Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół antyfosfolipidowy jest ogólnoustrojowym zaburzeniem autoimmunologicznym o następujących cechach:
  • nawracające zakrzepice tętnicze i zakrzepice żylne
  • powikłania u matki/płodu podczas ciąży
    
  • podwyższone miano przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant toczniowy, przeciwciała przeciw kardiolipinie, przeciwciała przeciw beta-2-glikoproteinie)
• W ponad 50% przypadków występuje jako izolowany zespół, ale może być również wtórny w przypadku współistnienia innej choroby autoimmunologicznej.¹
  • U 20–35% pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (TRU) rozwija się wtórny zespół antyfosfolipidowy.
• Zespół ten jest prawdopodobnie niedodiagnozowany.

Częstość występowania

• Współczynnik chorobowości dla pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego nie jest znany, lecz prawdopodobieństwo wystąpienia szacuje się na 0,5% ogółu populacji.
• Toczeń rumieniowaty układowy (TRU): u około 40% osób dotkniętych tą chorobą powstają przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA), a u około 40% z tych chorych rozwijają się zaburzenia zakrzepowe.^2-3
• Częstość występowania tocznia rumieniowatego układowego (TRU) jest różna w różnych grupach etnicznych.
• Zespół antyfosfolipidowy najczęściej dotyka kobiety w wieku rozrodczym. Tylko około 10% przypadków następuje po 50. roku życia.
• W międzynarodowej analizie kohortowej stosunek kobiet do mężczyzn wynosił 3,5:1 w przypadku pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego i 7:1 w przypadku wtórnej choroby związanej z toczniem rumieniowatym.⁴
• Może występować również u dzieci.⁵

Etiologia i patogeneza

• Przeciwciała antyfosfolipidowe to heterogenna grupa autoprzeciwciał przeciwko białkom osocza, które wiążą się z fosfolipidami.
  • Nie wszystkie przeciwciała wiążą się z tymi samymi fosfolipidami.
• Przeciwciała antyfosfolipidowe wpływają na układ krzepnięcia i procesy zapalne.
• Przeciwciała wiążą się z komórkami śródbłonka, płytkami krwi i monocytami, aktywując w ten sposób kaskadę krzepnięcia krwi.
• Mogą również aktywować układ dopełniacza, a tym samym — przyciągać inne komórki zapalne, aktywować czynniki tkankowe oraz powodować uszkodzenie śródbłonka i zakrzepicę.
• W czasie ciąży przeciwciała mogą powodować zakrzepicę w naczyniach łożyska. Zakłada się również, że mają one bezpośredni szkodliwy wpływ na trofoblast.
• Antykoagulant toczniowy jest najsilniej związany ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy i udaru zarówno u pacjentów z toczniem, jak i w populacji ogólnej.⁶
• Wiadomo również, że antykoagulant toczniowy zwiększa ryzyko nawracających poronień. Ponadto istnieje związek między zespołem antyfosfolipidowym a stanem przedrzucawkowym i niewydolnością łożyska.^7-8
• Wykazano, że u pacjentek spełniających wszystkie kryteria laboratoryjne (zobacz sekcja Kryteria laboratoryjne) występuje zwiększone ryzyko powikłań ciąży i choroby zakrzepowo-zatorowej (OR >30).

Czynniki predysponujące

• Już same przeciwciała antyfosfolipidowe zwiększają ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. U większości osób z chorobą zakrzepowo-zatorową występuje jednak nałożenie się kilku czynników ryzyka, w tym:
  • ciąża
  • zakażenie
  • miejscowe uszkodzenie śródbłonka
  • palenie papierosów
  • stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych
  • nadwaga (BMI >28)

ICD-10

• D68 Inne zaburzenia krzepnięcia
  • D68.6 Zespół antyfosfolipidowy, zespół antykardiolipinowy i obecność antykoagulantu toczniowego

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać, gdy spełnione jest co najmniej 1 z 4 poniższych kryteriów klinicznych i co najmniej 1 z 3 poniższych kryteriów laboratoryjnych:

