Definicja: Układowa choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się tętniczą i żylną chorobą zakrzepowo-–zatorową oraz powikłaniami położniczymi.
Częstość występowaniaEpidemiologia: Nieznana, ale w ogólnej populacji chorobowość szacuje się na 0,5%. Zapadalność roczna na poziomie 4-–5 przypadki 100 000 osób.
Objawy: Pierwszym objawem jest często zakrzepica żylna. Zakrzepica serca i tętnic może spowodować u młodszych osób udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (transient ischemic attack—– TIA).
Powikłania: Epizody zakrzepowo-–zatorowe lub powikłania ciąży.
Diagnostyka: Diagnostyka laboratoryjna i obrazowa przeprowadzona przez specjalistę (np. reumatologa), w tym badanie obecności i miana przeciwciał przeciwko fosfolipidom (APLA).
Leczenie: Przede wszystkim leczenie przeciwzakrzepowe/przeciwpłytkowe.
Informacje ogólne
Definicja
Zespół antyfosfolipidowy jest ogólnoustrojowym zaburzeniem autoimmunologicznym o następujących cechach:
podwyższone miano przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant toczniowy, przeciwciała przeciw kardiolipinie, przeciwciała przeciw beta-–2-–glikoproteinie).
W ponad 50% przypadków występuje jako izolowany zespół, ale może być również wtórny w przypadku współistnienia innej choroby autoimmunologicznej.1
U 20–35% pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (TRU) rozwija się wtórny zespół antyfosfolipidowy.
Zespół ten jest prawdopodobnie niedodiagnozowany.
Częstość występowaniaEpidemiologia
Współczynnik chorobowości dla pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego nie jest znany, lecz prawdopodobieństwo wystąpienia szacuje się na 0,5% ogółu populacji.
Toczeń rumieniowaty układowy (TRU): u około 40% osób dotkniętych tą chorobą powstają przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA), a u około 40% z tych chorych rozwijają się zaburzenia zakrzepowe.2-,3
Częstość występowania tocznia rumieniowatego układowego (TRU) jest różna w różnych grupach etnicznych.
Zespół antyfosfolipidowy najczęściej dotyka kobiety w wieku rozrodczym. Tylko około 10% przypadków następuje po 50. roku życia.
W międzynarodowej analizie kohortowej stosunek kobiet do mężczyzn wynosił 3,5:1 w przypadku pierwotnego zespołu antyfosfolipidowego i 7:1 w przypadku wtórnej choroby związanej z toczniem rumieniowatym.4
Przeciwciała antyfosfolipidowe to heterogenna grupa autoprzeciwciał przeciwko białkom osocza, które wiążą się z fosfolipidami.
Nie wszystkie przeciwciała wiążą się z tymi samymi fosfolipidami.
Przeciwciała antyfosfolipidowe wpływają na układ krzepnięcia i procesy zapalne.
Przeciwciała wiążą się z komórkami śródbłonka, płytkami krwi i monocytami, aktywując w ten sposób kaskadę krzepnięcia krwi.
Mogą również aktywować układ dopełniacza, a tym samym —– przyciągać inne komórki zapalne, aktywować czynniki tkankowe oraz powodować uszkodzenie śródbłonka i zakrzepicę.
W czasie ciąży przeciwciała mogą powodować zakrzepicę w naczyniach łożyska. Zakłada się również, że mają one bezpośredni szkodliwy wpływ na trofoblast.
Antykoagulant toczniowy jest najsilniej związany ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy i udaru zarówno u pacjentów z toczniem, jak i w populacji ogólnej.6
Wiadomo również, że antykoagulant toczniowy zwiększa ryzyko nawracających poronień. Ponadto istnieje związek między zespołem antyfosfolipidowym a stanem przedrzucawkowym i niewydolnością łożyska.7-,8
Już same przeciwciała antyfosfolipidowe zwiększają ryzyko choroby zakrzepowo-–zatorowej. U większości osób z chorobą zakrzepowo-–zatorową występuje jednak nałożenie się kilku czynników ryzyka, w tym:
D68.6 Zespół antyfosfolipidowy, zespół antykardiolipinowy i obecność antykoagulantu toczniowego.
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Zespół antyfosfolipidowy można rozpoznać, gdy spełnione jest co najmniej 1 z 4 poniższych kryteriów klinicznych i co najmniej 1 z 3 poniższych kryteriów laboratoryjnych:
Kryteria kliniczne
Zakrzepica
(I. 1) jeden lub więcej epizodów zakrzepicy tętniczej, żylnej, ośrodkowej lub obwodowej, niezależnie od zajętej tkanki lub narządu (z wyjątkiem zakrzepicy żył powierzchownych)
Zakrzepica musi zostać potwierdzona za pomocą zwalidowanej metody (diagnostyka obrazowa lub badanie histopatologiczne).
wW badaniu histologicznym bez cech zapalenia w ścianie komórkowej.
