Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół hemolityczno–mocznicowy (HUS) jest definiowany przez triadę objawów:
  • ostre upośledzenie czynności nerek (acute kidney injury –AKI)
  • mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna (microangiopathic hemolytic anemia – MAHA)
  • trombocytopenia.
• Definicja HUS związanego z biegunką
  • widoczna krew w stolcu oraz co najmniej 2 z 3 poniższych kryteriów:
    • zaburzenie czynności nerek – co najmniej 1 z poniższych kryteriów:
      • ograniczona czynność nerek (zwiększone stężenie S–kreatyniny, oliguria)
      • bezmocz 
      • proteinuria (białkomocz)
      • hematuria (krwiomocz)
    • niedokrwistość hemolityczna (z fragmentocytami, odczyn Coombsa ujemny)
    • małopłytkowość.
• U dzieci HUS jest częstą przyczyną dializy z powodu ostrej niewydolności nerek
  • najczęściej niemowlęta i dzieci do 5. roku życia
  • częstym pierwszym objawem jest krwawa biegunka
  • zobacz również artykuł krwawa biegunka u dzieci.
• Typowy HUS¹ występuje zwykle po zakażeniu jelitowym bakterią EHEC.
  • EHEC (Enterohemorrhagic Escherichia coli) = enterokrwotoczna Escherichia coli
    • bakterie te mają możliwość wytwarzania cytotoksyny zwanej toksyną Shiga
    • serotypy EHEC: najczęściej izolowaną serogrupą bakterii EHEC na całym świecie jest O157.
• Inne formy HUS to: 
  • HUS atypowy^1-2 = HUS zależny od dopełniacza
    • rozregulowanie i nadmierna aktywacja układu dopełniacza spowodowane mutacjami lub wytwarzaniem autoprzeciwciał
  • HUS wtórny¹
    • wywołany przez chorobę podstawową, taką jak na przykład zakażenia, nowotwory złośliwe, choroby autoimmunologiczne, toczeń rumieniowaty układowy
    • wynikający z przyjmowania niektórych leków lub cytostatyków.

EHEC

• Nazwą EHEC (Enterohemorrhagic E. coli) określa się wszystkie patogenne dla człowieka bakterie E. coli wytwarzające toksynę Shiga.
• Rezerwuarem patogenu EHEC są przeżuwacze, takie jak bydło, owce i kozy, jelenie i sarny.
• Głównymi drogami przenoszenia są zanieczyszczone kałem, niedostatecznie podgrzane pokarmy, woda lub bezpośredni kontakt ze zwierzętami.
• Nawet mała dawka zakaźna może wywołać zakażenie EHEC. 
• Okres inkubacji wynosi 2–10 dni (średnio 3–4 dni).
• Objawy HUS związanego z EHEC rozpoczynają się około 7 dni po wystąpieniu biegunki.
• Zakaźność utrzymuje się tak długo, jak długo bakterie EHEC są wykrywane w stolcu.
  • Dane dotyczące średniego czasu wydalania drobnoustrojów są dostępne tylko dla serogrupy O157, a znaczne różnice pomiędzy nimi wynoszą od kilku dni do kilku tygodni.³
  • U dzieci patogen w kale jest wykrywalny dłużej niż u dorosłych.
  • Należy się zatem spodziewać, że przy prawidłowym obrazie klinicznym okres wydalania może wynosić ponad 1 miesiąc.

Epidemiologia

• Zapadalność około 0,1 na 100 000 osób, u dzieci poniżej 5. roku życia około 1 na 100 000.
• Typowy wiek zachorowania wynosi od 2 do 5 lat.
• U dzieci HUS jest częstą przyczyną dializy z powodu ostrej niewydolności nerek.
• U pacjentów pediatrycznych, STEC-HUS wywołany przez E. coli występuje w 90% przypadków, a HUS zależny od dopełniacza – w 5–10% przypadków.
  • HUS zależny od dopełniacza jest bardzo rzadki, zapadalność wynosi 2:1 000 000 dzieci.

