.
• Leczenie należy rozpocząć, jeśli nocne poty utrzymują się dłużej niż miesiąc i powodują stres psychologiczny.

Postępowanie

• CLL stopnia A i B wg Bineta, brak aktywnej choroby: strategia obserwacji dopóki choroba nie stanie się objawowa.
• CLL stopnia A i B wg Bineta, aktywna choroba: leczenie
• CLL stopnia C wg Bineta: leczenie
• Kryteria dotyczące aktywnej choroby
  1. Wystąpienie/zaostrzenie niewydolności szpiku kostnego
     • niedokrwistość
     • małopłytkowość
  2. Wyraźne (>10 cm) lub postępujące powiększenie węzłów chłonnych
  3. Wyraźna (>6 cm) lub postępująca splenomegalia
  4. Postępująca limfocytoza (u pacjentów z >30 000 limfocytów/mcl)
     • >50% wzrost w ciągu dwóch miesięcy
     • czas podwojenia liczby limfocytów <6 miesięcy
  5. Objawy ogólne
     • utrata masy ciała (>10%) w ciągu ostatnich sześciu miesięcy
     • gorączka >38°C przez ponad dwa tygodnie
     • nocne poty
     • wyraźne zmęczenie
  6. Niedokrwistość autoimmunologiczna lub małopłytkowość oporne na leczenie steroidami

Ocena sukcesu leczenia

• Patrz tabela Przewlekła białaczka limfocytowa, kryteria remisji.

Strategia leczenia

• Jeśli to możliwe, leczenie należy prowadzić w ramach badań klinicznych.
• Wskazania do leczenia i wybór konkretnej metody leczenia stoją na pierwszym planie.
  • klasyfikacja zaawansowania klinicznego wg Bineta i objawy kliniczne
  • sprawność fizyczna i choroby współistniejące – klasyfikacja według Cumulative Illness Rating Scale CIRS (14 kategorii dotyczących poszczególnych układów i organów, skala 0–44):
  • dobry stan ogólny („go go”), CIRS ≤6
  • upośledzenie wydolności fizycznej („slow go”), CIRS >6
  • zły stan ogólny („no go”)
  • cytogenetyczne i molekularne genetyczne czynniki ryzyka (zwłaszcza del(17p), mutacja genu TP53).
• Wiek również odgrywa rolę, a granica wieku dla niektórych schematów leczenia wynosi 65 lat; obecnie  to kryterium  schodzi na dalszy plan.
  • Wybór leczenia powinien opierać się na chorobach współistniejących, a w mniejszym stopniu na wieku kalendarzowym.
• Zmiany w intensywności leczenia wcześniej i obecnie:
• wcześniej: stopniowe zwiększanie dawki leku w celu dopasowania do przebiegu choroby
• obecnie: leczenie, które od samego początku jest tak skuteczne, jak to tylko możliwe.

Stosowane substancje

• Leki o ugruntowanej pozycji przy leczeniu CLL to:

Leki chemioterapeutyczne

• Chlorambucyl (leki alkilujące).
• Bendamustyna (leki alkilujące).
• Fludarabina (analogi puryn).
• Cyklofosfamid (leki alkilujące).

Przeciwciała

• Rytuksymab (przeciwciało anty-CD 20).
• Obinutuzumab (przeciwciało anty-CD 20).
• Alemtuzumab (przeciwciało anty-CD52).

Substancje celowe (leki ukierunkowane molekularnie)

• Ibrutynib (inhibitor kinazy tyrozynowej.
• Idelalizyb (inhibitor PI3K).
• Wenetoklaks (inhibitor Bcl-2).

Leczenie pierwszej linii²

Dobry stan ogólny („go go”)

• Bez del(17p)/ mutacji TP53  
  • schemat FCR: fludarabina, cyklofosfamid, rytuksymab⁴, schemat BR w przypadku podejrzenia u pacjentów w wieku >65: bendamustyna⁵, rytuksymab 
  • Toksyczność schematu BR jest mniejsza niż schematu FCR.⁶
• Z del(17p) / mutacją genu TP53
  • ibrutynib⁷
  • wenetoklaks⁸ lub idelalizyb + rytuksymab (w przypadku przeciwwskazań dotyczących ibrutynibu).

Upośledzenie wydolności fizycznej („slow go”)

• Bez del(17p)/ mutacji TP53
  
  • chlorambucyl + obinutuzumab lub
  • ibrutynib.
• Z del(17p)/ mutacją genu TP53
  • ibrutynib
  • w przypadku przeciwwskazań do stosowania ibrutynibu: wenetoklaks, Idelalizyb + rytuksymab.

Zły stan ogólny („no go”)

• Leczenie wspomagające.
• W indywidualnych przypadkach również leki przeciwnowotworowe ze steroidami, chlorambucylem, bendamustyną, ibrutynibem, wenetoklaksem lub przeciwciałami anty-CD20.