Niepowodzenia położnicze
(2)II. jeden1 lub więcej przypadków obumarcia płodu morfologicznie prawidłowego w 10. tygodniu ciąży lub później
Prawidłową morfologię płodu należy potwierdzić badaniem ultrasonograficznym lub badaniem bezpośrednim.
(3)III. jeden1 lub więcej porodów morfologicznie prawidłowego dziecka przed 34. tygodniem ciąży z powodu rzucawki lub stanu przedrzucawkowego lub stwierdzonej niewydolności łożyska.
(4)IV. trzy3 lub więcejporonień o niewyjaśnionej przyczynie przed 10. tygodniem ciąży
Należy wykluczyć nieprawidłowości hormonalne i anatomiczne u matki.
Należy wykluczyć ewentualne anomalie genetyczne u matki i ojca, które mogłyby wyjaśniać poronienia.
Kryteria laboratoryjne
I. Antykoagulant toczniowy wykryty w osoczu w 2 lub więcej kolejnych oznaczeniach w odstępie co najmniej 12 tygodni.
II. Średnie lub wysokie miano (>40 jednostek lub >99 centyla) przeciwciał antykardiolipinowych (lgG lub lgM) w surowicy lub osoczu w 2 lub więcej oznaczeniach (metodą ELISA) w odstępie co najmniej 12 tygodni.
III. Średnie lub wysokie miano (>99 centyla) przeciwciał przeciwko beta-–2 glikoproteinie (IgG lub IgM) w surowicy lub osoczu w 2 lub więcej badaniach (metodą ELISA) w odstępie co najmniej 12 tygodni.
Diagnostyka różnicowa
Inne przyczyny zwiększonej skłonności do zakrzepicy (trombofilia)
np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, ewentualnie mutacja genu czynnika V Leiden.
Objawy skórne występują u 10–30% pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym, np. w postaci siateczkowatych sinawych zmian na skórze (sinica siateczkowata).
Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego
Jeśli istnieje kliniczne podejrzenie tej choroby, konieczne są odpowiednie badania przeprowadzone przez specjalistę lub we współpracy ze specjalistą.
Badania przesiewowe w przypadku braku kryteriów klinicznych nie są wskazane, ponieważ:
Przeciwciała antyfosfolipidowe są również wykrywalne u osób zdrowych.
Nie jest znany przebieg kliniczny w przypadku dodatnich testów na obecność przeciwciał u zdrowych osób.
Nie są znane korzyści z leczenia osób zdrowych, a leczenie wiąże się z pewnym ryzykiem (leczenie przeciwkrzepliwe, leki przeciwpłytkowe).
Diagnostyka specjalistyczna
Przeciwciała:
antykoagulant toczniowy
antykardiolipinowe (lgG lub lgM)
przeciwko beta-–2-–glikoproteinie (IgG lub IgM)
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku podejrzenia APS zaleca się skierowanie do odpowiedniego specjalisty (np. reumatologa) i wspólne monitorowanie leczenia.
Leczenie przeciwkrzepliwe—– jeśli wskazane —– doustne antykoagulanty (NOAC takie jak apiksaban, dabigatran, edoksaban lub riwaroksaban nie sa zalecane w leczeniu APS).
Badanie porównawcze zostało przerwane z powodu powikłań podczas leczenia riwaroksabanem: zakrzepica tętnicza (12% w porównaniu z 0%), ciężkie krwawienia (7% w porównaniu z 3%).9
Ryzyko nawrotu jest około dwukrotnie2–krotnie wyższe w przypadku zespołu antyfosfolipidowego.11
Z tego względu w jednoznacznie potwierdzonym zespole antyfosfolipidowym wskazane jest przedłużone podtrzymujące leczenie przeciwkrzepliwe ponad zwykły okres leczenia wynoszący 3–6 miesięcy.
przewlekPrzewlekłe leczenie antagonistą witaminy K z terapeutyczną wartością INR wynoszącą 2,0–3,0.12
W przypadku pierwszego epizodu zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, przy znanym współistniejącym przejściowym czynniku ryzyka, bez profilu APLA wysokiego ryzyka, można rozważyć leczenie krótkoterminowe przez 3-–6 miesięcy.
W przypadku nawrotowej zakrzepicy: zmiana docelowej wartości terapeutycznej INR w trakcie leczenia VKA (3-–4), dołączenie ASA lub zamiana VKA na HDCz.