Etiologia i patogeneza

STEC–HUS

• Zdecydowanie najczęstsza forma, występuje przeważnie u dzieci, ale również u dorosłych.
• Wywoływany przez zakażenie enterokrwotocznymi szczepami E. coli (nazywanymi EHEC, STEC lub VTEC) wytwarzającymi toksynę Shiga (Stx, werotoksyna).
• Głównie serogrupa O157:H7 (somatyczny antygen O 157 i wiciowy antygen H 7).
• Uwalniane toksyny powodują uszkodzenie komórek śródbłonka, hemolizę wewnątrznaczyniową i aktywację płytek krwi z klinicznym obrazem mikroangiopatii zakrzepowej (thrombotic microangiopathy – TMA).¹  

HUS zależny od dopełniacza

• Niekontrolowana aktywacja alternatywnego szlaku układu dopełniacza na powierzchni komórek śródbłonka nerek i innych narządów.
• Predyspozycja genetyczna lub nabyte zaburzenie regulacji alternatywnego szlaku aktywacji układu dopełniacza.
• Częściowo zachorowania nawracające i skłonności rodzinne.
• U 60–70% pacjentów mutacje genowe występują w genach kodujących składowe dopełniacza, zwłaszcza czynnik H.
• W 3–6% przypadków przyczyną są nabyte przeciwciała przeciwko składowym dopełniacza.

Inne postacie HUS

• HUS związany z pneumokokami: w okresie niemowlęcym i we wczesnym dzieciństwie jako powikłanie inwazyjnego zakażenia bakteriami Streptococcus pneumoniae.
• Niedobór kobalaminy C (witaminy B₁₂).
• HUS w innych chorobach podstawowych.

ICD–10

• D59.3 Zespół hemolityczno–mocznicowy.

Diagnostyka

• Rozpoznanie HUS obejmuje stwierdzenie mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości i ostrej niewydolności nerek. Charakterystyczne dla wszystkich postaci HUS są:
  • Laboratoryjne stwierdzenie mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej z obecnością fragmentocytów (powstają w wyniku uszkodzenia mechanicznego błony erytrocytów) w rozmazie krwi obwodowej
    • podwyższone poziomy LDH i bilirubiny
    • zmniejszony poziom haptoglobiny
    • ujemny wynik testu antyglobulinowego (bezpośredni odczyn Coombsa).
  • Oprócz małopłytkowości często występuje ostra niewydolność nerek (oliguria/bezmocz, podwyższenie stężenia kreatyniny, cystatyny C i mocznika powyżej poziomów wyjściowych lub normy dla wieku i płci) z wtórnymi zaburzeniami równowagi kwasowo–zasadowej i poziomu elektrolitów.
• W diagnostyce HUS należy również uwzględnić objawy pozanerkowe.
  • Ultrasonografia nerek w fazie ostrej ujawnia zwiększoną echogeniczność nerek, częściowo ze znacznym wzrostem wskaźnika oporu.
  • Ciśnienie tętnicze jest często podwyższone powyżej 95. percentyla.
  • U wszystkich pacjentów wskazane jest szczegółowe badanie neurologiczne, a w przypadku nieprawidłowości należy wykonać badanie EEG i diagnostykę obrazową mózgu (rezonans magnetyczny).
    • Należy zwrócić uwagę, że w ostrej niewydolności nerek wynik EEG wykazuje często ogólne nieswoiste zmiany.
  • Aby ocenić zmiany w sercu, należy wykonać echokardiografię, EKG oraz oznaczyć enzymy sercowe.
• Rozpoznanie HUS jest zazwyczaj możliwe w ciągu kilku godzin.
  • Jednak często przyczynę można ustalić dopiero po kilku dniach lub tygodniach.
  • Diagnostyka w celu wykrycia HUS zależnego od układu dopełniacza jest szczególnie czasochłonna, lecz nie może opóźniać możliwego leczenia.
• Jeśli istnieją jakiekolwiek wątpliwości w badaniu podmiotowym, przedmiotowym lub badaniach diagnostycznych co do rozpoznania HUS, należy wykluczyć zakrzepową plamicę małopłytkową (thrombotic thrombocytopenic purpura – TTP).
  • TTP jest najważniejszym, choć rzadkim rozpoznaniem różnicowym dla HUS i cechuje się wysoką śmiertelnością w razie braku lub opóźnienia leczenia.
  • Jeśli wywiad lekarski, badanie podmiotowe/przedmiotowe i diagnostyka laboratoryjna nie wskazują jednoznacznie na HUS, należy wykonać jak najszybciej diagnostykę wykluczającą TTP.
  • W przypadku podejrzenia TTP leczeniem z wyboru jest plazmafereza.