Kryteria kliniczne

• Zakrzepica
  • (1) jeden lub więcej epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej, ośrodkowej lub obwodowej, niezależnie od zajętej tkanki lub narządu (z wyjątkiem zakrzepicy żył powierzchownych)
    • Zakrzepica musi zostać potwierdzona za pomocą zwalidowanej metody (diagnostyka obrazowa lub badanie histopatologiczne).
    • w badaniu histologicznym bez cech zapalenia w ścianie komórkowej
• Niepowodzenia położnicze
  • (2) jeden lub więcej przypadków obumarcia płodu morfologicznie prawidłowego w 10. tygodniu ciąży lub później
    • Prawidłową morfologię płodu należy potwierdzić badaniem ultrasonograficznym lub badaniem bezpośrednim.
  • (3) jeden lub więcej porodów morfologicznie prawidłowego dziecka przed 34. tygodniem ciąży z powodu rzucawki lub stanu przedrzucawkowego lub stwierdzonej niewydolności łożyska
  • (4) trzy lub więcej poronień o niewyjaśnionej przyczynie przed 10. tygodniem ciąży
    • Należy wykluczyć nieprawidłowości hormonalne i anatomiczne u matki.
    • Należy wykluczyć ewentualne anomalie genetyczne u matki i ojca, które mogłyby wyjaśniać poronienia.

Kryteria laboratoryjne

1. Antykoagulant toczniowy wykryty w osoczu w 2 lub więcej kolejnych oznaczeniach w odstępie co najmniej 12 tygodni
2. Średnie lub wysokie miano (>40 jednostek lub >99 centyla) przeciwciał antykardiolipinowych (lgG lub lgM) w surowicy lub osoczu w 2 lub więcej oznaczeniach (metodą ELISA) w odstępie co najmniej 12 tygodni
3. Średnie lub wysokie miano (>99 centyla) przeciwciał przeciwko beta-2 glikoproteinie (IgG lub IgM) w surowicy lub osoczu w 2 lub więcej badaniach (metodą ELISA) w odstępie co najmniej 12 tygodni

Diagnostyka różnicowa

• Inne przyczyny zwiększonej skłonności do zakrzepicy (trombofilia)
  • np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, ewentualnie mutacja genu czynnika V Leiden
• Choroba reumatyczna
• Choroba nowotworowa
• Inne przyczyny poronień, obumarcia płodu w drugim trymestrze lub stanu przedrzucawkowego

Wywiad 

• Pierwszym objawem jest najczęściej zakrzepica w łożysku żylnym.
  • W kohorcie 1000 pacjentów choroba rozpoczęła się w 32% przypadków od zakrzepicy żył głębokich a w 14% przypadków od zatorowości płucnej.⁴
  • Zakrzepica żylna może zasadniczo wystąpić w dowolnym łożysku naczyniowym w organizmie.
• Zakrzepice tętnicze najczęściej występują w postaci udaru lub TIA.
  • Udar mózgu jest pierwszym objawem w 13% przypadków, a TIA — w 7% przypadków.
• Podejrzenie zespołu antyfosfolipidowego w następujących sytuacjach:
  • zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna o niewyjaśnionej przyczynie u pacjentów w wieku poniżej 50 lat
  • udar mózgu lub TIA u pacjentów w wieku poniżej 50 lat
  • nawracające zakrzepice, zarówno tętnicze, jak i żylne
  • zakrzepice w nietypowych lokalizacjach
• W przypadku powikłań przebiegu ciąży
  • niewyjaśniona śmierć płodu lub poronienie po 10. tygodniu ciąży
  • ciężki lub wczesny stan przedrzucawkowy
  • wewnątrzmaciczne opóźnienie/zahamowanie wzrastania płodu
  • stan przedrzucawkowy z ciężką małopłytkowością
  • poród przedwczesny
• Choroby zastawek serca współistniejące z niektórymi z powyższych objawów
• Nowozdiagnozowany toczeń rumieniowaty układowy

Badanie przedmiotowe

• Objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
• Powikłania ciąży, patrz przebieg choroby
• Choroba może również prowadzić do zawału serca, zaburzenia czynności nerek, małopłytkowości i hemolizy.
• Objawy skórne występują u 10–30% pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, np. w postaci siateczkowatych sinawych zmian na skórze (sinica siateczkowata).

