Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Małopłytkowość można zdefiniować:
  • w drodze badań laboratoryjnych jako liczbę trombocytów poniżej granicy normy (<150 x 10⁹/l)
  • klinicznie jako obniżoną liczbę trombocytów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia samoistnego lub pourazowego/pozabiegowego (ok. <50–80 x 10⁹/l)

Znaczenie dla praktyki lekarskiej POZ

• Małopłytkowości są częstym zjawiskiem w praktyce ogólnej, ale zwykle nie można wskazać od razu ich etiologii.¹
  • Często mają charakter łagodny lub umiarkowanie nasilony, bez tendencji do krwawienia.
  • W przypadku utrzymujących się bezobjawowych wartości >100 x 10⁹/l należy również wziąć pod uwagę możliwość indywidualnego wariantu wartości prawidłowych.
• Konieczność konsultacji zachodzi:
  • zawsze w przypadku małopłytkowości objawowej
  • w przypadku małopłytkowości bezobjawowej, gdy
    • liczba płytek utrzymuje się na poziomie <100 x 10⁹/l/100
    • lub stwierdzono niedobór dwóch lub więcej linii komórkowych.
• W przypadku małopłytkowości izolowanej jako możliwą przyczynę należy zawsze rozważyć leki.
  • Spadek liczby płytek krwi zwykle 2–3 dni po przyjęciu wcześniej stosowanego leku i 1–3 tygodnie po przyjęciu nowego leku.²
  • po odstawieniu leku normalizacja następuje w ciągu 5–10 dni.²
• Pierwotna małopłytkowość immunologiczna (ITP) również może być przyczyną małopłytkowości izolowanej.
  • Różnicowanie z  małopłytkowością wywołaną przez leki może być trudne.²
  • ITP jest rozpoznaniem przez wykluczenie, nie można jej z całą pewnością zdiagnozować klinicznie/laboratoryjnie, najpierw należy wykluczyć wtórne przyczyny małopłytkowości.
• W przypadku pacjentów powyżej 60 roku życia, u których stwierdzono małopłytkowość o niejasnych przyczynach, należy wziąć pod uwagę możliwość zespołu mielodysplastycznego.
• Pilność diagnostyki zależy również od zaawansowania małopłytkowości; schorzeniom ostrym zwykle towarzyszą wartości liczby trombocytów wynoszące <50 x 10⁹/l.
• Ważne, aby jak najszybciej zidentyfikować małopłytkowość o wysokim potencjale ostrego ryzyka.
  • agranulocytoza/ uszkodzenie szpiku na skutek działania toksyn
  • ostre białaczki (ostra białaczka szpikowa/ ostra białaczka limfoblastyczna)
  • małopłytkowość indukowana heparyną typu II (HIT II, patrz Leczenie przeciwkrzepliwe)
  • mikroangiopatia zakrzepowa (zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy)
    
    • Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) jest definiowana przez obecność małopłytkowości i ujemnego wyniku testu Coombsa dla niedokrwistości hemolitycznej w połączeniu z dysfunkcją co najmniej jednego narządu.

Częstość występowania

• Szczególnie wysoką zapadalność odnotowano dla następujących stanów/chorób:
  • małopłytkowość indukowana heparyną typu II 1–2% po ekspozycji na heparynę niefrakcjonowaną
  • małopłytkowość ciężarnych: 5–10% pod koniec ciąży³
    • zespół HELLP: 0,1–0,2% ciąż
  • małopłytkowość rzekoma: 10–15% pacjentów z pierwotnie rozpoznaną małopłytkowością.⁴

Etiologia i patogeneza

Fizjologia trombocytów

• Płytki krwi powstają w szpiku kostnym w wyniku fragmentacji megakariocytów.
• Synteza jest stymulowana przez trombopoetynę wytwarzaną w wątrobie.
• Niszczenie trombocytów odbywa się w śledzionie.
• Zazwyczaj liczba trombocytów w krwi pełnej wynosi 150–450 x 10⁹/l.
• Prawidłowa długość życia wynosi 7–10 dni.
• Funkcją płytek krwi jest hemostaza pierwotna.
  • tworzenie agregatów trombocytów w związku z zaburzoną integralnością śródbłonka
  • agregacja trombocytów poprzez wiązanie z czynnikiem von Willebranda i sieciowanie krzyżowe z fibrynogenem

Klasyfikacja małopłytkowości według patomechanizmów

• Patogenetycznie małopłytkowości można sklasyfikować głównie jako zaburzenia wytwarzania i zużywania, ponadto istnieją pewne inaczej sklasyfikowane małopłytkowości, jak również pseudotrombocytopenie spowodowane laboratoryjnymi problemami analitycznymi.