Rozpoznanie STEC-HUS

• Wykrywanie patogenów w przypadku podejrzenia STEC–HUS powinno obejmować posiew kału, wykrywanie toksyn metodami biologii molekularnej oraz badanie serologiczne.

Diagnoza HUS zależnego od dopełniacza

• W przypadku podejrzenia HUS zależnego od dopełniacza należy wykonać dokładniejszą diagnostykę układu dopełniacza.

Rozpoznanie innych postaci HUS

• W przypadku podejrzenia HUS związanego z pneumokokami rozpoznanie należy potwierdzić poprzez bezpośrednie wykrycie patogenu we krwi, płynie mózgowo–rdzeniowym lub płynie z opłucnej/popłuczynach oskrzelowo–pęcherzykowych.
• Ze względu na złożoność niezbędnej diagnostyki, konieczność rozpoczęcia leczenia równolegle z diagnostyką i niekorzystne rokowanie, szczególnie w przypadku opóźnionego rozpoczęcia leczenia, zaleca się, aby pacjentów bez jednoznacznego rozpoznania STEC–HUS kierować do placówek specjalistycznych.

Diagnostyka różnicowa

• Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
  • Bez szybkiego wdrożenia odpowiedniego leczenia (plazmafereza, glikokortykosteroidy, rituksymab i ekulizumab) śmiertelność wynosi ponad 90%.
• Inne niedokrwistości hemolityczne.
• Ostra niewydolność nerek, z innych przyczyn.
• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (disseminated intravascular coagulation – DIC).

Wywiad lekarski

• Zapalenie żołądka i jelit
  • Krwawe biegunki?
  • Bóle brzucha?
  • Gorączka?
  • Kontakt ze zwierzętami, spożywanie np. surowego mleka?
  • Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak np. narastające ograniczenie świadomości?
  • Zmniejszenie ilości oddawanego moczu?

Badanie fizykalne

• Bóle brzucha.
• Gorączka.
• Nadciśnienie tętnicze.
• Oliguria.
• Bladość/zmęczenie.
• Wybroczyny/petocje.
• Stan neurologiczny! 

Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji

• Natychmiastowa hospitalizacja w przypadku podejrzenia choroby.
• Krwawa biegunka (u dzieci) jest zawsze sytuacją wyjątkową, którą należy jak najszybciej wyjaśnić.

Leczenie

• Leczenie HUS dzieli się na leczenie wspomagające, które jest prowadzone niezależnie od etiologii HUS, oraz leczenie swoiste w zależności od podejrzewanego rozpoznania.
• Ważne, aby niezbędna diagnostyka nie opóźniała leczenia.
  • Często konieczne jest wdrożenie leczenia swoistego, nawet jeśli parametry diagnostyczne nie są jeszcze w pełni dostępne.

Leczenie wspomagające

• Terapia wspomagająca obejmuje leczenie ostrej niewydolności nerek.
• W przypadku niedokrwistości hemolitycznej zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz), gdy stężenie hemoglobiny (Hb) wynosi poniżej 5–7 g/dl (3–4,3 mmol/l), w zależności od dynamiki spadku Hb, objawów klinicznych i wieku pacjenta.
  • Około 80% pacjentów z HUS wymaga przetoczenia KKCz.
  • Można rozważyć leczenie erytropoetyną.
• Wskazanie do transfuzji płytek krwi należy traktować z zachowaniem ostrożności.
• Leczenie przeciwzakrzepowe nie jest wskazane.

