Definicja: Przewlekła układowa choroba autoimmunologiczna, która może dotyczyć różnych narządów. W jej przebiegu dochodzi do postępującego włóknienia, stwardnienia i upośledzenia funkcji zaatakowanych narządów.
Częstość występowania: Rzadko. Dokładna chorobowość nie jest znana.
Objawy: Zależnie od zajętych narządów. Często choroba dotyczy gruczołów ślinowych i łzowych, trzustki, dróg żółciowych, tkanek oczodołu. Częsta jest bezobjawowa limfadenopatia, u 40% objawy astmy lub alergii. Zwłaszcza w postaci narządowej możliwa znaczna utrata masy ciała.
Badanie fizykalne: W zależności od zajętych narządów.
Diagnostyka: Połączenie charakterystycznych wyników badania fizykalnego, radiologicznych, histopatologicznych i serologicznych. U ok. 60-70% pacjentów podwyższony poziom IgG4 w surowicy.
Leczenie: W zależności od zajętych narządów. Wczesne leczenie glikokortykosteroidami (ewentualnie rituksymabem) ma na celu zapobieganie postępującemu włóknieniu i nieodwracalnemu zanikaniu czynności narządu. W niektórych przypadkach (np. bezobjawowa limfadenopatia) możliwa jest strategia czujnego wyczekiwania.
Informacje ogólne
Definicja
Choroba związana z podklasą 4 immunoglobuliny G (IgG4-Related Disease — IgG4-RD).
Ogólnoustrojowe zaburzenie o podłożu immunologicznym.
Charakteryzuje się stanem zapalnym i stopniowym włóknieniem, występującym w jednym lub kilku narządach.
Może dotyczyć niemal każdego narządu organizmu.
Bardzo zróżnicowane objawy kliniczne, dlatego prawdopodobnie rozpoznawana jest zdecydowanie za rzadko.
poza tym choroba stosunkowo „nowa” - po raz pierwszy zdefiniowana na początku XXI wieku1
autoimmunologiczne zapalenie trzustki typu 1 lub autoimmunologiczne zapalenie trzustki związane z IgG4
stwardniające zapalenie dróg żółciowych związane z IgG4
powiększona ślinianka lub stwardniające zapalenie ślinianki
orbitopatia
zwłóknienie zaotrzewnowe
Zazwyczaj na początku dobra odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami.
Częstość występowania
Chorobowość nie jest dokładnie znana.
Dotąd bardzo rzadko diagnozowana, prawdopodobnie w wielu przypadkach nierozpoznawana.
Wydaje się występować nieco częściej u mężczyzn w średnim wieku.2-3
Dotyczy to zwłaszcza autoimmunologicznego zapalenia trzustki typu 1, zwłóknienia zaotrzewnowego i cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek związanego z IgG4.
Zapalenie ślinianki, zapalenie gruczołu łzowego i zapalenie tarczycy występują z podobną częstością u mężczyzn i kobiet.1
Coraz więcej dowodów wskazuje na podłoże autoimmunologiczne.
Przypuszczalnie ważną rolę w rozwoju choroby odgrywają cytotoksyczne limfocyty T z grupy CD4+.5
Prawdopodobnie istnieją genetyczne czynniki ryzyka, takie jak wybrane podtypy HLA.6
Palenie tytoniu wydaje się być czynnikiem ryzyka rozwoju choroby.2
Nie wiadomo jeszcze, czy nasilenie choroby jest takie samo u obu płci.
Histopatologia
Wspólne cechy występujące w zajętych narządach to: guzowaty obrzęk, naciek komórek limfoplazmatycznych bogaty w IgG4-dodatnie komórki plazmatyczne z umiarkowaną obecnością eozynofili oraz różnie nasilone włóknienie o typowym kolistym kształcie (układ „szprych w kole”, storiform fibrosis).
Masywne naciekanie miąższu i naaczyń krwionośnych przez komórki odpornościowe może prowadzić do powstawania guzów lub zarostowego zapalenia żył w obrębie zajętych narządów.2,6
Immunoglobulina G4
Podwyższone wartości IgG4 w surowicy są wykrywalne u około 60% pacjentów z chorobą związaną z IgG4. Jest to parametr nieswoisty, ponieważ stężenie IgG4 w surowicy zwiększa się również w przebiegu innych chorób.7
Podwyższony poziom IgG4 może występować także w populacji ogólnej (ok. 5%); w zdecydowanej większości są to osoby zdrowe.8
IgG4 u osób zdrowych stanowi zaledwie około 5% całkowitego stężenia IgG.
