Informacje ogólne

Definicja

• Niedokrwistość makrocytarna spowodowana niedoborem witaminy B12 (kobalaminy) wywołanym niedoborem czynnika wewnętrznego w autoimmunologicznym zanikowym zapaleniu błony śluzowej żołądka.¹
• Termin niedokrwistość złośliwa (choroba Addisona-Biermera) odnosi się do hematologicznych konsekwencji autoimmunologicznego zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka.
• Patofizjologicznie niedobór witaminy B12 oprócz zaburzeń hematologicznych objawia się również zaburzeniami neurologiczno-psychicznymi, zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego, skórnymi; może mieć również wiele innych przyczyn niż niedobór czynnika wewnętrznego.

Częstość występowania:

• Chorobowość
  • łącznie około 0,1–0,2 %
  • około 1,9% w przypadku osób powyżej 60. roku życia.²
• Wiek
  • najczęściej pomiędzy 40. a 70. rokiem życia, średni wiek początku choroby – 60 lat³
    • rzadko u osób poniżej 30. roku życia.⁴
• Płeć
  • Stosunek liczby kobiet do mężczyzn około 1:1.⁴
• Związek z innymi chorobami 
  • częściej u pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi (np. chorobą Hashimoto, cukrzycą typu 1, chorobą Addisona, chorobą Basedowa, miastenią rzekomoporaźną).

Etiologia i patogeneza

Fizjologia witaminy B12

• Witamina B12 nie jest syntetyzowana w organizmie, ale musi być przyjmowana z pożywieniem (produkty mleczne, jaja, mięso, ryby).
• Uwolnienie witaminy B12 zawartej w pożywieniu w żołądku przez pepsynę i kwas solny.
• Związanie z czynnikiem wewnętrzneym (IF) w procesie zależnym od pH.
• Wychwyt kompleksu IF-B12 w końcowym odcinku jelita krętego i transfer witaminy B12 do krwiobiegu.
• Transport we krwi po związaniu z transkobalaminą. 
• Witamina B12 jest niebędnym czynnikiem  do prawidłowego przebiegu takich procesów jak^4-5:
  • erytropoeza
  • mielinizacja nerwów. 

Patogeneza niedokrwistości złośliwej

• Zniszczenie błony śluzowej, zwłaszcza w obszarze dna żołądka, spowodowane procesem autoimmunologicznym.²
• Można wykryć dwa rodzaje przeciwciał²:
  • przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu
  • przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym (niespecyficzne).
• Reakcja immunologiczna jest skierowana bezpośrednio przeciwko ATPazie H⁺/K⁺.²
• Wynikiem jest zanik błony śluzowej dna ze zmniejszonym wydzielaniem kwasu solnego i zmniejszonym wydzielaniem czynnika wewnętrznego z zespołem złego wchłaniania witaminy B12.
• Niedobór witaminy B12 prowadzi do zaburzeń syntezy DNA i wpływa na różne układy:
  • hematopoezę
  • układ nerwowy/ psychika
  • skórę/ błony śluzowe
  • przewód pokarmowy.

Diagnostyka różnicowa niedoboru witaminy B12^6-7

Obniżone stężenie czynnika wewnętrznego

• Niedokrwistość złośliwa / zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka
  • Prawdopodobnie około 20–50% przypadków niedoboru witaminy B12 jest związanych z niedokrwistością złośliwą.²
• Całkowita lub częściowa gastrektomia.
• Chirurgiczny zabieg bariatryczny.

Zaburzenia wchłaniania

• Choroba Leśniowskiego-Crohna.
• Resekcja jelita krętego.
• Przewlekłe zapalenie trzustki.
• Tasiemczyca.

Zmniejszona podaż

• Nadużywanie alkoholu.
• Dieta wegańska/ wegetariańska.
• Dzieci karmione piersią przez matki stosujące dietę wegańską/wegetariańską.

Długotrwałe przyjmowanie leków

• Inhibitory pompy protonowej.
• Blokery receptora H2.
• Metformina.

Genetyka

• Niedobór transkobalaminy II.

ICD-10

• D51 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12
  • D51.0 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 spowodowana niedoborem czynnika wewnętrznego
  • D51.1 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B₁₂ spowodowana wybiórczym upośledzeniem wchłaniania witaminy B12 połączona z białkomoczem
  • D51.2 Niedobór transkobalaminy II
  • D51.3 Inna niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 zależna od diety
  • D51.8 Inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12
  • D51.9 Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12, nieokreślona

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne 

• Obraz kliniczny.
• Elementy kluczowe w ustalaniu rozpoznania niedokrwistości złośliwej¹
  1. Niedokrwistość makrocytarna w połączeniu z niedoborem witaminy B12
     • morfologia/rozmaz krwi, stężenie w surowicy.
  2. Zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka
     • gastroskopia/biopsja.  
  3. Niedobór czynnika wewnętrznego
     • przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu. 

