Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Choroba związana z podklasą 4 immunoglobuliny G (IgG4-Related Disease — IgG4-RD).
• Ogólnoustrojowe zaburzenie o podłożu immunologicznym.
• Charakteryzuje się stanem zapalnym i stopniowym włóknieniem, występującym w jednym lub kilku narządach.
• Może dotyczyć niemal każdego narządu organizmu.
• Bardzo zróżnicowane objawy kliniczne, dlatego prawdopodobnie rozpoznawana jest zdecydowanie za rzadko.
  • poza tym choroba stosunkowo „nowa” - po raz pierwszy zdefiniowana na początku XXI wieku¹
• Częste postaci²
• autoimmunologiczne zapalenie trzustki typu 1 lub autoimmunologiczne zapalenie trzustki związane z IgG4
• stwardniające zapalenie dróg żółciowych związane z IgG4
• powiększona ślinianka lub stwardniające zapalenie ślinianki
• orbitopatia
• zwłóknienie zaotrzewnowe
• Zazwyczaj na początku dobra odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami.

Częstość występowania

• Chorobowość nie jest dokładnie znana.
• Dotąd bardzo rzadko diagnozowana, prawdopodobnie w wielu przypadkach nierozpoznawana.
• Wydaje się występować nieco częściej u mężczyzn w średnim wieku.^2-3
  • Dotyczy to zwłaszcza autoimmunologicznego zapalenia trzustki typu 1, zwłóknienia zaotrzewnowego i cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek związanego z IgG4.
  • Zapalenie ślinianki, zapalenie gruczołu łzowego i zapalenie tarczycy występują z podobną częstością u mężczyzn i kobiet.¹
• Może występować również u dzieci⁴.
  • U dzieci częściej występują orbitopatie.

Etiologia i patogeneza

• Etiologia
• Coraz więcej dowodów wskazuje na podłoże autoimmunologiczne.
• Przypuszczalnie ważną rolę w rozwoju choroby odgrywają cytotoksyczne limfocyty T z grupy CD4⁺.⁵
• Prawdopodobnie istnieją genetyczne czynniki ryzyka, takie jak wybrane podtypy HLA.⁶
• Palenie tytoniu wydaje się być czynnikiem ryzyka rozwoju choroby.²
• Nie wiadomo jeszcze, czy nasilenie choroby jest takie samo u obu płci.
• Histopatologia
• Wspólne cechy występujące w zajętych narządach to: guzowaty obrzęk, naciek komórek limfoplazmatycznych bogaty w IgG4-dodatnie komórki plazmatyczne z umiarkowaną obecnością eozynofili oraz różnie nasilone włóknienie o typowym kolistym kształcie (układ „szprych w kole”, storiform fibrosis).
• Masywne naciekanie miąższu i naaczyń krwionośnych przez komórki odpornościowe może prowadzić do powstawania guzów lub zarostowego zapalenia żył w obrębie zajętych narządów.^2,6
• Immunoglobulina G4
  
• Podwyższone wartości IgG4 w surowicy są wykrywalne u około 60% pacjentów z chorobą związaną z IgG4. Jest to parametr nieswoisty, ponieważ stężenie IgG4 w surowicy zwiększa się również w przebiegu innych chorób.⁷
• Podwyższony poziom IgG4 może występować także w populacji ogólnej (ok. 5%); w zdecydowanej większości są to osoby zdrowe.⁸
• IgG4 u osób zdrowych stanowi zaledwie około 5% całkowitego stężenia IgG.
• Patogeneza nie została w pełni wyjaśniona.
• prawdopodobnie wieloczynnikowa i złożona
• W patogenezie biorą udział zarówno limfocyty B, jak i limfocyty T.
• Limfocyty T zdają się odgrywać ważną rolę, zwłaszcza limfocyty CD4⁺ i pęcherzykowe limfocyty T pomocnicze.
• Prawdopodobnie za rozwój choroby odpowiada kilka rożnych autoantygenów.⁵

Choroby sklasyfikowane jako związane z IgG4

• Autoimmunologiczne zapalenie trzustki (typ 1)
• Przerostowe zapalenie opony twardej
• Idiopatyczne cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek z hipokomplementemią
• Zapalny guz rzekomy (obejmujący oczodoły, płuca, nerki lub inne narządy)
• Zapalny tętniak aorty
• Zespół Mikulicza (dacryosialoadenopathia atrophicans)
• Wieloogniskowa fibroskleroza
• Choroba Ormonda (idiopatyczne włóknienie zaotrzewnowe)
• Zapalenie tkanki okołoaortalnej
• Zapalenie tarczycy Riedla
• Stwardniające zapalenie krezki