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Jeśli istnieje kliniczne podejrzenie tej choroby, konieczne są odpowiednie badania przeprowadzone przez specjalistę lub we współpracy ze specjalistą.
• Badania przesiewowe w przypadku braku kryteriów klinicznych nie są wskazane, ponieważ:
  • Przeciwciała antyfosfolipidowe są również wykrywalne u osób zdrowych.
  • Nie jest znany przebieg kliniczny w przypadku dodatnich testów na obecność przeciwciał u zdrowych osób.
  • Nie są znane korzyści z leczenia osób zdrowych, a leczenie wiąże się z pewnym ryzykiem (leczenie przeciwkrzepliwe, leki przeciwpłytkowe).

Diagnostyka specjalistyczna

• Przeciwciała:
  • antykoagulant toczniowy
  • antykardiolipinowe (lgG lub lgM)
  • przeciwko beta-2-glikoproteinie (IgG lub IgM)

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia APS zaleca się skierowanie do odpowiedniego specjalisty (np. reumatologa) i wspólne monitorowanie leczenia.

Leczenie

Cele leczenia

• Zmniejszenie ryzyka nawrotowej choroby zakrzepowo-zatorowej

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie polega głównie na podawaniu leków przeciwzakrzepowych.

Zalecenia dla pacjentów

• Unikanie innych czynników, które mogą przyczyniać się do zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej:
  • Nie palić tytoniu!
  • Nie stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych.
  • Unikać unieruchomienia.
  • Unikać nadwagi/otyłości.

Leczenie farmakologiczne

• Leczenie przeciwkrzepliwe — jeśli wskazane — doustne antykoagulanty (NOAC takie jak apiksaban, dabigatran, edoksaban lub riwaroksaban nie sa zalecane w leczeniu APS).
  • Badanie porównawcze zostało przerwane z powodu powikłań podczas leczenia riwaroksabanem: zakrzepica tętnicza (12% w porównaniu z 0%), ciężkie krwawienia (7% w porównaniu z 3%).⁹
• Po epizodzie ostrej zakrzepicy żylnej¹⁰
  • Ryzyko nawrotu jest około dwukrotnie wyższe w przypadku zespołu antyfosfolipidowego.¹¹
    
    • Z tego względu w jednoznacznie potwierdzonym zespole antyfosfolipidowym wskazane jest przedłużone podtrzymujące leczenie przeciwkrzepliwe ponad zwykły okres leczenia wynoszący 3–6 miesięcy.
    • przewlekłe leczenie antagonistą witaminy K z terapeutyczną wartością INR wynoszącą 2,0–3,0¹²
  • W przypadku pierwszego epizodu zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, przy znanym współistniejącym przejściowym czynniku ryzyka, bez profilu APLA wysokiego ryzyka, można rozważyć leczenie krótkoterminowe przez 3-6 miesięcy.
  • W przypadku nawrotowej zakrzepicy: zmiana docelowej wartości terapeutycznej INR w trakcie leczenia VKA (3-4), dołączenie ASA lub zamiana VKA na HDCz
• Tętnicza, mózgowa choroba zakrzepowo-zatorowa
  • przy sercowym źródle zatorowości: antagonista witaminy K
  • bez przyczyny sercowej: antagonista witaminy K, ewentualnie klopidogrel, ewentualnie ASA + dipirydamol
• Choroba wieńcowa
  • ASA + klopidogrel, ewentualnie stentowanie
• Ciąża
  • Bez niepowodzeń położniczych w przeszłości i ciąża przebiega prawidłowo: bez profilaktyki lub ASA 75-100 mg w przypadku APLA o wysokim profilu ryzyka.
  • niepowodzenia położnicze w wywiadzie i APLA: stosowanie ASA lub ASA w połączeniu z HDCz w dawce profilaktycznej
  • w przypadku zakrzepicy naczyń w wywiadzie: ASA i HDCz w dawce leczniczej
• Toczeń rumieniowaty układowy, potwierdzona obecność przeciwciał i powtarzająca się zakrzepica
  • Antagonista witaminy K przewlekle, docelowe INR zależy od obrazu klinicznego i nawrotowości epizodów zakrzepowych.
• Profilaktyka pierwotna?
  • Ryzyko zakrzepicy u osób zdrowych ze stwierdzoną obecnością przeciwciał APLA prawdopodobnie jest niskie.¹³
  • Ewentualną indywidualną potrzebę leczenia farmakologicznego powinien ustalić specjalista.
  • Chorzy na toczeń z obecnością APLA, ale bez epizodów zakrzepowych w wywiadzie, są często leczeni niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego (ASA); w przypadku profilu o wysokim ryzyku zakrzepicy: wskazana profilaktyka VKA z hydroksychlorochiną.¹⁴
    • Porównanie między niskimi dawkami ASA i ASA z warfaryną w przypadku APLA o niskim ryzyku, nie wykazało dodatkowych korzyści ze stosowania warfaryny, lecz zwiększyło liczbę działań niepożądanych i powikłań (Ib).¹⁵
  • Heparyna drobnocząsteczkowa jest zalecana wszystkim pacjentom z potwierdzonymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi w sytuacjach zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego (leczenie chirurgiczne, unieruchomienie, okres okołoporodowy).¹⁶