Zmniejszone tworzenie trombocytów

• Uszkodzenie szpiku kostnego (leki, alkohol, cytostatyki i inne).
• Infiltracja szpiku kostnego (nowotwory hematologiczne, rzadziej guzy lite).
• Mielofibroza.
• Zespoły mielodysplastyczne.
• Hipoplazja i aplazja szpiku kostnego.
• Nocna napadowa hemoglobinuria.
• Zespół Wiskotta-Aldricha (również zwiększone zużycie).
• Ciężki niedobór witamin (np. niedobór witaminy B12).
• Rzadkie wady genetyczne: zespół Bernarda-Souliera, trombastenia Glanzmanna i inne.

 Zwiększone zużycie trombocytów

• Pierwotna małopłytkowość immunologiczna
  • brak możliwych do zidentyfikowania czynników wyzwalających.
• Wtórna małopłytkowość immunologiczna
  • wywołana lekami reakcja immunologiczna
  • w chorobach autoimmunologicznych (takich jak toczeń rumieniowaty układowy)
  • w zespole antyfosfolipidowym
  • w zespołach niedoboru odporności (np. pospolitym zmiennym niedoborze odporności i innych)
  • Zespół Evansa (m.in. w chorobach układu limfatycznego, np. przewlekłej białaczce limfocytowej)
  • w wirusowym zapaleniu wątroby typu B oraz C, HIV i innych infekcjach wirusowych (takich jak zakażenie wirusem Epsteina-Barr, cytomegalowirusem)
  • po szczepieniach.
• Inne małopłytkowości immunologiczne (nie ITP)
  • Małopłytkowość wywołana przez heparynę HIT (patrz także Leczenie przeciwkrzepliwe), rozróżnia się dwie postaci, immunologiczny jest wyłącznie typ 2:
    • HIT 1⁵
      • nieimmunologiczna, bezpośrednia interakcja z heparyną
      • zapadalność 10–20%, objawy w ciągu 2 pierwszych dni od zastosowania
      • trombocyty rzadko <100 000 mcl, normalizacja także w przypadku kontynuacji leczenia heparyną></100 000
      • brak powikłań, brak konieczności leczenia
    • HIT 2 (to o nią chodzi, gdy w codziennej praktyce medycznej mowa o HIT)
      • mediowana immunologicznie, wywoływana przez przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnika płytkowego 4 trombocytów i heparyny
      • w przeważającej większości przypadków po heparynie niefrakcjonowanej (UFH), w przypadku heparyny drobnocząsteczkowej (NMH) ryzyko jest bardzo niskie
      • zapadalność 1–3%, objawy po 5–14 dniach od podania heparyny (po ponownej ekspozycji możliwe również w ciągu kilku godzin)
      • spadek liczby trombocytów o >50%, najniższa wartość >20 000/mcl
      • potwierdzenie obecności przeciwciał przeciwko HIT w celu potwierdzenia rozpoznania
      • powikłania zatorowo-zakrzepowe w 30–70% przypadków
      • Leczniczo stosuje się alternatywne leczenie przeciwkrzepliwe:
        • inhibitory czynnika Xa (danaparoid, fondaparynuks)
        • bezpośrednie inhibitory trombiny (argotraban, biwalirudyna)
        • NOAC: w seriach przypadków odnotowano dobrą skuteczność.
      • Jeśli podawana jest heparyna niefrakcjonowana, należy regularnie kontrolować liczbę płytek krwi; jeśli stosowana jest heparyna drobnocząsteczkowa, kontrolę można zwykle pominąć.
  • małopłytkowość po podaniu inhibitora glikoproteiny IIb/IIIa
  • plamica poprzetoczeniowa
  • małopłytkowość związana z ciążą.
• Inne małopłytkowości związane ze zużywaniem trombocytów (nieimmunologiczne)
  
  • mikroangiopatie zakrzepowe (zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy)
  • zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC)
  • choroba von Willebranda typu 2b
  • masywna zatorowość płucna
  • duże naczyniakośródbłoniaki.

Pozostałe rodzaje małopłytkowości

• Małopłytkowość w splenomegalii.
• Utrata trombocytów w wyniku masywnego krwawienia.
• Małopłytkowość w infekcjach o ciężkim przebiegu, w tym COVID-19.

