Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Małopłytkowość immunologiczna (ITP) jest małopłytkowością nabytą, spowodowaną reakcją autoimmunologiczną przeciwko płytkom krwi i megakariocytom.
  
  • Rozpoznanie ITP wymaga zgodnie z międzynarodowymi kryteriami, by liczba płytek krwi w powtarzanych badaniach wynosiła <100 000/mcl).
• Terminologia: nazywana również chorobą Werlhofa od nazwiska niemieckiego lekarza Paula Gottlieba Werlhofa (1699–1767).

Epidemiologia

• Chorobowość i zapadalność
  • chorobowość u dorosłych 9–26/100 000.
  • zapadalność 2–4/100 000 rocznie.
• Wiek
• średni wiek dorosłych pacjentów około 60 lat.
• Płeć
• w średnim wieku częściej chorują kobiety, od 60 roku życia mężczyźni.

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Pierwotna ITP (80%) idiopatyczna – nie można zidentyfikować przyczyny choroby.
• Wtórna ITP (20%): wywołana np. przez zakażenia, choroby autoimmunologiczne, chłoniaki, leki.

Patogeneza

• Małopłytkowość nabyta, ITP nie jest dziedziczna.
• Zmniejszenia liczby płytek krwi może być spowodowane przez kilka mechanizmów:
  • Autoprzeciwciała przeciwko różnym białkom powierzchniowym płytek krwi prowadzą do przedwczesnej fagocytozy płytek krwi przez układ monocytarno–fagocytarny (zwłaszcza w śledzionie).
  • Bezpośrednia cytotoksyczność limfocytów T przeciwko płytkom krwi.
  • Zmniejszona produkcja płytek krwi spowodowana bezpośrednim uszkodzeniem megakariocytów, a także względnym niedoborem trombopoetyny (TPO).
• W zależności od czasu trwania można wyróżnić małopłytkowość:
  • nowo rozpoznaną (< 3 miesiące)
  • przetrwałą (3–12 miesięcy)
  • przewlekłą (>12 miesięcy).

Obraz kliniczny

• Objawy krwawienia 
  • Wybroczyny na kończynach dolnych (rzadziej na tułowiu i ramionach).
  • Krwawienia z błon śluzowych jamy ustnej i nosa.
  • Krwawienia z układu moczowo–płciowego, nasilone krwawienia miesiączkowe, silne krwawienia nawet przy niewielkich urazach
  • Rozległe krwiaki / krwawienia do stawu raczej nietypowe dla ITP.
  • Krwawienia wewnętrzne są rzadkie, np. krwotok śródmózgowy (<1%).
• Częstość występowania i nasilenie krwawień
• 20–30% pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i 30–40% pacjentów z przewlekłą ITP nie ma objawów krwawienia.
• Nierzadko tylko bezobjawowe, utajone krwawienia (mikrohematuria, dodatni wynik badania kału na krew utajoną).
• W ITP skłonność do krwawień jest mniejsza niż w małopłytkowości z innej przyczyny.
• Oprócz krwawień pacjenci są szczególnie narażeni na:
  • powikłania zakrzepowo–zatorowe 
  • zakażenia po splenektomii.
• Ponadto pacjenci z ITP często zgłaszają przewlekłe osłabienie, zmęczenie i zaburzenia depresyjne (zespół przewlekłego zmęczenia).

Czynniki predysponujące

• Wtórną ITP mogą wywołać następujące choroby i czynniki:
  • Zakażenia wirusowe 
    • wirusowe zapalenie wątroby typu B/C
    • HIV
    • inne zakażenia wirusowe.
  • Zakażenia bakteryjne 
    • Helicobacter pylori, gruźlica.
  • Choroby autoimmunologiczne np.:
    • zespół antyfosfolipidowy
    • toczeń rumieniowaty układowy.
  • Zespoły niedoboru odporności.
  • Choroby limfoproliferacyjne.
  • Odpowiedź immunologiczna wywołana lekiem.
  • Po szczepieniach (np. MMR).