Czynniki predysponujące

• Zakażenia
• Przypuszczalnie u osób z predyspozycją genetyczną zakażenie wywołuje zaburzenie tolerancji immunologicznej, a w konsekwencji trwałą odpowiedź autoimmunologiczną.
• Czynniki genetyczne
• dotychczas prawie niezbadane
• Wydaje się, że niektóre podtypy HLA występują częściej u pacjentów z IgG4-RD.⁶

ICD-10

• Choroba nie ma własnego kodu ICD-10
•  Do opisu zajęcia poszczególnych narządów można użyć poniższych kodów:
  • K83.0 Zapalenie dróg żółciowych (w tym stwardniające)
  • K83.8 Inne określone choroby dróg żółciowych
  • K86.1 Inne przewlekłe zapalenia trzustki
  • K86.8 Inne określone choroby trzustki
  • E06.5 Zapalenie tarczycy przewlekłe, inne (w tym choroba Riedla)
  • K11.8 Inne choroby gruczołów ślinowych (w tym choroba Mikulicza)
  • H04.8 Inne zaburzenia narządu łzowego
  • N16.8 Zaburzenia cewkowo-śródmiąższowe nerek w innych chorobach sklasyfikowanych gdzie indziej

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Chorobę rozpoznaje się na podstawie połączenia charakterystycznych wyników badania przedmiotowego, histopatologicznego i serologicznego^2,6:
  • obrzęk/powiększenie narządu lub guz w zajętym narządzie
  • podwyższone stężenie IgG4 w surowicy
    • Dotyczy około 60% pacjentów.
    • Pewien odsetek pacjentów ma prawidłowy poziom IgG4 pomimo obecności typowych zmian histologicznych w zajętych narządach.⁹
  • wyniki badania histopatologicznego
    • W zajętej tkance występuje naciek komórek limfoplazmatycznych, bogaty w komórki IgG4 dodatnie.
    • Zazwyczaj jednocześnie występuje włóknienie o układzie „szprych w kole” (storiform fibrosis).
    • Często obserwuje się zarostowe zapalenie żył.
• Przy ostatecznym rozpoznaniu powinno się brać pod uwagę wszystkie powyższe elementy.
• Ponadto, w 2019 roku ACR/EULAR opracowało kryteria kwalifikacyjne chorób IgG4-zależnych, które nie służą diagnozowaniu pacjentów, lecz przy spełnieniu poniższych kryteriów charakteryzują się wysoką czułością i swoistością w rozpoznawaniu IgG4-RD.^5,10
  • obecne kryteria włączenia: charakterystyczne cechy kliniczne, radiologiczne lub histopatologiczne stwierdzane w 1 z 11 typowych narządów (trzustka, ślinianki, gruczoły łzowe, przewody żółciowe, oczodoły, nerki, płuca, aorta, przestrzeń zaotrzewnowa, opony mózgowo-rdzeniowe)
  • nieobecne kryteria wykluczenia: niestwierdzenie żadnego z 32 wymienionych elementów obrazu klinicznego, radiologicznego, serologicznego lub histopatologicznego, które sugerują inne rozpoznanie
  • uzyskanie przynajmniej 20 punktów w skali oceniającej 8 domen kryteriów włączenia

Diagnostyka różnicowa

• Choroba nowotworowa
  • chłoniak
  • mięsak
  • rak dróg żółciowych
  • rak trzustki
  • rak ślinianki
  • inne
• Sarkoidoza
• Inne choroby autoimmunologiczne
  • toczeń rumieniowaty układowy
  • zespół Sjögrena
• Zapalenia naczyń
  • ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
  • olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic
  • choroba Takayasu
  • inne
• Histiocytoza
  • histiocytoza komórek Langerhansa
  • choroba Erdheima-Chestera
• Choroba Castlemana
• Rozpoznanie IgG4-RD należy rozważyć w następujących sytuacjach⁹:
• zapalenie trzustki o nieznanej przyczynie
• podejrzenie raka trzustki
• pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych
• podejrzenie raka przewodów żółciowych
• obustronne powiększenie gruczołów ślinowych i/lub łzowych
• zespół Sjögrena
• zwłóknienie zaotrzewnowe
• guz rzekomy oczodołu lub wytrzeszcz

