Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Hipereozynofilia obejmuje grupę zaburzeń hematologicznych, w których występuje wyraźna i utrzymująca się nadprodukcja eozynofili, a naciek eozynofilowy i uwalnianie mediatorów powodują uszkodzenia wielu narządów. W tej grupie zaburzeń wyróżnia się zespół hipereozynofilowy (hypereosinophilic syndrome – HES) jako stadium z uszkodzeniem narządowym.¹ 
• Zwykle eozynofile stanowią maksymalnie 3–5% komórek we krwi obwodowej, co odpowiada bezwzględnej liczbie eozynofili 350–500 na mcl.
• W zespołach hipereozynofilowych liczba eozynofili przekracza wartość graniczną
  • postać łagodna: bezwzględna liczba eozynofili <1500 na mcl
  • postać umiarkowana: bezwzględna liczba eozynofili 1500–5000 na mcl
  • postać ciężka: bezwzględna liczba eozynofili >5000 na mcl.
• W wielu przypadkach dochodzi do zajęcia narządów, np. serca, przewodu pokarmowego, skóry, płuc, mózgu i nerek.²
• Należy odróżniać hipereozynofilię idiopatyczną (IHES), w której, zgodnie z definicją, występują uszkodzenia narządowe, ale nie ustalono przyczyny w wykonanych badaniach, w tym molekularnych.

Epidemiologia

• Zespoły hipereozynofilowe to rzadkie schorzenia.¹
• Istnieje niewiele rzetelnych danych dotyczących częstości występowania.
• Szacowana chorobowość: 1–9 na 100 000.¹
• Większość chorych jest diagnozowana w wieku 20–50 lat.
• Mężczyźni wydają się nieco bardziej narażeni na zachorowanie niż kobiety.³

Etiologia i patogeneza

• Klasyfikacja HES nie jest jednolita na całym świecie i jest bardzo złożona^1-6
  • HE/HES pierwotne: eozynofile są częścią klonu nowotworowego (nowotwory mieloproliferacyjne, AML).
    • Przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL) jest nowotworem mieloproliferacyjnym, w którym wskutek niekontrolowanej, klonalnej proliferacji prekursorów eozynofilów dochodzi do eozynofilii w szpiku, krwi obwodowej i tkankach, w większości przypadków obecny gen fuzyjny FIP1L1–PDGFRA powstały wskutek delecji fragmentu chromosomu 4 i kodujący białko o aktywności kinazy tyrozynowej.
    • W około 3/4 przypadków HES przyczyna pozostaje jednak niejasna: HES idiopatyczny.
  • HE/HES wtórne (reaktywne)
    • Limfocytowy (subwariant reaktywnego HES; L–HES); eozynofilia jest wynikiem nadprodukcji cytokin eozynopoetycznych przez populację klonalnych limfocytów T.

ICD–10

• D47 Inne nowotwory o niepewnym lub nieznanym charakterze tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych.
• D72 Inne zaburzenia dotyczące krwinek białych.
  • D72.1 Eozynofilia.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• To rozpoznanie należy wziąć pod uwagę u osób z eozynofilią, której nie można wyjaśnić w inny sposób.^3-4,7 
• U 6–12% chorych rozpoznanie jest przypadkowe.
• Należy wykluczyć wtórne (reaktywne) przyczyny hipereozynofilii
  • często np. w wyniku inwazji pasożytami 
  • alergie
  • reakcje na leki – alergiczne i toksyczne
  • chłoniaki, mastocytoza
  • choroby układowe tkanki łącznej np. eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zespół Churga–Strauss)
  • eozynofilie płucne, toczeń rumieniowaty układowy, alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna
  • choroby zapalne jelit
  • niewydolność kory nadnerczy.

Diagnostyka różnicowa

• Wtórne przyczyny eozynofilii, takie jak alergie, zakażenia (zwłaszcza pasożytnicze) lub nowotwory lite i hematologiczne.
• Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawniej: zespół Churga i Straussa).
• Zakażenie ludzkim wirusem T–limfotropowym (HTLV I i II).
• Ostra białaczka szpikowa.
  