ICD–10

• D69.3 Samoistna plamica małopłytkowa.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• ITP jest rozpoznaniem przez wykluczenie, nie ma badania potwierdzającego.
• Do wstępnego rozpoznania zazwyczaj wystarczy:
  • wywiad lekarski
  • badanie przedmiotowe
  • badania laboratoryjne: izolowana małopłytkowość (powtarzalnie liczba płytek <100 000/mcl) przy prawidłowym poziomie leukocytów, erytrocytów i parametrów krzepnięcia.

Diagnostyka różnicowa małopłytkowości

Zmniejszona produkcja płytek krwi

• Uszkodzenie szpiku kostnego (leki, alkohol, cytostatyki itp.).
• Nacieki i ucisk szpiku kostnego (nowotwory hematologiczne, rzadziej guzy lite).
• Mielofibroza.
• Zespoły mielodysplastyczne.
• Hipo–/aplazja szpiku kostnego, napadowa nocna hemoglobinuria.
• Zespół Wiskotta–Aldricha.
• Ciężki niedobór witamin.
• Rzadkie wady genetyczne: zespół Bernarda–Souliera, trombastenia Glanzmanna itp.
• Również w ITP mogą występować zaburzenia produkcji płytek krwi w szpiku kostnym.

Zwiększone zużycie płytek krwi

• Pierwotna/wtórna małopłytkowość immunologiczna.
• Inne immunologiczne typy małopłytkowości (nie ITP)
  • małopłytkowość indukowana heparyną
  • trombocytopenia po podaniu inhibitora GP IIb/IIIa
  • plamica poprzetoczeniowa
  • małopłytkowość związana z ciążą
  • alloimmunologiczna małopłytkowość noworodków.
• Inne małopłytkowości ze zużycia (nieimmunologiczne)
  • mikroangiopatyczne niedokrwistości hemolityczne (TTP, HUS)
  • rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)
  • zespół von Willebranda typu 2b
  • masywna zatorowość płucna
  • duże naczyniaki krwionośne (np. zespół Kasabacha–Merritt).

Inna małopłytkowość

• Małopłytkowość w powiększeniu śledziony.
• Utrata płytek krwi wskutek masywnego krwawienia.
• Małopłytkowość w ciężkich zakażeniach, w tym COVID–19.
• Pseudotrombocytopenia (artefakt laboratoryjny, aglutynacja płytek po pobraniu krwi do probówki).

Diagnostyka krok po kroku przy podejrzeniu ITP lub przetrwałej/przewlekłej ITP

• ITP jest najczęstszą przyczyną izolowanej małopłytkowości.
• Objawowa małopłytkowość musi zostać wyjaśniona.
• U pacjentów bezobjawowych wyjaśnienie jest konieczne tylko wtedy, gdy liczba płytek krwi kilkakrotnie wynosi <100 000/mcl lub jeśli występują zaburzenia w dwóch lub trzech liniach komórek krwi.

Diagnostyka podstawowa przy podejrzeniu ITP w praktyce lekarza rodzinnego

• Wywiad lekarski 
  • obecne i wcześniejsze krwawienia
  • zakażenia
  • objawy, które mogą wskazywać na zaburzenie autoimmunologiczne (np. dolegliwości stawowe, objawy oczne, osutka, bóle mięśni, objawy zapalenia naczyń itp.)
  • objawy ogólne (gorączka >38^oC bez uchwytnej przyczyny, poty nocne, niezamierzona utrata masy ciała)
  • leki (np. heparyna)
  • ciąża
  • choroba zakrzepowo–zatorowa (2–krotnie zwiększone ryzyko u pacjentów z ITP)
  • szczepienia
  • wywiad rodzinny/zawodowy.
• Badanie fizykalne
  • objawy krwawienia, również z błon śluzowych
  • objawy niedokrwistości (w przypadku krwawień od dłuższego czasu)
  • węzły chłonne
  • wielkość wątroby, śledziony
    • nieznaczna splenomegalia nie jest rzadkością u młodszych pacjentów; znaczna splenomegalia przemawia za inną przyczyną małopłytkowości
  • zmiany skórne
  • temperatura ciała.
• Badania laboratoryjne
  • morfologia krwi (EDTA i cytrynian w celu wykluczenia pseudotrombocytopenii)
    • badanie rozmazu krwi (wykonane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem hematologicznym)
  • krzepnięcie krwi
  • INR, czas protrombinowy, APTT, fibrynogen
  • glukoza
    • wykluczenie cukrzycy przed ewentualną terapią glikokortykosteroidami
  • mocz
    • badanie pod kątem mikrohematurii
  • stolec
    • badanie na obecność krwi utajonej.