Problemy związane z badaniami laboratoryjnymi

• Małopłytkowość rzekoma (synonim: małopłytkowość EDTA-zależna).

Klasyfikacja według etiologii

• Alternatywnie małopłytkowości można klasyfikować według etiologii, niezależnie od patomechanizmu:

Małopłytkowości wywołane przez leki

• Bezpośrednia toksyczność szpikowa.
• Przeciwciała lekozależne (typ chininowy/ chinidynowy).
• Małopłytkowość indukowana heparyną typu II, typu I.

Nowotwory

• Ostra białaczka szpikowa (AML), ostra białaczka limfoblastyczna (ALL).
• Zespoły mieloproliferacyjne (MPS).
• Chłoniaki złośliwe (B-/T-NHL).
• Zespoły mielodysplastyczne (MDS).
• Inne nacieki nowotworowe szpiku kostnego.

Małopłytkowości immunologiczne

• Małopłytkowość immunologiczna.
• Niedokrwistość aplastyczna (AA).
• Wtórne małopłytkowości immunologiczne (toczeń rumieniowaty układowy, zespół antyfosfolipidowy itp.).
• Plamica poprzetoczeniowa.
• Zespół Evansa (z hemolizą autoimmunologiczną).

Mikroangiopatie zakrzepowe

• Zakrzepowa plamica małopłytkowa.
• Zespół hemolityczno-mocznicowy.
• Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy.
• Zespół hemolityczno-mocznicowy wywołany przez E. coli tworzące toksynę Shiga (STEC-HUS).

Małopłytkowości hemodynamiczne

• Hipersplenizm.
• Małopłytkowość ciężarnych.

Małopłytkowości złożone i o niejasnej etiologii

• Stan przedrzucawkowy/ zespół HELLP.
• Małopłytkowość związana z hepatopatią.
• Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.
• Małopłytkowości ogólnoustrojowe.

Małopłytkowości wrodzone

• Małopłytkowość amegakariocytarna, zespół Bernarda-Souliera, zespół Willebranda typu 2B, płytkowy zespół Willebranda, małopłytkowość z obecnością płytek olbrzymich związana z MYH9 (anomalia Maya-Hegglina, zespół Fechtnera, zespół Sebastiana), małopłytkowość z obecnością płytek olbrzymich sprzężona z chromosomem X, zespół Graya, zespół Wiskotta-Aldricha (małopłytkowość z małymi płytkami).

Liczba trombocytów i skłonność do krwawień

• Skłonność do krwawień koreluje w przybliżeniu ze stopniem małopłytkowości, ale wpływają na nią inne czynniki, np.:
  • zaawansowany wiek
  • przyjmowanie leków mających wpływ na tę czynność (np. kwas acetylosalicylowy)
  • ewentualne jednoczesne osoczowe zaburzenia krzepnięcia (np. w chorobie von Willebranda)
  • inny kontekst kliniczny, np. niska liczba trombocytów w małopłytkowości immunologicznej (ITP) jest mniej groźna niż ta sama liczba w mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).
• U pacjentów z prawidłową czynnością trombocytów i bez innych zaburzeń krzepnięcia: ciągły wzrost ryzyka krwawienia przy liczbie trombocytów wynoszącej ok. <80 x 10⁹/l
  • praktycznie wykładniczy wzrost przy liczbie trombocytów wynoszącej około <30 x 10⁹/l.
• Klasyfikacja nasilenia małopłytkowości wg CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)⁶ i związanej z nią skłonności do krwawień
  • stopień 1: >75 x 10⁹/l: brak skłonności do krwawień
  • stopień 2: 50–75 x 10⁹/l: nasilone krwawienie po urazach
  • stopień 3: 25–50 x 10⁹/l: zwiększone krwawienie w obszarze skóry w przypadku mikrourazów („siniaki”), dyskretne wybroczyny na predysponowanych częściach ciała
  • stopień 4: <25 x 10⁹/l samoistne krwotoki, wybroczyny na całym ciele, krwotoki skórne i śluzówkowe, ryzyko krwotoków mózgowych i jelitowych.