• Mastocytoza.
• Rodzinna eozynofilia.
• Zespół hiper–IgE.
• Epizodyczny obrzęk naczynioruchowy z przewlekłą eozynofilią i zwiększonym stężeniem IgM (zespół Gleicha).
• Zespół eozynofilii–mialgii.

Obraz kliniczny

• Choroba zwykle zaczyna się bezobjawowo.
• Eozynofilia jest czasami wykrywana przypadkowo.
• Objawy kliniczne są bardzo zróżnicowane i zależą głównie od tego, który narząd został zajęty.^7-8 
  • Najczęściej zgłaszane objawy to osłabienie, zmęczenie, kaszel, duszność, bóle mięśni, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd skóry, gorączka, nieżyt nosa, utrata masy ciała, nocne poty.
• Często współistniejąca leukocytoza
  • Inne nieprawidłowości hematologiczne to między innymi: neutrofilia, bazofilia, niedokrwistość, małopłytkowość, ale także nadpłytkowość (15%).
• Zajęte mogą być różne narządy
  • Objawy skórne obserwuje się w około 60% przypadków.
  • Zajęcie układu oddechowego u około 50% pacjentów.
  • Zajęcie przewodu pokarmowego u około 30% pacjentów
  • Zajęcie serca nawet u 50% pacjentów⁹
    • Występuje duże ryzyko rozwinięcia niewydolności serca.

Zajęcie serca

• Powikłania kardiologiczne są główną przyczyną zgonów u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym.
• Według aktualnych danych do zajęcia serca dochodzi u 40–50% chorych.^3,5,7-10
• Uszkodzenie serca wywołane przez eozynofile objawia się następującymi zaburzeniami:
  • martwica i włóknienie mięśnia sercowego i wsierdzia
  • powstawanie skrzeplin przyściennych w jamach serca – objawy niedomykalności zastawek, głównie mitralnej i trójdzielnej
  • objawy kardiomiopatii restrykcyjnej
  • zaburzenia rytmu i przewodzenia
  • incydenty zakrzepowo–zatorowe
  • niewydolność serca
  • niedokrwienie mięśnia sercowego
  • rzadko zapalenie osierdzia.
• Jako objawy kliniczne występują zwykle duszność, ból w klatce piersiowej, kaszel.
• Echokardiografia
  • Może uwidocznić skrzepliny wewnątrzsercowe lub włóknienie, wady zastawek, upośledzoną funkcję rozkurczową.
• Rezonans magnetyczny serca może również wykryć włóknienie wsierdzia i osierdzia w przebiegu hipereozynofilii.¹¹

Zajęcie układu nerwowego (około 55%)

• Choroba może mieć wpływ na ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy.¹²
• Powikłania zespołu hipereozynofilowego mogą obejmować chorobę zakrzepowo–zatorową w krążeniu mózgowym, encefalopatie, neuropatie obwodowe (symetryczne lub asymetryczne deficyty czuciowe i ewentualnie ruchowe).

Zajęcie skóry

• Częstymi objawami skórnymi w hipereozynofilii są obrzęk naczynioruchowy/zmiany pokrzywkowe lub rumieniowe, swędzące grudki i guzki.¹²
• Rzadziej występują zmiany/owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nosa, gardła, przełyku i żołądka lub w okolicy odbytu i narządów płciowych.²
• Typowe zmiany z gromadzeniem eozynofili w tkance może wykazać biopsja skóry i badanie histopatologiczne wycinka. Stan ten jest opisywany według kryteriów jako „rozległy naciek eozynofili w tkance”.

Zajęcie układu oddechowego

• U około 50% osób z zespołem hipereozynofilowym dochodzi do zajęcia płuc.^7,9
• Najczęstszym objawem jest przewlekły, suchy kaszel, duszność.
• Astma.