Diagnostyka podstawowa przy podejrzeniu ITP, przeprowadzana u hematologa

• Biopsja szpiku kostnego
  • Opcjonalnie w ramach podstawowej diagnostyki: jeśli ITP jest prawdopodobna na podstawie wywiadu lekarskiego, badania klinicznego i laboratoryjnego, biopsja szpiku nie jest bezwzględnie konieczna.
  • Zalecana u starszych pacjentów w wieku ≥60 lat (rosnąca częstość rozpoznań różnicowych, takich jak chłoniak, mielodysplazja itp.).
  • Poza tym zalecana w przypadku nietypowych objawów:
    • zmiany dotyczące również erytrocytów i leukocytów
    • wywiad lekarski nietypowy dla ITP (np. objawy B: gorączka, poty nocne) lub nietypowe objawy kliniczne (np. powiększone węzły chłonne, hepatosplenomegalia).

Rozszerzona diagnostyka w przetrwałej/przewlekłej ITP

• Badanie grupy krwi
  • Do krew–karty – identyfikacyjnej karty grupy krwi – okazywanej w nagłym wypadku, przed zabiegami operacyjnymi.
• Elektroforeza białek i/lub immunoglobuliny w surowicy
  • Wykluczenie szpiczaka mnogiego, zespołów niedoboru odporności.
• Diagnostyka autoimmunologiczna (przeciwciała anty–CCP, ANA, ANCA, anty–dsDNA, przeciwciała antyfosfolipidowe, antykoagulant toczniowy)
  
  • Diagnostyka pod kątem chorób autoimmunologicznych jako przyczyny wtórnej ITP.
• Autoprzeciwciała specyficzne dla glikoprotein płytek krwi
  
  • W uporczywej małopłytkowości z wątpliwościami co do rozpoznania ITP.
• Czynnik von Willebranda
  • W zespole von Willebranda typu 2b możliwe małopłytkowości o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
• Parametry tarczycy
  • Do 10% pacjentów z ITP ma autoimmunologiczną chorobę tarczycy.
• Test na obecność Helicobacter pylori
  • Po potwierdzeniu wskazanie do eradykacji.
• Test serologiczny pod kątem zapalenia wątroby typu B/C, HIV
  • Przed leczeniem immunosupresyjnym lub splenektomią.
• Obrazowanie (USG, RTG, TK)
  • Wykluczenie guzów litych, chłoniaków.
• Biopsja szpiku kostnego
  • Przed splenektomią: wykluczenie rozpoznań różnicowych z największą możliwą pewnością przed nieodwracalną interwencją.

Wskazanie do skierowania do specjalisty/hospitalizacji

• Skierowanie do hematologa w celach diagnostycznych zwłaszcza w przypadku przetrwałej/przewlekłej ITP.
• Hospitalizacja w przypadku silnych krwawień.

Leczenie

Cele leczenia

• Unikanie krwawień i utrzymanie dobrej jakości życia.
• Cele leczenia mogą być zróżnicowane w zależności od stadium choroby:
  • Nowo rozpoznana (często samoistna remisja) 
    • powstrzymanie krwawień i wyleczenie, przy krótkim okresie leczenia akceptacja działań niepożądanych.
  • Przetrwała (rzadziej samoistna remisja)
  • powstrzymanie krwawień i wyleczenie; ponieważ leczenie częściej jest długotrwałe, staranniejsze rozważenie jego korzyści i działań niepożądanych.
  • Przewlekła
    • skupienie się na jakości życia, w razie potrzeby z akceptacją przewlekłej małopłytkowości.
    • leczenie konieczne tylko w przypadku ciężkich krwawień, strategia watch and wait możliwa również u pacjentów skąpo– lub bezobjawowych, uwzględnienie preferencji pacjenta.