Dalsze leczenie

• Kobiety w ciąży z potwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym powinny być ściśle monitorowane, szczególnie pod kątem możliwego rozwoju stanu przedrzucawkowego oraz pod względem prawidłowego rozwoju płodu.
• Zobacz również artykuł Choroba zakrzepowo-zatorowa w ciąży.

Zapobieganie

• U pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym (TRU) i przy stwierdzonej obecności przeciwciał antyfosfolipidowych wskazane jest stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach w celu zapobiegania zakrzepicy i powikłaniom ciąży.
• Hydroksychlorochina w połączeniu z niską dawką kwasu acetylosalicylowego stanowi leczenie zapobiegające zakrzepicy u pacjentów z toczniem i potwierdzoną obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych typu antykoagulantu toczniowego lub umiarkowanym bądź wysokim mianem przeciwciał antykardiolipinowych.¹⁶
• Pończochy uciskowe

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• W większości przypadków rozpoznanie następuje po epizodzie zakrzepicy tętniczej lub żylnej.
• W większości nieleczonych przypadków choroby dochodzi do nawracającego powstawania zakrzepów.
  • Nawroty choroby występują u 70% wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną i 90% wszystkich pacjentów z zakrzepicą tętniczą.¹
• Przeciwzakrzepowe leczenie farmakologiczne znacznie poprawia rokowanie.
  • W nawracających poronieniach leczenie heparyną i ASA zmniejsza częstość poronień o 54%.¹⁷
  • Przy odpowiednim leczeniu ponad 70% ciężarnych kobiet z zespołem antyfosfolipidowym rodzi zdrowe dziecko.¹⁸

Powikłania

• Zakrzepica żył głębokich i zespół pozakrzepowy
• Zatorowość płucna, również zakończona zgonem
• Udar
• Zawał serca i ewentualnie niewydolność serca
• Może prowadzić do zawału lub krwotoków i niewydolności czynnościowej wszystkich ważnych dla życia narządów („katastrofalny zespół antyfosfolipidowy”).¹⁹

Rokowanie

• Rokowanie różni się w zależności od stopnia zwiększenia krzepliwości i lokalizacji ewentualnych skrzeplin.
• Rokowanie znacznie poprawia się po zastosowaniu odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego.
• Nie jest znany przebieg ani rokowanie u zdrowych osób z utrzymującym się podwyższonym poziomem przeciwciał antyfosfolipidowych.

Dalsze postępowanie

• W porozumieniu ze specjalistą
• W zależności od rodzaju leczenia przeciwzakrzepowego monitorowanie krzepliwości i skłonności do krwawień
  
  • laboratoryjnie
  • klinicznie
• U pacjentów z TRU należy oznaczać przeciwciała antyfosfolipidowe.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Prawidłowe przyjmowanie leków
• Podejmowanie niezbędnych dodatkowych środków zapobiegawczych w sytuacjach zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej: odwodnienie, unieruchomienie, operacje
• Unikanie estrogenowych/hormonalnych środków antykoncepcyjnych
• Noszenie pończoch uciskowych

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Zespół antyfosfolipidowy