Tętnicza, mózgowa choroba zakrzepowo-zatorowa
przyPrzy sercowym źródle zatorowości: antagonista witaminy K.
Bez niepowodzeń położniczych w przeszłości i ciąża przebiega prawidłowo: bez profilaktyki lub ASA 75-–100 mg w przypadku APLA o wysokim profilu ryzyka.
niepowodzeniaNiepowodzenia położnicze w wywiadzie i APLA: stosowanie ASA lub ASA w połączeniu z HDCz w dawce profilaktycznej.
wW przypadku zakrzepicy naczyń w wywiadzie: ASA i HDCz w dawce leczniczej.
Antagonista witaminy K przewlekle, docelowe INR zależy od obrazu klinicznego i nawrotowości epizodów zakrzepowych.
Profilaktyka pierwotna?
Ryzyko zakrzepicy u osób zdrowych ze stwierdzoną obecnością przeciwciał APLA prawdopodobnie jest niskie.13
Ewentualną indywidualną potrzebę leczenia farmakologicznego powinien ustalić specjalista.
Chorzy na toczeń z obecnością APLA, ale bez epizodów zakrzepowych w wywiadzie, są często leczeni niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego (ASA); w przypadku profilu o wysokim ryzyku zakrzepicy: wskazana profilaktyka VKA z hydroksychlorochiną.14
Porównanie między niskimi dawkami ASA i ASA z warfaryną w przypadku APLA o niskim ryzyku, nie wykazało dodatkowych korzyści ze stosowania warfaryny, lecz zwiększyło liczbę działań niepożądanych i powikłań (Ib).15
Heparyna drobnocząsteczkowa jest zalecana wszystkim pacjentom z potwierdzonymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi w sytuacjach zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego (leczenie chirurgiczne, unieruchomienie, okres okołoporodowy).16
Dalsze leczenie
Kobiety w ciąży z potwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym powinny być ściśle monitorowane, szczególnie pod kątem możliwego rozwoju stanu przedrzucawkowego oraz pod względem prawidłowego rozwoju płodu.
U pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym (TRU) i przy stwierdzonej obecności przeciwciał antyfosfolipidowych wskazane jest stosowanie kwasu acetylosalicylowego w niskich dawkach w celu zapobiegania zakrzepicy i powikłaniom ciąży.
Hydroksychlorochina w połączeniu z niską dawką kwasu acetylosalicylowego stanowi leczenie zapobiegające zakrzepicy u pacjentów z toczniem i potwierdzoną obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych typu antykoagulantu toczniowego lub umiarkowanym bądź wysokim mianem przeciwciał antykardiolipinowych.16
Pończochy uciskowe.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
W większości przypadków rozpoznanie następuje po epizodzie zakrzepicy tętniczej lub żylnej.
W większości nieleczonych przypadków choroby dochodzi do nawracającego powstawania zakrzepów.
Nawroty choroby występują u 70% wszystkich pacjentów z zakrzepicą żylną i 90% wszystkich pacjentów z zakrzepicą tętniczą.1
Przeciwzakrzepowe leczenie farmakologiczne znacznie poprawia rokowanie.
Może prowadzić do zawału lub krwotoków i niewydolności czynnościowej wszystkich ważnych dla życia narządów („katastrofalny zespół antyfosfolipidowy”).19
Rokowanie
Rokowanie różni się w zależności od stopnia zwiększenia krzepliwości i lokalizacji ewentualnych skrzeplin.
Rokowanie znacznie poprawia się po zastosowaniu odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego.
Nie jest znany przebieg ani rokowanie u zdrowych osób z utrzymującym się podwyższonym poziomem przeciwciał antyfosfolipidowych.
Dalsze postępowanie
W porozumieniu ze specjalistą.
W zależności od rodzaju leczenia przeciwzakrzepowego monitorowanie krzepliwości i skłonności do krwawień
laboratoryjnie
klinicznie.
U pacjentów z TRU należy oznaczać przeciwciała antyfosfolipidowe.
Informacje dla pacjentów
O czymEdukacja należy poinformować pacjentów?pacjenta
Prawidłowe przyjmowanie leków.
Podejmowanie niezbędnych dodatkowych środków zapobiegawczych w sytuacjach zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej: odwodnienie, unieruchomienie, operacje.