Ogólne informacje o leczeniu

• Ustalanie wskazań wyłącznie na podstawie liczby płytek krwi jest niezgodne z aktualną wiedzą medyczną.
• Należy indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia i możliwe działania niepożądane terapii w kontekście ciężkości objawów pacjenta z małopłytkowością.
• Im dłużej trwa ITP, tym mniej istotna w ustalaniu wskazań staje się liczba płytek krwi.
• Nie ma wiążących zaleceń co to sposobu leczenia w przypadku niskiego poziomu płytek krwi i braku lub minimalnej skłonności do krwawień.
  • Należy omówić wszystkie opcje leczenia, w tym strategię watch and wait.
  • Nie należy nakłaniać pacjentów do jednego sposobu leczenia.
  • Nie powinno się także, po udzieleniu szczegółowych informacji odmawiać leczenia zgodnego z życzeniem pacjenta.
• Kryteria, które należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji:
  • kliniczna skłonność do krwawień
  • liczba płytek krwi
  • stadium choroby (nowo rozpoznana/przetrwała/przewlekła ITP)
  • dotychczasowy przebieg choroby i wywiad dotyczący krwawień
  • działania niepożądane leczenia
  • konsekwencje dla edukacji i pracy zawodowej (uniknięcie niepełnosprawności zawodowej)
  • wiek pacjenta, choroby współistniejące, przyjmowane jednocześnie leki (w szczególności przeciwkrzepliwe)
  • dostęp do ambulatoryjnej i szpitalnej opieki specjalistycznej
  • doświadczenie lekarzy/oddziałów prowadzących leczenie 
  • preferencje pacjenta, kompetencje zdrowotne, sytuacja psychospołeczna
  • ryzyko obrażeń podczas zajęć rekreacyjnych.

Klasyfikacja krwawień

• Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu należy wziąć pod uwagę nasilenie krwawień; do klasyfikacji stosuje się schemat WHO.
• WHO 0:
  • brak krwawień.
• WHO I:
  • drobne krwiaki, wybroczyny.
• WHO II: klinicznie istotne krwawienie; nie wymagające transfuzji krwi
  
  • krwiaki, wybroczyny (>10 cm), krwawienie z nosa (>1 h lub wymagające zastosowania tamponady), krwawienie do siatkówki bez pogorszenia ostrości wzroku, krwawienia z pochwy (niezależnie od miesiączki, >2 podpaski/dziennie), stolec smolisty, hematemeza, krwioplucie, krwiomocz, hematochezja, krwawienie do mięśni i stawów.
• WHO III: poważne krwawienia wymagające transfuzji krwi.
• WHO IV: niebezpieczeństwo trwałego uszczerbku na zdrowiu lub zgonu
  • krwawienia do siatkówki z pogorszeniem widzenia, krwotoki do OUN, krwotoki do innych narządów zagrażające ich funkcjonowaniu, krwotoki śmiertelne.

Leczenie specjalistyczne

Leczenie pierwszego rzutu

Brak krwawienia lub niewielkie krwawienia (WHO 0–II)

• Indywidualny wybór między strategią watch and wait lub leczeniem glikokortykosteroidami.
• W przypadku liczby płytek krwi >20 000–30 000/mcl raczej podejście wyczekujące, w przypadku niższej liczby płytek krwi raczej leczenie farmakologiczne.
• Glikokortykosteroidy: wybór glikokortykosteroidu i schematu leczenia powinien opierać się przede wszystkim na doświadczeniu lekarza, możliwe schematy to np.:
  • prednizon 1–2 mg/kg masy ciała dziennie doustnie przez 1–2 tygodnie, następnie stopniowe zmniejszanie dawki
    • Podczas gdy w przeszłości leczenie było odstawiane bardzo powoli, obecnie czas trwania leczenia powinien wynosić maksymalnie 6 tygodni (mniej działań niepożądanych bez pogorszenia wskaźnika remisji).
  • deksametazon: 40 mg/d przez 4 dni, powtarzać co 2 tygodnie, max do 3 cykli.
• W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu i nawrotu po ponad 6 miesiącach można je zastosować ponownie.

Krwawienia ciężkie lub zagrażające życiu (WHO III-IV)

• W leczeniu stosuje się głównie glikokortykosteroidy + dożylne immunoglobuliny.
  • Immunoglobuliny powodują stosunkowo szybki (lecz nietrwały) wzrost miana płytek krwi i dlatego powinny być stosowane w nagłych przypadkach.
• W indywidualnych przypadkach stosowane są: koncentraty płytek krwi, agoniści receptora trombopoetyny, rytuksymab, splenektomia ratunkowa.