Patogeneza nie została w pełni wyjaśniona.
prawdopodobnie wieloczynnikowa i złożona
W patogenezie biorą udział zarówno limfocyty B, jak i limfocyty T.
Limfocyty T zdają się odgrywać ważną rolę, zwłaszcza limfocyty CD4+ i pęcherzykowe limfocyty T pomocnicze.
Prawdopodobnie za rozwój choroby odpowiada kilka rożnych autoantygenów.5
Choroby sklasyfikowane jako związane z IgG4
Autoimmunologiczne zapalenie trzustki (typ 1)
Przerostowe zapalenie opony twardej
Idiopatyczne cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek z hipokomplementemią
Zapalny guz rzekomy (obejmujący oczodoły, płuca, nerki lub inne narządy)
Przypuszczalnie u osób z predyspozycją genetyczną zakażenie wywołuje zaburzenie tolerancji immunologicznej, a w konsekwencji trwałą odpowiedź autoimmunologiczną.
Czynniki genetyczne
dotychczas prawie niezbadane
Wydaje się, że niektóre podtypy HLA występują częściej u pacjentów z IgG4-RD.6
ICD-10
Choroba nie ma własnego kodu ICD-10
Do opisu zajęcia poszczególnych narządów można użyć poniższych kodów:
K83.0 Zapalenie dróg żółciowych (w tym stwardniające)
K83.8 Inne określone choroby dróg żółciowych
K86.1 Inne przewlekłe zapalenia trzustki
K86.8 Inne określone choroby trzustki
E06.5 Zapalenie tarczycy przewlekłe, inne (w tym choroba Riedla)
K11.8 Inne choroby gruczołów ślinowych (w tym choroba Mikulicza)
H04.8 Inne zaburzenia narządu łzowego
N16.8 Zaburzenia cewkowo-śródmiąższowe nerek w innych chorobach sklasyfikowanych gdzie indziej
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Chorobę rozpoznaje się na podstawie połączenia charakterystycznych wyników badania przedmiotowego, histopatologicznego i serologicznego2,6:
obrzęk/powiększenie narządu lub guz w zajętym narządzie
podwyższone stężenie IgG4 w surowicy
Dotyczy około 60% pacjentów.
Pewien odsetek pacjentów ma prawidłowy poziom IgG4 pomimo obecności typowych zmian histologicznych w zajętych narządach.9
wyniki badania histopatologicznego
W zajętej tkance występuje naciek komórek limfoplazmatycznych, bogaty w komórki IgG4 dodatnie.
Zazwyczaj jednocześnie występuje włóknienie o układzie „szprych w kole” (storiform fibrosis).
Często obserwuje się zarostowe zapalenie żył.
Przy ostatecznym rozpoznaniu powinno się brać pod uwagę wszystkie powyższe elementy.
Ponadto, w 2019 roku ACR/EULAR opracowało kryteria kwalifikacyjne chorób IgG4-zależnych, które nie służą diagnozowaniu pacjentów, lecz przy spełnieniu poniższych kryteriów charakteryzują się wysoką czułością i swoistością w rozpoznawaniu IgG4-RD.5,10
obecne kryteria włączenia: charakterystyczne cechy kliniczne, radiologiczne lub histopatologiczne stwierdzane w 1 z 11 typowych narządów (trzustka, ślinianki, gruczoły łzowe, przewody żółciowe, oczodoły, nerki, płuca, aorta, przestrzeń zaotrzewnowa, opony mózgowo-rdzeniowe)
nieobecne kryteria wykluczenia: niestwierdzenie żadnego z 32 wymienionych elementów obrazu klinicznego, radiologicznego, serologicznego lub histopatologicznego, które sugerują inne rozpoznanie
uzyskanie przynajmniej 20 punktów w skali oceniającej 8 domen kryteriów włączenia
U 40% pacjentów występuje dodatkowo astma lub objawy alergii.2
Ogólny stan fizyczny pacjenta we wczesnej fazie choroby jest zazwyczaj dobry.