Leki predysponujące

• Często stosowane substancje, które mogą prowadzić do toksycznych uszkodzeń szpiku kostnego, a tym samym wywierać negatywny wpływ na trombopoezę:
  • środki przeciwbólowe: metamizol, paracetamol
  • leki przeciwzapalne: ibuprofen, diklofenak
  • leki przeciwhistaminowe: ranitydyna, cymetydyna
  • diuretyki: hydrochlorotiazyd, spironolakton
  • tyreostatyki: karbimazol, propylotiouracyl
  • Antybiotyki: cefalosporyny, klindamycyna, kotrimoksazol
  • tuberkulostatyki: izoniazyd, ryfampicyna
  • leki przeciwmalaryczne: chlorochina, pirymetamina
  • leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenytoina
  • różne: allopurynol, kolchicyna, lewodopa
  • cytostatyki.

ICD-10

• D47.3 Samoistna trombocytopenia krwotoczna
• D69.61 Małopłytkowość, nieokreślona, nieopisywana jako oporna na przetoczenie
• M31.1 Mikroangiopatia zakrzepowa

Diagnostyka

Wywiad lekarski i badanie przedmiotowe

Wywiad lekarski

• Objawy, aktualny wywiad lekarski
  
  • wybroczyny
  • krwawienia z błon śluzowych
    • jama ustna, nos
    • układ pokarmowy
    • układ moczowo-płciowy
    • obfite, przedłużające się krwawienia miesiączkowe
  • siniaki/krwiaki po niewielkich urazach
  • przedłużające się krwotoki po urazach
  • objawy zakrzepu (np. w HIT II)
  • objawy neurologiczne (mikroangiopatie zakrzepowe).
• Inny aktualny wywiad lekarski
  
  • zakażenia
  • objawy B
  • ciąża
  • wywiad dotyczący podróży
  • transfuzja krwi
  • spożywanie alkoholu.
• Wcześniejsze występowanie w wywiadzie
  • leki
    • włącznie z wcześniejszą ekspozycją na heparynę
  • wcześniejsze choroby
    • infekcje (m.in. wirus HIV, wirus HCV)
    • choroba autoimmunologiczna (np. toczeń rumieniowaty układowy)
    • choroba nowotworowa
  • szczepienia, np.:
    • MMR
    • SARS-CoV-2
  • rodzinna skłonność do krwawień.

Badanie przedmiotowe

• Stan ogólny
• Skóra
  
  • wybroczyny w zależnych partiach ciała (kończyny dolne u pacjentów mobilnych, plecy u pacjentów obłożnie chorych)
  • Wskazania na schorzenie autoimmunologiczne, zmiany skórne związane z chorobami wątroby, hemoliza (żółtaczka).
• Błony śluzowe
  • wybroczyny dobrze widoczne we wnętrzu jamy ustnej na podniebieniu.
• Stan węzłów chłonnych.
• Badanie palpacyjne wątroby, śledziony.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Morfologia krwi

• Morfologia krwi
  • wykluczenie małopłytkowości rzekomej przez oznaczenie płytek we krwi z próbki cytrynianowej.
• Morfologia WBC (rozmaz)
  • liczba i rozmiar trombocytów
  • schistocyty (mikroangiopatia zakrzepowa).
  • Objawy białaczki/chłoniaka?
• Bilirubina.
• Haptoglobina, LDH, test Coombsa (hemoliza?) (testy niedostepne w POZ).
• AST/ALT.
• Kreatynina, eGFR, mocznik.
• Elektrolity.
• INR/PTT.
• Ewentualnie witamina B12 / kwas foliowy.
• Pozostałe parametry zgodnie z podejrzewaną chorobą podstawową.

Badanie moczu

• Test paskowy: mikrohematuria.

RTG klatki piersiowej

• Poszukiwanie infekcji, poszukiwanie guza.

USG jamy brzusznej

• Splenomegalia.
• Hepatomegalia.
• Brzuszne węzły chłonne.

Dodatkowe konsultacje u specjalistów

Biopsja szpiku kostnego

• Zmniejszona/ nieobecna lub zwiększona megakariocytopoeza.
• Biopsję szpiku kostnego należy rozważyć u pacjentów w podeszłym wieku z nowo wykrytą małopłytkowością.
• Przeprowadzana jest z reguły jednocześnie z badaniami z zakresu genetyki molekularnej i cytogenetyki (podejrzenie zespołu mielodysplastycznego).

Algorytm diagnostyczny

Krok 1: Zdiagnozowanie małopłytkowości na podstawie morfologii krwi (krew pobierana na wersenian dwusodowy)

• Standardowe oznaczenie we krwi pobieranej na wersenian dwusodowy.

Krok 2: Wykluczenie małopłytkowości rzekomej

• Pobranie próbki krwi z użyciem alternatywnego antykoagulantu (np. cytrynianu).
• Rozmaz krwi.