Leczenie drugiego rzutu

• Po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu pacjentom z krwawieniami WHO 0–II można zaproponować leczenie drugiego rzutu (możliwa jest również strategia watch and wait).
• W przypadku krwawień stopnia WHO III–IV zdecydowanie istnieje wskazanie do leczenia.
• Jako leczenie drugiego rzutu są dostępne następujące możliwości:
  • Agoniści receptora trombopoetyny (TRA): romiplostim, eltrombopag
    • Obie substancje u wielu pacjentów podnoszą liczbę płytek krwi do bezpiecznego poziomu.
    • U >90% pacjentów co najmniej krótkotrwała odpowiedź, długotrwałe powodzenie leczenia u 30–90%. 
    • Po odstawieniu leku liczba płytek krwi często ponownie spada, ale nie zawsze.
  • Fostamatynib – inhibitor SYK, dopuszczony do obrotu w 2020 r. (niedostępny w Polsce)
    
    • Dane porównawcze z innymi substancjami czynnymi, zwłaszcza TRA, nie są jeszcze dostępne.
  • Splenektomia
    • Najwyższy wskaźnik trwałych remisji, tak że dalsze leczenie nie jest konieczne.
    • Silne wskazanie przy krwawieniach stopnia WHO III–IV.

Terapia trzeciego rzutu

• W przypadku braku remisji lub wystąpienia nawrotu dostępna jest terapia trzeciego rzutu:
  • azatiopryna
  • cyklosporyna
  • cyklofosfamid
  • danazol
  • dapson (lek niedostępny w Polsce)
  • hydroksychlorochina
  • mykofenolan mofetylu
  • rytuksymab (skuteczny przed i po splenektomii).

Medycyna komplementarna

• Ponad połowa pacjentów z przewlekłą ITP stosuje terapie komplementarne lub alternatywne, o co należy zapytać, również ze względu na możliwe interakcje.

Szczepienia

• Pacjenci z ITP mogą otrzymywać wszystkie zalecane standardowe szczepienia, jedynie w przypadku leczenia immunosupresyjnego przeciwwskazane są żywe szczepionki.
• Wydaje się, że szczepienia nie powodują u pacjentów z ITP nawrotów ani nasilenia małopłytkowości.
• Wiele szczepionek pacjentom z niską liczbą płytek krwi można podawać podskórnie zamiast domięśniowo.
• Przed planowaną splenektomią lub leczeniem rytuksymabem pacjenci powinni odpowiednio wcześnie otrzymać szczepionki przeciwko pneumokokom, meningokokom i Haemophilus influenzae typu B.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Ciężkie krwawienia.
• Żylna i tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa (ryzyko zwiększone 2–krotnie w przypadku ITP).
• Powikłania w przebiegu splenektomii, zwiększone ryzyko zakażenia po splenektomii.
• Działania niepożądane leczenia farmakologicznego.

Przebieg i rokowanie

• Często łagodny i samoograniczający się przebieg.
• Stosując obecnie dostępne terapie, u większości pacjentów można kontrolować chorobę lub nawet uzyskać trwałą remisję.
• Od 1/3 do 2/3 pacjentów z przewlekłą ITP osiąga częściową lub całkowitą remisję, czasami nawet na lata.
• Nie ma markerów umożliwiających wiarygodne prognozowanie przewlekłego przebiegu, czynnikami ryzyka są:
  • wiek >60 lat
  • bez wcześniejszej choroby podstawowej w wywiadzie lekarskim
  • początek stopniowy
  • nieznaczna skłonność do krwawień lub przypadkowy wynik badania u bezobjawowych pacjentów
  • brak odpowiedzi lub słaba odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu.
• W ostatnich latach rokowania poprawiły się przede wszystkim dzięki nowym agonistom receptora trombopoetyny, a śmiertelność u dorosłych spadła o połowę do 0–7%.

Dalsze postępowanie

• Regularne kontrole stanu klinicznego i liczby płytek krwi.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Pierwotna małopłytkowość immunologiczna.

Źródła

Opracowanie

• Anna Pachołek (recenzent)
• Tomasz Tomasik (redaktor)
• Michael Handke (recenzent/redaktor)