W przebiegu choroby może dojść do znacznej utraty masy ciała (9–14 kg) zanim jeszcze zostanie postawiona diagnoza.
Utrata masy ciała jest często spowodowana zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki (w wyniku autoimmunologicznego zapalenia trzustki); chorzy nie wchłaniają odpowiednio pokarmu, a tym samym nie dostarczają sobie wystarczającej ilości składników odżywczych i kalorii.2
Rozpoznanie często stawiane jest na podstawie wyników badań radiologicznych lub histologicznych zleconych w ramach diagnostyki innych podejrzewanych chorób.
Zidentyfikowano 4 główne typy kliniczne:
choroba trzustki, wątroby i dróg żółciowych
zwłóknienie zaotrzewnowe i/lub zapalenie aorty
choroba ograniczona do głowy i szyi
klasyczny zespół Mikulicza z ogólnoustrojową postacią choroby
Często współwystępują jeszcze inne postaci choroby związanej z IgG4.
Stwardniające zapalenie dróg żółciowych związane z IgG4
Występuje u ponad 70% pacjentów z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki.
Może być mylone z rakiem przewodów żółciowych.
Zapalenie gruczołów ślinowych i łzowych
Dotyczy zwłaszcza ślinianek przyusznych i podżuchwowych.
Dość często towarzyszy innym postaciom choroby związanej z IgG4, zwłaszcza autoimmunologicznemu zapaleniu trzustki (zwykle poprzedza jego wystąpienie).
obrzęk gruczołów ślinowych
W przeciwieństwie do zespołu Sjögrena, pacjenci z zapaleniem gruczołów związanym z IgG4 rzadziej doświadczają objawu suchości (np. oczu, w jamie ustnej).
Zapalenie gruczołu łzowego oraz zapalna orbitopatia
Stężenie białka C-reaktywnego oraz szybkość opadania krwinek czerwonych u pacjentów z IgG4-RD mogą być stale podwyższone lub utrzymywać się w granicach normy.7
Badania obrazowe są przydatne m.in. do różnicowania choroby związanej z IgG4 z innymi chorobami, takimi jak np. nowotwory złośliwe.
Badanie PET może być zalecane w ocenie rozprzestrzeniania choroby oraz odpowiedzi na leczenie.12
Biopsja
Badanie histopatologiczne wykazuje zapalenie limfoplazmocytarne, a badanie immunohistochemiczne ujawnia znaczny odsetek IgG4-dodatnich komórek plazmatycznych.6
Inne charakterystyczne wyniki badania histopatologicznego to zwłóknienie o kształcie wirowatym (przypominające plecionkę lub układ „szprych w kole”) oraz zarostowe zapalenie żył, w którym naciek z zajęciem komórek plazmatycznych zamyka światło żyły.13
Wskazania do skierowania do specjalisty
Każde podejrzenie IgG4-RD wymaga skierowania do lekarza specjalisty celem wykonania specjalistycznych badań i potwierdzenia rozpoznania.
Wybór poradni i specjalizacji zależy od obrazu klinicznego.
Leczenie
Cele leczenia
Złagodzenie objawów
Zahamowanie postępu choroby
Ogólne informacje o leczeniu
Dotychczas nie przeprowadzono niemal żadnych randomizowanych badań kontrolowanych dotyczących leczenia IgG4-RD.7,9
Nie wszystkie objawy wymagają natychmiastowego leczenia.
Limfadenopatia jest często bezobjawowa i wymaga jedynie obserwacji z kontrolą co 3-6 miesięcy.14
Glikokortykosteroidy jako leczenie pierwszego rzutu5,14-15
dawka początkowa 0,6 mg/kg m.c. na dobę (zwykle 40 mg/dobę) w przeliczeniu na prednizon przez 2-4 tygodnie, następnie stopniowa redukcja o około 10% co 1-2 tygodnie w ciągu 2 miesięcy do dawki podtrzymującej 2,5-10 mg na dobę
Potrzeba i czas trwania terapii podtrzymującej są nadal dyskutowane.