Barbhaiya M., Zuily S., Naden R. et al. 2023 American College of Rheumatology (ACR)/ European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria., Ann Rheum Dis. 2023;, 82(10): 1258-1270. 70, PubMed
Cohen D., Berger SPS.P., Steup-Beekman GMG.M., Bloemenkamp KWM, Bajerna IM. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Clinical review., BMJ 2010;, 340: c2541., BMJ (DOI)
Mok CCC.C., Tang S., To C., Petri M. Incidence and risk factors of thromboembolism in systemic lupus erythematosus: a comparison of three ethnic groups ., Arthritis Rheum 2005;, 52: 2774-82., PubMed
Tektonidou MGM.G., Laskari K., Panagiotakos DBD.B., et al. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies., Arthritis Rheum 2009;, 61: 29-36. , PubMed
Cervera R., Piette JCJ.C., Font J., et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients., Arthritis Rheum 2002;, 46: 1019-27., PubMed
Avcin C., Cimaz R., Silverman EDE.D., et al. Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry., Pediatrics 2008;, 122: 1100-7. , Pediatrics
Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipn antibodies in the antiphspholipid syndrome: a systematic review of the literature., Blood 2003;, 101: 1827-32., Blood
Opatrny L., David M., Kahn SRS.R., Shrier I., Rey E. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis., J Rheumatol 2006;, 33: 2214-21., PubMed
Clark EAE.A., Silver RMR.M., Branch DWD.W. Do antiphospholipis antibodies cause preeclampsia and HELLP syndrome?. Curr Rheumatol Rep 2007;, 9: 219-25., PubMed
Pengo V., Denas G., Zoppelaro G., et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphospholipid syndrome. Blood 2018., pmid:30002145, www.ncbi.nlm.nih.gov
Lim W., Crowther MAM.A., Eikelboom JW. Management og antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review., JAMA 2006;, 295: 1050-7., Journal of the American Medical Association
Palareti, G., C.Legnani, B.Cosmi, G.Guazzaloca, M.Cini, and S.Mattarozzi, 2005. Poor anticoagulation quality in the first 3 months after unprovoked venous thromboembolism is a risk factor for long-term recurrence., J. Thromb. Haemost., 3: 955-961.61, PMID: 15869591, PubMed
Guyatt GHG.H., Akl EAE.A., Crowther M., et al. Executive summary: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines., Chest 2012;, 141: 7S7-47S.47, PubMed
Girón-Gonzáles JAJ.A., García del Rio E., Rodriguez C., et al. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals., J Rheumatol 2004;, 31: 1560-7., PubMed
Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta MAM.A. Antiphospholipid syndrome., Seminar., Lancet 2010;, 376: 1498-1509. 509, PubMed
Cuadrado MJM.J., Bertolaccini MLM.L., Seed PTP.T., et al . Low-dose aspirin vs low-dose aspirin plus low-intensity warfarin in thromboprophylaxis: a prospective, multicentre, randomized, open, controlled trial in patients positive for antiphospholipid antibodies (ALIWAPAS)., Rheumatology 2013., pmid:24097288, PubMed
Ruiz-Irastorza G., Cuadrado MJM.J., Ruiz-Arruza I et al. Evidence-based recommendations for prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: Report of a Task Force at the 13th International Congress on Antiphospholipid antibodies., Lupus 2011;, 20: 206-18., PubMed
Empson M., Lassere M., Craig J., Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant., Cochrane Database of Systematic reviews 2005;, 2: CD002859. , Cochrane (DOI)
Bramham K., Hunt BJB.J., Germain S., et al. Pregnancy outcome in different clinical phenotypes of antiphospholipid syndrome., Lupus 2010;, 19: 58-64., PubMed
Giannakopoulis B., Krilis SAS.A. How I treat the antiphospholipid syndrome., Blood 2009;, 114: 2020-30. , Blood
AutorzyOpracowanie
Natalia Jagiełła, lekarz, specjalista medycyny rodzinnej, Praktyka Grupowa Lekarzy Rodzinnych w Krakowie (recenzent)
Adam Windak, Prof. dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
Thomas M. Heim,Dr med., Wissenschaftsjournalist, Freiburg(recenzent/redaktor)
Zespół antyfosfolipidowy; Zakrzepica; Trombofilia; Przeciwciała antyfosfolipidowe; Choroby autoimmunologiczne; Toczeń rumieniowaty; Choroba zakrzepowo-–zatorowa; Choroby zakrzepowe; Zespół APS; Antykoagulant toczniowy; Przeciwciała antykardiolipinowe
Definicja: Układowa choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się tętniczą i żylną chorobą zakrzepowo-–zatorową oraz powikłaniami położniczymi. Częstość występowaniaEpidemiologia: Nieznana, ale w ogólnej populacji chorobowość szacuje się na 0,5%. Zapadalność roczna na poziomie 4-–5 przypadki 100 000 osób.