Informacje ogólne

Definicja

• Zespół CHARGE jest bardzo rzadką chorobą, która przebiega z licznymi, czasami poważnymi, wrodzonymi wadami rozwojowymi.¹
• Przyczyną choroby są mutacje w genie CHD7.
  • U ponad 90% pacjentów możliwe jest wykazanie patogennego wariantu henu CHD7 odpowiedzialnego za rozwój choroby.²
• CHARGE to akronim, w którym każda litera odnosi się do charakterystycznej cechy klinicznej zespołu: 
• C = Coloboma (szczelina tęczówki lub siatkówki)
• H = Heart Defects (wady serca)
• A = Atresia of the Choanae (atrezja nozdrzy tylnych)
• R = Retardation of Growth and Development (opóźnienie wzrastania i rozwoju psychoruchowego)
• G = Genital and Urinary Abnormalities (nieprawidłowości narządów płciowych i układu moczowego)
• E = Ear Abnormalities and Hearing Loss (anomalie uszu i niedosłuch).
• Rozpoznanie stawiane jest na podstawie objawów klinicznych i potwierdzane metodami genetyki molekularnej, w związku z czym obecnie zamiast terminu zespół CHARGE coraz częściej używa się terminu „choroby związane z mutacjami genu CHD7”.¹ 
• Ze względu na coraz większą ilość rozpoznań, lista opisywanych objawów uległa znacznemu rozszerzeniu.^3-5 
• Nasilenie oraz zakres objawów wykazują dużą zmienność .

Synonimy

• Asocjacja CHARGE, zespół Halla-Hittnera.
• Choroby związane z mutacjami genu CHD7.

Częstość występowania

• Choroba rzadka.
• Obecnie szacuje się, że zespół CHARGE występuje z częstością ok. 1/10 000 żywych urodzeń.¹ 
  • Ze względu na rosnące wykorzystanie sekwencjonowania eksomów rzeczywista chorobowość jest trudna do precyzyjnego oszacowania i prawdopodobnie jest wyższa niż dotychczas zakładano.⁴
• Zespół ten występuje z jednakową częstością u obu płci.

Przyczyny

• Zespół ten wywołują heterozygotyczne (tj. występujące tylko w jednej kopii genu) patogenne warianty lub delecje w genie CHD7 zlokalizowanym na chromosomie 8.⁶
• Zasadniczo choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący.
  • W większości przypadków mutacje powstają de novo (tj. nie są wykrywalne u rodziców osób chorych), w związku z czym ryzyko wystąpienia choroby u rodzeństwa pacjenta jest niewielkie.
  • Ryzyko ponownego wystąpienia choroby szacuje się na 1% ze względu na możliwość obecności mozaicyzmu germinalnego u jednego z rodziców.¹
• Warianty mutacji typu zmiany sensu (missence) wydają się być związane z łagodniejszym fenotypem klinicznym.

Diagnostyka różnicowa

• Zespół Jouberta.
• Zespół oskrzelowo-uszno-nerkowy.
• Zespół Kabuki.
• Choroba związana z genem PAX2.
• Zespół Kallmanna.
• Zespół Pallistera-Hall.
• Zespół Alagille'a.
• Zespół Treachera-Collinsa.
• Zespół Mowata-Wilsona.
• Delecja 22q11.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Typowe objawy kliniczne mogą stanowić pierwszą wskazówkę sugerującą zespół CHARGE i czasami są zauważalne już w badaniach prenatalnych (np. w badaniach ultrasonograficznych).^1,7 
• Rozpoznanie może być postawione klinicznie na podstawie spełnienia kryteriów dużych i małych:⁸ 
  • typowy zespół CHARGE
    • 3 kryteria duże
    • 2 kryteria duże + 2 kryteria małe
  • częściowy zespół CHARGE 
    • 2 kryteria duże + 1 kryterium małe
  • atypowy zespół CHARGE 
    • 2 kryteria duże bez kryteriów małych
    • 1 kryterium duże + 3 kryteria małe.
• Gen sprawczy (CHD7) jest obecnie znany, więc rozpoznanie można potwierdzić za pomocą genetyki molekularnej.^1,4,6
  • Badania można przeprowadzić zarówno w ramach diagnostyki pojedynczego genu, jak i panelu genów, obejmującego kilka genów odpowiedzialnych za podobne objawy.
  • Obecnie w przypadku niejasnych zespołów wrodzonych coraz częściej stosuje się sekwencjonowanie eksomu, co prowadzi do przewidywanego wzrostu liczby rozpoznań.
• Dzieci z zespołem CHARGE często rodzą się nieco przedwcześnie, ale ich waga urodzeniowa i długość ciała są zazwyczaj prawidłowe.
• Zakres i nasilenie wad rozwojowych różnią się znacznie w poszczególnych przypadkach.