Wywiad lekarski

• Choroba może obejmować jeden lub więcej narządów.⁷
• Objawy zależą od zajętego narządu. 
  • Choroba może dotyczyć niemal każdego narządu organizmu.
• Częstym objawem jest podostry guzowaty obrzęk lub rozlane powiększenie zajętego narządu (np. trzustki).⁶
• U 60–90% pacjentów choroba jest wielonarządowa.
• Często stwierdza się limfadenopatię.
• U 40% pacjentów występuje dodatkowo astma lub objawy alergii.²
• Ogólny stan fizyczny pacjenta we wczesnej fazie choroby jest zazwyczaj dobry.
• W przebiegu choroby może dojść do znacznej utraty masy ciała (9–14 kg) zanim jeszcze zostanie postawiona diagnoza.
  • Utrata masy ciała jest często spowodowana zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki (w wyniku autoimmunologicznego zapalenia trzustki); chorzy nie wchłaniają odpowiednio pokarmu, a tym samym nie dostarczają sobie wystarczającej ilości składników odżywczych i kalorii.²
• Rozpoznanie często stawiane jest na podstawie wyników badań radiologicznych lub histologicznych zleconych w ramach diagnostyki innych podejrzewanych chorób.
• Zidentyfikowano 4 główne typy kliniczne:
  1. choroba trzustki, wątroby i dróg żółciowych
  2. zwłóknienie zaotrzewnowe i/lub zapalenie aorty
  3. choroba ograniczona do głowy i szyi
  4. klasyczny zespół Mikulicza z ogólnoustrojową postacią choroby

Badanie fizykalne

• Limfadenopatia^2,10
  
• Bezobjawowa limfadenopatia występuje u 41-80% pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki.
• Może to być pierwszy lub jedyny objaw choroby.
• Z reguły nie jest ograniczona do jednej lokalizacji.
• Węzły chłonne są niebolesne i gumowate w dotyku.
• Astma lub objawy alergii u około 40% chorych
• W większości przypadków nie występuje gorączka. 
• Autoimmunologiczne zapalenie trzustki¹¹
• Stanowi około 2% wszystkich przypadków przewlekłego zapalenia trzustki.²
• Często objawia się jako guz w trzustce lub bezbolesna żółtaczka.
• Może przypominać objawy raka trzustki.
• Często współwystępują jeszcze inne postaci choroby związanej z IgG4.
• Stwardniające zapalenie dróg żółciowych związane z IgG4
• Występuje u ponad 70% pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki.
• Może być mylone z rakiem przewodów żółciowych.
• Zapalenie gruczołów ślinowych i łzowych
• Dotyczy zwłaszcza ślinianek przyusznych i podżuchwowych.
• Dość często towarzyszy innym postaciom choroby związanej z IgG4, zwłaszcza autoimmunologicznemu zapaleniu trzustki (zwykle poprzedza jego wystąpienie).
• obrzęk gruczołów ślinowych
• W przeciwieństwie do zespołu Sjögrena, pacjenci z zapaleniem gruczołów związanym z IgG4 rzadziej doświadczają objawu suchości (np. oczu, w jamie ustnej).
• Zapalenie gruczołu łzowego oraz zapalna orbitopatia
• zwykle obustronne zajęcie gruczołów łzowych
• Może przybierać postać guza rzekomego oczodołu.
• Zwłóknienie zaotrzewnowe
• jedna z najczęstszych postaci IgG4-RD
• prawdopodobnie najczęstsza przyczyna „idiopatycznego” zwłóknienia zaotrzewnowego
• częste naciekanie aorty
• Zapalenie aorty i zapalenie okołoaortalne
• IgG4-RD może spowodować nieinfekcyjne zapalenie aorty.
• Zajęcie naczyń krwionośnych u 15–25% pacjentów
• Zapalenie i niedoczynność tarczycy
• zapalenie tarczycy Riedla jako taczycowa postać IgG4-RD 
• Choroby płuc i opłucnej
• Mogą przebiegać bezobjawowo lub z objawami takimi jak kaszel, krwioplucie, duszność i ból w klatce piersiowej.
• Objawy mogą przypominać sarkoidozę.
• Choroba nerek
• Jest rzadsza niż inne wyżej wymienione postaci choroby.
• Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek jest najczęstszą wewnątrznerkową manifestacją choroby związanej z IgG4, choć często przebiega bezobjawowo.
• Możliwe jest również zajęcie innych narządów, np. skóry, wątroby, OUN i innych.² 