Diagnostyka różnicowa niedokrwistości makrocytowych

• Zaburzenia syntezy DNA
  • niedobór witaminy B12
  • niedobór kwasu foliowego
  • dziedziczne zaburzenia syntezy DNA
  • zaburzenia syntezy DNA wywołane przez leki i toksyny (antagoniści kwasu foliowego, trimetoprim, analogi puryn, analogi pirymidyn, substancje alkilujące, leki przeciwwirusowe, leki przeciwpadaczkowe, arsen, środki owadobójcze).
• Erytroleukemia.
• Choroby wątroby.
• Zespół mielodysplastyczny.
• Osteomielofibroza.
• Niedokrwistość aplastyczna.
• Niedokrwistość syderoachrestyczna.
• Dziedziczna dyserytropoetyczna niedokrwistość typu 1.
• Niedoczynność tarczycy.
• Złośliwa makrocytoza rodzinna.

Wywiad lekarski

• Często wolny postęp niedokrwistości złośliwej lub niedoboru witaminy B12, w związku z czym stopniowy rozwój objawów.
• Pacjenci często zdają sobie sprawę z objawów dopiero na późnym etapie lub niedokrwistość makrocytarna jest wykrywana przypadkowo podczas rutynowych badań laboratoryjnych.
• Klasycznym objawem klinicznym jest triada osłabienia, pieczenia języka i parestezji.
• Możliwe objawy
  • ogólne objawy
    • utrata masy ciała
    • lekko podwyższona temperatura.
  • objawy niedokrwistości
    • zmęczenie
    • słaba wydolność organizmu
    • duszność
  • objawy neurologiczno-psychiatryczne (często występują przed zmianami hematologicznymi)
    • niezdarność
    • zaburzenia chodu
    • parestezje
    • zaburzenia odczuwania drgań
    • zaburzenia odczuwania położenia
    • zaburzenia zmysłu powonienia i smaku
    • bóle głowy
    • zawroty głowy
    • zaburzenia koncentracji
    • depresja
  • objawy ze strony przewodu pokarmowego
    • pieczenie języka
    • brak apetytu, uczucie pełności
    • utrata masy ciała
    • odbijanie
    • niestrawność
    • wzdęcia.
• Wcześniejsze występowanie w wywiadzie
  • choroby autoimmunologiczne
  • nadużywanie alkoholu
  • choroba Leśniowskiego-Crohna
  • przewlekłe zapalenie trzustki
• stan po gastrektomii, zabiegu bariatrycznym
• stan po resekcji jelita krętego.
• Ciąża
  • zwiększone zapotrzebowanie na witaminę B12.
• Dieta
  • dieta wegetariańska, wegańska. 

Badanie przedmiotowe

• Skóra
  • bladość
  • łagodna żółtaczka
  • bielactwo
  • hiperpigmentacja
  • wypadanie włosów
• Jama ustna/ język
  • zajady
  • zaczerwieniony, gładki język („język lakierowany”)
  • owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej.
• Układ krążenia
  • tachykardia.
• Badanie neurologiczne/ psychiatryczne
  • niepewny chód
  • dodatni wynik testu Romberga
  • zaburzenia odczuwania drgań
  • hiporefleksja/arefleksja
  • zaburzenia motoryczne
  • zaburzenia węchu/smaku
  • zaburzenia poznawcze.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Pacjentów z objawami neurologicznymi o nieznanej etiologii należy poddać badaniom pod kątem niedoboru witaminy B12.