Leczenie swoiste STEC–HUS

• Antybiotyki 
  • W objawowym STEC-HUS antybiotykoterapia ukierunkowana na EHEC (enterohemorrhagic Escherichia coli – enterokrwotoczny szczep pałeczki okrężnicy) nie jest wskazana.
  • Szczególnie w przypadku stosowania antybiotyków z grupy inhibitorów syntezy DNA może dojść do zwiększenia uwalniania toksyn.
  • Leczenie antybiotykami beta–laktamowymi powinno być rozważane tylko w krytycznym stanie ogólnym lub przy podejrzeniu zakażenia ogólnoustrojowego.
• Swoista terapia nie jest dostępna.
  • Stosowanie immunoglobulin, wlewów osocza (fresh frozen plasma – FFP), plazmaferezy oraz przeciwciała monoklonalnego ekulizumabu nie wykazało dotychczas korzystnego działania w prospektywnych badaniach kontrolowanych.

Leczenie swoiste HUS zależnego od dopełniacza

• Oprócz leczenia wspomagającego dostępne są opcje leczenia ukierunkowanego na przyczynę HUS zależnego od dopełniacza.
  • Celem jest zmniejszenie niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza poprzez zastąpienie brakujących lub dysfunkcyjnych białek dopełniacza, redukcję autoprzeciwciał lub zablokowanie końcowej aktywacji dopełniacza.
• Ekulizumab
  • Od czasu dopuszczenia w 2011 r. ekulizumabu do stosowania w leczeniu HUS zależnego od dopełniacza, istnieje możliwość zastosowania swoistego leczenia hamującego układ dopełniacza.
  • Ekulizumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym przeciwko składowej dopełniacza C5, hamującej końcową aktywację układu dopełniacza.
  • Skuteczność ekulizumabu w HUS zależnym od dopełniacza została wykazana w kilku badaniach prospektywnych i jest niezależna od wywołującej chorobę nieprawidłowości dopełniacza.
  • U pacjentów z HUS zależnym od dopełniacza ekulizumab powinien być stosowany jako leczenie pierwszej linii.
  • Istnieje zwiększone ryzyko zakażenia bakteriami otoczkowymi, takimi jak meningokoki, pneumokoki i Haemophilus influenzae typu B: podczas leczenia ekulizumabem należy zastosować szczepienie przeciwko bakteriom otoczkowym i antybiotykoterapię do 2 tygodni po ostatnim szczepieniu. Można rozważyć wdrożenie stałego leczenia antybiotykami.
• W przypadku wykrycia przeciwciał przeciwko czynnikowi H dopełniacza (CFH) należy oprócz hamowania dopełniacza zastosować leczenie immunosupresyjne.

Leczenie swoiste innych postaci HUS

• HUS po zakażeniu pneumokokami
  • W przypadku HUS po zakażeniu pneumokokami należy szybko wdrożyć antybiotykoterapię. 
• HUS z mutacją DGKE (Diacylglycerol Kinase Epsilon)
  • Brak dowodów potwierdzających skuteczność plazmaferezy lub ekulizumabu.
  • Wydaje się, że nawrót w przeszczepie nerki nie występuje w przypadku, gdy zachodzi wyłącznie mutacja DGKE bez dysregulacji w układzie dopełniacza.
• HUS z niedoboru kobalaminy C
  • W przypadku pacjentów z niedoborem syntazy kobalaminy C skutecznym sposobem leczenia HUS jest pozajelitowe podawanie hydroksykobalaminy i kwasu foliowego.

Transplantacja

• U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek po STEC–HUS lub HUS pneumokokowym, leczeniem z wyboru jest przeszczep nerki.
• Pacjenci z potwierdzoną dysregulacją dopełniacza lub HUS zależnym od dopełniacza mają wysokie ryzyko nawrotu zależne od mutacji związanej z chorobą podstawową.
  • Ryzyko nawrotu przy przeszczepie można skutecznie zminimalizować przez zastosowanie ekulizumabu.