Typowe objawy

• Lista opisanych objawów jest niezwykle obszerna, dlatego poniżej przedstawiono tylko niektóre z najczęściej występujących. 
• Szczelina tęczówki, siatkówki (coloboma)^1,9 
  • Opisywana u ok. 80% pacjentów.
  • Czasami współistnieje z innymi wadami wzroku.⁹ 
  • Może prowadzić do nadwrażliwości na światło, zwiększonego ryzyka odwarstwienia siatkówki oraz utraty wzroku.
• Atrezja lub zwężenie nozdrzy tylnych: występujące jednostronnie lub obustronnie 
  • Dotyczy ok. 45% pacjentów.
  • Powoduje problemy z karmieniem i oddychaniem, dlatego często ujawnia się we wczesnym okresie życia.
• Dysfunkcja nerwów czaszkowych 
  • hiposmia lub anosmia: u 90% pacjentów
  • porażenie nerwu twarzowego: u 40% osób pacjentów, czasami objawiające się brakiem mimiki twarzy lub asymetrią twarzy
  • utrata słuchu i/lub zaburzenia równowagi: opisywane u ponad 95% pacjentów
  • trudności w połykaniu/ssaniu, zachłystowe aspiracje, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego
• Wady rozwojowe uszu: bardzo częste i charakterystyczne 
  • krótkie, szerokie małżowiny uszne
  • wady rozwojowe ucha środkowego
  • wydatna grobelka (antihelix)
  • brak płatka ucha.
• Słuch 
  • zaburzenia słuchu wynikające z wad kanałów półkolistych
  • dysplazja Mondiniego: wada rozwojowa ucha wewnętrznego prowadząca do głuchoty.
• Rozszczep podniebienia/wargi u 25–50% pacjentów.
• Przetoka tchawiczo-przełykowa lub atrezja przełyku.
• Nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego¹⁰ 
  • np. tetralogia Fallota
  • wady kanału przedsionkowo-komorowego
  • anomalie łuku aorty 
• Hipogonadyzm hipogonadotropowy: opisywany w 50–70% przypadków 
  • u chłopców w okresie noworodkowym: mikropenis, wnętrostwo
  • u dziewczynek w okresie noworodkowym: hipoplastyczne wargi sromowe, wady rozwojowe macicy, rzadko aplazja macicy
  • opóźnione dojrzewanie płciowe lub jego brak w przebiegu choroby.
• Opóźnienie rozwoju/niepełnosprawność intelektualna
  • opóźnienie rozwoju u ponad 95% pacjentów
  • częściowo z powodu zaburzeń sensorycznych (niedosłuch, wady wzroku).
• Opóźnione osiąganie kamieni milowych w rozwoju motorycznym.
• Opóźnienie wzrostu, najczęściej po urodzeniu.
• Cechy dysmorficzne twarzy: szeroka twarz, szerokie czoło, szeroka nasada nosa, mały podbródek, spłaszczona okolica kosteczek słuchowych
• Krótka i szeroka szyja. 
• Krótkie, szerokie dłonie, krótkie palce
  • Kciuk przypominający wyglądem inne palce.
• Nieprawidłowości w RM: hipoplazja stoku u 95% pacjentów.
• Częściowa mikrocefalia, malformacja Dandy'ego-Walkera, hipoplazja ciała modzelowatego, hipoplazja móżdżku.
• Napady drgawek u około 30% pacjentów.
• Nieprawidłowości nerek u ok. 30% pacjentów (brak nerki, nerka podkowiasta, nerka hipoplastyczna itp.).