Większość pacjentów dobrze reaguje na glikokortykosteroidy, przynajmniej początkowo.
Dobra odpowiedź oznacza złagodzenie objawów, zmniejszenie objętości guza lub powiększonego narządu, poprawę czynności narządu i często obniżenie poziomu IgG4 w surowicy.
Po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu glikokortykosteroidów często zdarzają się nawroty.
Leczenie rituksymabem powoduje spadek stężenia IgG4.6
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Do tej pory istnieje niewiele doniesień na temat przebiegu choroby.
Powikłania
Przewlekły stan zapalny może prowadzić do postępującego włóknienia zajętych narządów, a w konsekwencji do dalszego upośledzania ich funkcji i do niewydolności.
Rokowanie
Możliwa jest samoistna remisja.
Często jednak zdarzają się nawroty.
w przypadku stosowanej wcześniej terapii steroidowej: nawroty u 24% pacjentów
bez leczenia glikokortykosteroidami: nawroty u 42% pacjentów
W zależności od tego, który narząd został dotknięty chorobą, wskaźnik nawrotów może być wyższy nawet po leczeniu, np. w przypadku autoimmunologicznego zapalenia trzustki.
Kamiński B, Millak-Wojtan D, Guzera Z. Manifestations of IgG4-related disease in the head and neck. Polish Otorhinolaryngology Review 2021; 10(2): 25-29. https://doi.org/10.5604/01.3001.0014.9010.
Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH. Diagnosis and differential diagnosis of IgG4-related disease. UpToDate, last updated August 18, 2022. www.uptodate.com
Wang L, Zhang P, Zhang X, et al. Sex disparities in clinical characteristics and prognosis of immunoglobulin G4-related disease: a prospective study of 403 patients. Rheumatology (Oxford). 2019;58(5):820-830. doi:10.1093/rheumatology/key397 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Karim F, Loeffen J, Bramer W, et al. IgG4-related disease: a systematic review of this unrecognized disease in pediatrics. Pediatr Rheumatol Online J. 2016;14(1):18. Published 2016 Mar 25. doi:10.1186/s12969-016-0079-3 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Masiak A, Zdrojewski Z. Różne oblicza choroby IgG4-zależnej., Forum Reumatol. 2016; 2(1): 21-31. journals.viamedica.pl
Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med 2012; 366:539-551. DOI: 10.1056/NEJMra1104650. www.nejm.org
Kubo K, Yamamoto K. IgG4-related disease. Int J Rheum Dis. 2016;19(8):747-62. doi:10.1111/1756-185X.12586 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Sah RP, Chari ST. Serologic issues in IgG4-related systemic disease and autoimmune pancreatitis. Curr Opin Rheumatol. 2011 Jan;23(1):108-13. PMID: 21124093 PubMed
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688-1699. doi:10.1002/art.39132 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Moutsopoulos HM, Fragoulis GE, Stone JH, Clinical manifestations and diagnosis of IgG4-related disease. (dostęp 10.03.2024) www.uptodate.com
Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y, et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol. 2003;38(10):982-984. doi:10.1007/s00535-003-1175-y pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet 2015; 385:1460. PubMed
Hisanori U, Kazuichi O, Shigeyuki K, Hiroki T, Hiroshi G, et al. The Research Program for Intractable Disease by the Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) Japan. (2021) The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD, Modern Rheumatology, 31:3, 529-533, DOI: 10.1080/14397595.2020.1859710 www.tandfonline.com
Świerkot J, Choroby IgG4-zależne – doniesienia z EULAR 2020. Medycyna Praktyczna. (dostęp 10.03.2024) www.mp.pl
Chen Y, Cai S, Dong L, et al. Update on classification, diagnosis, and management of immunoglobulin G4-related disease. Chin Med J 2022; Jan 4;135(4): 381-392. doi: 10.1097/CM9.0000000000001891.
Autorzy
Magdalena Karpiuk, lekarz, w trakcie specjalizacji z medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (recenzent)
Sławomir Chlabicz, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku (redaktor)
Definicja: Przewlekła układowa choroba autoimmunologiczna, która może dotyczyć różnych narządów. W jej przebiegu dochodzi do postępującego włóknienia, stwardnienia i upośledzenia funkcji zaatakowanych narządów.