Zapobieganie

• Zakażenia EHEC są zwykle przenoszone przez żywność (głównie wołowinę, warzywa, niepasteryzowane mleko i wodę), mogą jednak również przenosić się bezpośrednio z człowieka na człowieka lub przez bezpośredni kontakt ze zwierzętami.
• Poważny przebieg choroby występuje zwłaszcza u osób starszych i dzieci.
• Należy zwrócić szczególną uwagę na środki pozwalające uniknąć zakażeń EHEC poprzez kontakt ze zwierzętami w ogrodach zoologicznych i w gospodarstwach rolnych.
• Przed zarażeniem chronią następujące środki zapobiegawcze:
  • Mięso mielone (hamburger, kotlet mielony, itp.) powinno być dobrze wysmażone.
  • Pozostałe produkty mięsne powinny być dobrze wypieczone na powierzchni.
  • Należy unikać niepasteryzowanego/surowego mleka lub produktów mlecznych.
  • Żywność powinna być przechowywana w lodówce (+4°C).
  • Dokładne mycie rąk po skorzystaniu z toalety, kontakcie ze zwierzętami i przed przygotowaniem jedzenia.
  • Noże, deski do krojenia i sprzęt kuchenny, które miały kontakt z surowymi produktami, należy umyć przed użyciem do innych potraw.

Środki zapobiegawcze dla pacjentów, osób wydalających bakterie i osób mających kontakt z chorymi w placówkach ochrony zdrowia, zakładach produkcji żywności i zakładach zbiorowego żywienia

• Bakterie EHEC mogą przenosić się bezpośrednio z człowieka na człowieka przez brudne ręce.
• Dawka zakaźna EHEC jest niezwykle mała.
• Środki zapobiegające dalszemu rozprzestrzenianiu się EHEC opierają się na 4 filarach, oprócz przestrzegania higieny żywności:
  • ścisłe przestrzeganie higieny rąk i innego standardowego postępowania higienicznego
  • izolacja pacjentów
  • regularna dezynfekcja wszystkich powierzchni mających kontakt z dłońmi oraz pomieszczeń sanitarnych
  • higieniczne obchodzenie się z zanieczyszczoną bielizną.
• Co do zasady, ponowne dopuszczenie do placówek publicznych po wyleczeniu klinicznym jest możliwe, jeśli w 3 próbkach kału badanych w odstępach 1–2 dni uzyskano wyniki ujemne.
  • Zalecenie dotyczące ponownego dopuszczenia odnosi się również do osób wydalających bakterie, jeśli próbki stolca dały wynik ujemny, ponieważ nie ma już obawy dalszego rozprzestrzeniania się zakażenia.
• W przypadku osób długotrwale wydalających bakterie w ocenie ryzyka należy uwzględnić profil wirulencji szczepu EHEC (w tym serotyp, typ toksyny i obecność genu eae).

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Może wystąpić zależna od narażenia zwiększona częstość występowania w rodzinie; jak dotąd nie zaobserwowano nawracającego przebiegu STEC–HUS.
• HUS zależny od dopełniacza może mieć charakter nawracający.
  • Oznakami HUS zależnego od dopełniacza są zazwyczaj ostra niewydolność nerek i nawracający przebieg z postępującą przewlekłą niewydolnością nerek w około 50% przypadków.
• U pacjentów ze STEC–HUS średni odsetek osób chorych bez pełnego powrotu do zdrowia wynosi 30%.
  • W takich przypadkach często nawet kilka lat po wystąpieniu HUS rozwija się białkomocz, nadciśnienie tętnicze czy zaburzenia czynności nerek.
  • Dlatego też u tych pacjentów ważna jest długoterminowa obserwacja przez specjalistę nefrologa (dziecięcego).⁴

Powikłania

• Nadciśnienie tętnicze.
• Przewlekła niewydolność nerek (do 30% pacjentów ze STEC–HUS).^5-6
• Powikłania nienerkowe
  • mikroangiopatia zakrzepowa OUN (napady drgawek, ograniczenie świadomości aż do wystąpienia śpiączki)⁷
    
  • niedokrwienie, martwica i perforacja przewodu pokarmowego⁷
  • zapalenie trzustki.

Rokowanie

• Początkowa śmiertelność w STEC-HUS wynosi <5%.
• Mniej korzystne rokowanie w przypadku występowania HUS zależnego od dopełniacza⁸
  • W tym wypadku śmiertelność wynosi do 10%.⁹
• Nasilenie HUS i potrzeba początkowej dializy są czynnikami ryzyka przewlekłego uszkodzenia nerek.⁵

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół hemolityczno–mocznicowy.