Krok 3: Wykluczenie/potwierdzenie niebezpiecznych schorzeń

• Podejrzenie
  • Agranulocytoza?
  • Granulocytopenia?
  • Gorączka/infekcje?
  • Substancje działające toksycznie na szpik kostny?
• Podejrzenie nowotworu hematologicznego
  • Leukocytoza?
  • Niedobór dwóch lub trzech linii komórkowych we krwi obwodowej?
  • Komórki blastyczne we krwi?
• Podejrzenie mikroangiopatii zakrzepowej (TMA)
  • Schistocyty >5 promili?
  • Hemoliza?
  • Niewydolność nerek?
  • Objawy neurologiczne?
  • Biegunka?
• Podejrzenie małopłytkowości indukowanej heparyną typu II (HIT II)
  • Ekspozycja na heparynę?
  • Zakrzepica? Zator?
  • Dodatni wynik testu 4T (ocena kliniczna wg czterech kryteriów).

Krok 4: Wykluczenie/potwierdzenie innych schorzeń mogących być przyczyną

• Podejrzenie małopłytkowości wywołanej przez leki
  • Czy wprowadzano ostatnio nowe leki?
• Podejrzenie (funkcjonalnego) hipersplenizmu
  
  • Splenomegalia?
  • Hepatomegalia?
• Podejrzenie małopłytkowości autoimmunologicznej
  • Zespół antyfosfolipidowy?
  • Choroba tkanki łącznej? (np. toczeń rumieniowaty układowy)
  • Zapalenie naczyń?
• Podejrzenie małopłytkowości immunologicznej
  • po wykluczeniu zakażenia wirusem HIV, wirusem HBV, wirusem HCV, H. pylori.
• Podejrzenie małopłytkowość ciężarnych
  • ciąża.
• Podejrzenie zespołu HELLP
  • ciąża
  • hemoliza
  • podwyższone wartości prób wątrobowych.
• Podejrzenie małopłytkowości związanej z sepsą/ rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym
  • Infekcja ogólnoustrojowa/ sepsa.

Środki i zalecenia

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Wyraźna małopłytkowość (<50 x 10⁹/l).
• Podejrzenie choroby rozrostowej.
• Niejasne przyczyny w celu pogłębienia diagnostyki.

Wskazania do hospitalizacji

• Widoczne powikłania związane z krwawieniem.
• Podejrzenie choroby stanowiącej bezpośrednie zagrożenie, takiej jak ostra białaczka, mikroangiopatia zakrzepowa, małopłytkowość wywołana przez heparynę, zespół HELLP.

Leczenie

• Można rozróżnić następujące typy leczenia:
  • leczenie przyczynowe
    • np. leczenie nowotworu hematologicznego
  • leczenie objawowe
    • np. splenektomia w przewlekłej małopłytkowości immunologicznej
    • np. agoniści receptora trombopoetyny (romiplostym, eltrombopag) w leczeniu małopłytkowości immunologicznej
  • leczenie wspomagające
    • np. terapia zastępcza koncentratem trombocytowym.

Rokowanie

• Zależne przede wszystkim od rokowania choroby podstawowej.
• Czas trwania małopłytkowości i czynniki zależne od pacjenta (wiek, choroby współistniejące, przyjmowane leki) dodatkowo wpływają na rokowanie.
• Małopłytkowość immunologiczna z częstymi samoistnymi remisjami, zwłaszcza w dzieciństwie.

Dalsze postępowanie

• Indywidualna kontrola w przebiegu małopłytkowości w zależności od przyczyny i nasilenia
  
  • ścisła kontrola (w ciągu kilku dni): krótkotrwała, potencjalnie zagrażająca życiu małopłytkowość <30 x10⁹/l (np. w agranulocytozie lub mikroangiopatii zakrzepowej)
  • dłuższe interwały (tygodnie, miesiące): małopłytkowość utrzymująca się przez dłuższy czas >30 x 10⁹/l.
• W przypadku małopłytkowości niezwiązanej z nowotworem wystarczające może być również poinstruowanie pacjenta o klinicznych objawach krwawienia, a następnie kontrola w ramach badań laboratoryjnych.
• W przypadku podawania heparyny (zwłaszcza niefrakcjonowanej) należy przeprowadzić kontrolę w drodze badań laboratoryjnych przed pierwszym podaniem i 7 dni po nim.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Niedobór płytek krwi (małopłytkowość).
• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.

Źródła