Przebieg 

• Opóźnienie rozwoju ruchowego u prawie wszystkich pacjentów z powodu anomalii przedsionkowych.^1-2 
• Opóźnienie rozwoju mowy, częściowo spowodowane upośledzeniem słuchu i nieprawidłowościami przedsionkowymi.
• Ze względu na liczne anomalie sensoryczne trudno jest odpowiednio ocenić rozwój.
• Inne opisane nieprawidłowości behawioralne: np. ADD/ADHD, zachowania powtarzalne, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne.
• Częściowo zmniejszone odczuwanie bólu. 
• Ogólnie: rozwój jest znacznie zróżnicowany między poszczególnymi pacjentami.

Diagnostyka u specjalisty

• W przypadku podejrzenia zespołu CHARGE należy zbadać wszystkie narządy objęte spektrum objawów.^1-2,5
• Monitorowanie wzrostu, masy ciała i obwodu głowy przy użyciu krzywych percentylowych.
• Badanie okulistyczne.⁹
• Badanie laryngologiczne
  • słuchu
  • w kierunku atrezji nozdrzy tylnych
  • Objawy wskazujące na przetokę tchawiczo-przełykową?
• Narząd równowagi: RM płata skroniowego.
• Jama ustna
  • Czy występuje rozszczep podniebienia?
• Układ sercowo-naczyniowy¹⁰
  • EKG 
  • echokardiografia.
• Układ oddechowy
  • Czy występuje bezdech senny?
• Przewód pokarmowy
  • Dysfagia?
  • Zachłyśnięcia?
• Narządy płciowe
  • U chłopców: mikropenis, wnętrostwo?
  • U dziewczynek: anomalie macicy lub jajników?
• Układ mięśniowo-szkieletowy
  • badanie pod kątem skoliozy.
• Objawy neurologiczne
  • Objawy dysfunkcji nerwów czaszkowych?
• Rozwój
  • ocena rozwoju, zwłaszcza w kontekście ewentualnych wczesnych działan terapeutycznych.
• Zachowanie
  • rozważenie konsultacji neuropsychiatrycznej.
• Metabolizm
  • W niektórych przypadkach opisano opóźniony początek dojrzewania lub jego brak.
• Nerki
  • badanie ultrasonograficzne.
• Układ odpornościowy
  • U niektórych pacjentów opisywano zwiększoną podatność na infekcje.
• Poradnictwo genetyczne.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia zespołu CHARGE pacjent powinien zostać skierowany do pediatry i genetyka w celu dalszej diagnostyki i wykluczenia rozpoznań różnicowych.¹

Leczenie

• Zespół CHARGE wymaga leczenia interdyscyplinarnego.^1-2,8
• Ze względu na dużą zmienność obrazu klinicznego i fakt, że nie wszystkie objawy muszą występowac u jednego pacjenta, konieczne jest indywidualnie dostosowanie terapii.
• Wczesna interwencja chirurgiczna poważnych wad wrodzonych (np. serca, zwężenia dróg oddechowych, anomalii przełyku) ma ogromne znaczenie dla zmniejszenia śmiertelności, zwłaszcza we wczesnym dzieciństwie.
• Aspekty psychospołeczne
• Długie i częste hospitalizacje mogą stanowić duże obciążenie dla rodziny. Odpowiednia pomoc i wsparcie są zatem kluczowe dla optymalnego radzenia sobie z sytuacją.¹
• Pomocny może być także kontakt z innymi rodzinami, których dzieci również chorują, np. w grupach wsparcia.

Rokowanie

• Wiele dzieci rodzi się z poważnymi wadami, dlatego śmiertelność jest szczególnie wysoka w okresie noworodkowym i w pierwszych kilku latach życia.^1-2,4-5
• Oczekiwana długość życia zależy w dużej mierze od stopnia zaawansowania wad rozwojowych.
• Śmiertelność wzrasta również po kilku pierwszych latach życia z powodu częstych zakażeń i związanych z nimi hospitalizacji.
• Niektóre pacjenci osiągają jednak prawie normalną długość życia.