Leczenie drugiej linii

• Wystąpienie nawrotu zdefiniowane przez:
  • nawrót powiększonych węzłów chłonnych lub
  • wzrost liczby limfocytów >5 × 10⁹/l (>5000/mcl)
• Prawdopodobnie również z powodu nacieku szpiku kostnego niedokrwistość, małopłytkowość, lub neutropenia jako oznaka nawrotu.
• Leczenie drugiej linii również najlepiej w ramach badań klinicznych.
• Przed rozpoczęciem leczenia nawrotu ponowna diagnoza pod kątem genetycznych czynników ryzyka
• W przypadku późnych nawrotów >3 lat po leczeniu pierwszej linii możliwe jest powtórzenie leczenia pierwszej linii (jeśli nie wystąpiła nowa aberracja TP53).
  • ibrutynib
  • idelalizyb⁹ + rytuksymab
  • wenetoklaks + rytuksymab
  • W przypadku wczesnych nawrotów <3 lat po leczeniu pierwszej linii należy przejść na inne opcje leczenia.

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych

• Dzięki nowym opcjom dotyczącym leczenia allogeniczny przeszczep komórek macierzystych jest obecnie rzadkością.²
• Opcja w sytuacjach podwyższonego ryzyka, np. oporność na chemioimmunoterapie. 

Opieka paliatywna

• Leczenie bólu.
• Nudności i wymioty.
• Zaparcia.
• Złośliwa niedrożność przewodu pokarmowego.
• Suchość błony śluzowej jamy ustnej.
• Niedożywienie i odwodnienie.
• Dolegliwości oddechowe.
• Depresja.
• Lęk.
• Majaczenie.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Infekcje
  • w przebiegu choroby często występują powikłania infekcyjne (spadek stężenia immunoglobulin, dalsze mechanizmy nabytego niedoboru odporności).
  • W pewnych warunkach (ciężkie, nawracające infekcje, nieskuteczne leczenie przeciwbakteryjna) można rozważyć profilaktyczne podawanie immunoglobulin.
• Autoimmunologiczne obniżenie ilości elementów morfotycznych krwi
  • Obejmuje autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną, małopłytkowość autoimmunologiczną, niedokrwistość układu czerwonokrwinkowego (Pure Red Cell Anemia, i autoimmunologiczną neutropenię.
  • Opcje leczenia
    • przede wszystkim glikokortykosteroidy, immunoglobuliny
    • rytuksymab, leki immunosupresyjne
    • splenektomia.
• Przejście do chłoniaka o wysokim stopniu złośliwości z niekorzystnym rokowaniem (transformacja Richtera).
• Wtórne nowotwory złośliwe
  • ryzyko wzrasta od 2 do 7 razy.

Przebieg i rokowanie

• Najważniejszy dla oceny rokowania jest klasyczny stopień zaawansowania z następującymi wartościami mediany przeżycia:
• stopień A wg Bineta: >11,5 roku
• stopień B wg Bineta: >8,6 roku
• stopień C wg Bineta: 7 lat.
• Ocenę rokowania można wykorzystać do oceny przebiegu choroby, ponieważ w ramach jednego stadium klinicznego mogą występować różne przebiegi.
• W międzynarodowym indeksie prognostycznym CLL-IPI uwzględniono różne kliniczne i molekularne zmienne biologiczne:
  • delecja lub mutacja TP53: 4 punkty
  • IGHV bez mutacji: 2 punkty
  • beta-2-mikroglobulina w surowicy >3,5 mg/l: 2 punkty
  • stopień zaawansowania klinicznego wg Bineta B–C: 1 punkt
  • wiek >65 lat: 1 punkt.
•  Na podstawie CLL-IPI całkowite przeżycie po pięciu latach przedstawia się następująco:
  • niskie ryzyko (punkty: 0–1): 93%
  • średnie ryzyko (punkty: 2–3): 79%
  • wysokie ryzyko (punkty: 4–6): 63%
  • bardzo wysokie ryzyko (punkty: 7–10): 23,3%.

Dalsze postępowanie

• Lekarz podstawowej opieki zdrowotnej i specjalista hematolog w porozumieniu z ośrodkiem hematologicznym.
• Badania kontrolne należy przeprowadzać w odstępach 3–6 miesięcy:
  • morfologia krwi, CRP, (badanie LDH niedostępne w POZ)
  • badanie węzłów chłonnych, wątroby i śledziony
    • Badania radiologiczne z użyciem TK/RM u pacjentów w fazie remisji zwykle nie są konieczne.
  • Szczególną uwagę należy zwrócić na:
    • infekcje
    • występowanie cytopenii autoimmunologicznych
    • gwałtowne powiększenie węzłów chłonnych
    • objawy B lub podwyższenie stężenia LDH (mogą wskazywać na nawrót, transformację w chłoniaka o wysokim stopniu złośliwości = zespół Richtera).
  • szczepienia  (najlepiej przed rozpoczęciem leczenia) 
    • grypa
    • pneumokoki
    • Haemophilus influenzae typu B,
    • COVID-19
    • półpasiec.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Pomimo rozpoznania „białaczki” osoby nią dotknięte mogą prowadzić normalne życie przez wiele lat.

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Przewlekła białaczka limfocytowa.
• Leczenie raka, leki.
• Jedzenie w przypadku utraty apetytu – wskazówki żywieniowe.

Leczenie paliatywne przy zaawansowanej chorobie nowotworowej

• Opieka paliatywna.
• Lęk.
• Nudności i wymioty.
• Zaparcia.
• Dolegliwości jamy ustnej.
• Dolegliwości oddechowe.
• Utrata masy ciała przy chorobie nowotworowej.
• Depresja.
• Majaczenie.

Ilustracje