Badania uzupełniające

• IgG4 w surowicy (niedostępne w POZ)
• Podwyższone stężenie IgG4 w surowicy jest wykrywalne u 60–70% pacjentów z IgG4-RD, ale nie jest dla tej choroby swoiste.¹²
• wartość graniczna stężenia IgG4 w surowicy: powyżej 135 mg/dl¹³
• CRP i OB
• Stężenie białka C-reaktywnego oraz szybkość opadania krwinek czerwonych u pacjentów z IgG4-RD mogą być stale podwyższone lub utrzymywać się w granicach normy.⁷

Diagnostyka specjalistyczna

• Diagnostyka obrazowa^2,6,9
• Badania obrazowe są przydatne m.in. do różnicowania choroby związanej z IgG4 z innymi chorobami, takimi jak np. nowotwory złośliwe.
• Badanie PET może być zalecane w ocenie rozprzestrzeniania choroby oraz odpowiedzi na leczenie.¹²
• Biopsja
• Badanie histopatologiczne wykazuje zapalenie limfoplazmocytarne, a badanie immunohistochemiczne ujawnia znaczny odsetek IgG4-dodatnich komórek plazmatycznych.⁶
• Inne charakterystyczne wyniki badania histopatologicznego to zwłóknienie o kształcie wirowatym (przypominające plecionkę lub układ „szprych w kole”) oraz zarostowe zapalenie żył, w którym naciek z zajęciem komórek plazmatycznych zamyka światło żyły.¹³

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Każde podejrzenie IgG4-RD wymaga skierowania do lekarza specjalisty celem wykonania specjalistycznych badań i potwierdzenia rozpoznania.
• Wybór poradni i specjalizacji zależy od obrazu klinicznego.

Leczenie

Cele leczenia

• Złagodzenie objawów
• Zahamowanie postępu choroby

Ogólne informacje o leczeniu

• Dotychczas nie przeprowadzono niemal żadnych randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących leczenia IgG4-RD.^7,9
• Nie wszystkie objawy wymagają natychmiastowego leczenia.
  • Limfadenopatia jest często bezobjawowa i wymaga jedynie obserwacji z kontrolą co 3-6 miesięcy.¹⁴ 
• Glikokortykosteroidy jako leczenie pierwszego rzutu^5,14-15
• dawka początkowa 0,6 mg/kg m.c. na dobę (zwykle 40 mg/dobę) w przeliczeniu na prednizon przez 2-4 tygodnie, następnie stopniowa redukcja o około 10% co 1-2 tygodnie w ciągu 2 miesięcy do dawki podtrzymującej 2,5-10 mg na dobę
• Potrzeba i czas trwania terapii podtrzymującej są nadal dyskutowane.
• Większość pacjentów dobrze reaguje na glikokortykosteroidy, przynajmniej początkowo.
• Dobra odpowiedź oznacza złagodzenie objawów, zmniejszenie objętości guza lub powiększonego narządu, poprawę czynności narządu i często obniżenie poziomu IgG4 w surowicy.
• Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu glikokortykosteroidów często zdarzają się nawroty.
• Leczenie rituksymabem powoduje spadek stężenia IgG4.⁶

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Do tej pory istnieje niewiele doniesień na temat przebiegu choroby.

Powikłania

• Przewlekły stan zapalny może prowadzić do postępującego włóknienia zajętych narządów, a w konsekwencji do dalszego upośledzania ich funkcji i do niewydolności.

Rokowanie

• Możliwa jest samoistna remisja.
• Często jednak zdarzają się nawroty. 
  • w przypadku stosowanej wcześniej terapii steroidowej: nawroty u 24% pacjentów
  • bez leczenia glikokortykosteroidami: nawroty u 42% pacjentów
  • W zależności od tego, który narząd został dotknięty chorobą, wskaźnik nawrotów może być wyższy nawet po leczeniu, np. w przypadku autoimmunologicznego zapalenia trzustki.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Choroba związana z IgG4

Autorzy

• Magdalena Karpiuk, lekarz, w trakcie specjalizacji z medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
• Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
• Laura Morshäuser, Dr n. med., lekarz, Karlsruhe