Badania laboratoryjne

• Morfologia krwi
  • niedokrwistość (makrocytowa), leukopenia, małopłytkowość
    
    • Niedokrwistość makrocytowa jest późniejszym wskaźnikiem niedoboru witaminy B12.
• Rozmaz krwi
  • megalocyty, nadmiernie posegmentowane granulocyty.
• LDH, bilirubina (badanie LDH niedostępne w POZ) podwyższone (hemoliza).
• Witamina B12
  • obniżona
  • podczas interpretacji wyniku badania stężenia witaminy B12 należy wziąć pod uwagę, że
    • dostępne oznaczenia nie są standaryzowane.
    • Istnieją różne wartości graniczne
      • Często stosowana dolna wartość graniczna wynosi <200 ng/ l (148 pmol/l).⁸ 
    • Objawy często pojawiają się, zanim stężenie witaminy B12 zmniejszy się poniżej dolnej granicy, co prowadzi do niedoszacowania chorobowości rzeczywistego niedoboru witaminy B12.
    • Podczas pomiaru stężenia witaminy B12 mogą pojawić się zarówno wyniki fałszywie dodatnie, jak i fałszywie ujemne.^5,8
  • Jeśli wynik oznaczenia witaminy B12 jest niejednoznaczny, można przeprowadzić dodatkową diagnostykę laboratoryjną (homocysteina, holotranskobalamina, kwas metylomalonowy); szczegółowy algorytm diagnozowania można znaleźć w artykule Niedobór witaminy B12.
• Kwas foliowy
  • Ze względu na ścisły związek między metabolizmem witaminy B12 i kwasu foliowego, w diagnostyce dotyczącej witaminy B12 powinno być określane również stężenie kwasu foliowego.⁸
• Ferrytyna: niedobór żelaza może maskować zależną od witaminy B12 makrocytozę.

Diagnostyka specjalistyczna

• Przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu
  • wysoka dodatnia wartość predykcyjna (95%) dla obecności niedokrwistości złośliwej.⁸
  • Czułość około 60%, zatem wynik ujemny nie wyklucza niedokrwistości złośliwej.
• Przeciwciała przeciwko komórkom okładzinowym są niespecyficzne, dlatego nie zaleca się ich oznaczania.⁸
• Homocysteina
  • w niedoborze witaminy B12 stężenie podwyższone, czuły marker ze wczesnym wzrostem⁸
  • jednakże nieswoiste, podwyższone również w niedoborze kwasu foliowego, niedoborze witaminy B6, niewydolności nerek, niedoczynności tarczycy.⁸
• Holotranskobalamina 
  • związana z transkobalaminą frakcja witaminy B12 w osoczu („aktywna witamina B12”)⁸
  • lepsza czułość i swoistość niż witamina B12.⁸
• Kwas metylomalonowy
  • Stężenie kwasu metylomalonowego w osoczu w niedoborze witaminy B12 jest podwyższone.⁸
  • wysoka czułość i swoistość w przypadku niedoboru witaminy B12⁸

Gastroskopia/biopsja

• Potwierdzenie zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia niedokrwistości złośliwej do dalszych konsultacji.

Leczenie

Cele leczenia

• Eliminacja niedoboru witaminy B12.
• Wyleczenie lub złagodzenie objawów klinicznych oraz poprawna wyników badań.

Ogólne informacje o leczeniu

• Zasadniczo witaminę B12 można suplementować pozajelitowo lub doustnie.⁹
• W przypadku niedokrwistości złośliwej leczenie powinno być realizowane drogą pozajelitową.⁴
• Leczenie niedokrwistości złośliwej trwa całe życie.⁸

Leczenie farmakologiczne

• Nie istnieją zalecane na całym świecie schematy terapii zastępczej.¹
• Propozycje dawkowania i czasu trwania pozajelitowego i doustnego podawania witaminy B12 można znaleźć w artykule Niedobór witaminy B12.
• Czas upływający do momentu złagodzenia objawów i poprawy wyników⁶
  • retikulocyty, stężenie kwasu metylmalonowego, stężenie homocysteiny: 1 tydzień
  • niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia 8 tygodni
  • objawy neurologiczne: od 6 tygodni do 3 miesięcy.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Jeśli choroba nie zostanie zdiagnozowana, może dojść do progresji z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi i hematologicznymi. 
• Ryzyko zachorowania na raka żołądka rośnie 2–3-krotnie.³

Przebieg i rokowanie

• Przy wczesnym rozpoznaniu i leczeniu dobre rokowanie ze standardową oczekiwaną długością życia.³
• Zbyt późno rozpoczęte leczenie może skutkować przede wszystkim trwałymi uszkodzeniami neurologicznymi.³
• Jeśli leczenie niedokrwistości złośliwej trwające właściwie całe życie zostanie przerwane po wyzdrowieniu klinicznym, objawy neurologiczne pojawią się ponownie w ciągu 6 miesięcy, a niedokrwistość – po kilku latach.

Dalsze postępowanie

• Początkowo po rozpoczęciu leczenia częste kontrole morfologii krwi i objawów, następnie coroczna kontrola lekarska.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Niedobór witaminy B12.

Ilustracje

Niedokrwistość makrocytowa z hipersegmentacją granulocytów w rozmazie krwi (100-krotne powiększenie)

Niedokrwistość makrocytowa, rozmaz krwi (40-krotne powiększenie)