Zajęcie oczu

• Objawy oczne, zwłaszcza nieostre widzenie, mogą wskazywać na zmiany zakrzepowo–zatorowe w naczyniach siatkówki.¹²

Zajęcie innych układów i narządów 

• Eozynofilowe zapalenie żołądka, jelit i/lub okrężnicy może wystąpić w przebiegu zespołu hipereozynofilowego.^5,7,9,12
• Hepatomegalia z ogniskowymi zmianami w wątrobie, eozynofilowym zapaleniem dróg żółciowych.
• Bóle stawów i mięśni związane z uwalnianiem mediatorów.
• Zespół Raynauda. 

Badania pomocnicze w gabinecie lekarza rodzinnego

• Pełna morfologia krwi.³
• Eozynofilia
  • Eozynofilię definiuje się jako ponad 500 eozynofili na mcl. Rozróżnia się lekki (500–1500), umiarkowany (1500–5000) i ciężki (>5000) stopień eozynofilii.
  • W zespole hipereozynofilowym krew obwodowa zawiera według definicji ponad 1500 eozynofilów na mcl.
• Leukocyty
  • Ogólna liczna leukocytów jest często podwyższona >20 000 na mcl; wartości powyżej 90 000 na mcl wskazują na niekorzystne rokowanie.¹²
• Erytrocyty
  • W około połowie przypadków występuje niedokrwistość.
• Płytki krwi
  • Może występować małopłytkowość lub nadpłytkowość (15%).

Diagnostyka specjalistyczna

• W razie podejrzenia HES i po wykluczeniu wtórnych przyczyn hipereozynofilii, zaleca się wykonanie następujących badań:^3-4
  • diagnostyka hematologiczna12-13
    • biopsja szpiku kostnego, w tym badanie cytogenetyczne
    • molekularne badanie genetyczne w celu wykrycia fuzji genów FIP1L1–PDGFRA i ewentualnie innych genów fuzyjnych, np. JAK2 lub KIT (np. metodą FISH)
    • analizy receptorów limfocytów T i B
    • ocena IgE, tryptazy, witaminy B₁₂
  • troponina (aby wykluczyć zajęcie serca)
  • EKG
  • echokardiografia
  • ewentualnie RM serca
  • badanie czynnościowe płuc
  • ewentualnie biopsje tkanek zajętych chorobą
  • TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby każdego pacjenta należy skierować do diagnostyki i leczenia specjalistycznego.

Leczenie

Cele leczenia

• Remisja choroby, ewentualnie całkowite wyleczenie.
• Złagodzenie objawów.¹²

Ogólne informacje o leczeniu

• Pacjenci bezobjawowi, bez zajęcia narządów, z eozynofilią nieprzekraczającą 5000 na mcl nie wymagają natychmiastowej cytoredukcji i leczenia – monitoruje się liczbę eozynofili i objawy narządowe.² 
• CEL z genem FIP1L1–PDGFRA i klonalny HES z rearanżacją genu PDGFRB: imatinib.
• HES bez rearanżacji PDGFRA i PDGFRB: glikokortykosteroidy, np. prednizon 1 mg/kg m.c.
• W razie nieskuteczności glikokortykosteroidów lub steroidozależności: cytostatyki lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

Leczenie farmakologiczne

• Krótkotrwałe leczenie glikokortykosteroidami
  • Wczesne leczenie glikokortykosteroidami.
  • Leczenie prednizonem w dawce 60 mg dziennie (lub 1 mg/kg dziennie).
  • W przypadku zajęcia przewodu pokarmowego glikokortykosteroidy podaje się dożylnie ze względu na gorszą zdolność wchłaniania.
  • Dobra reakcja wiąże się z dobrym rokowaniem.
• Długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami
  • U dorosłych pacjentów z zajęciem narządów należy rozpocząć od podawania prednizonu w dawce 1 mg/kg m.c. na dobę lub 60 mg na dobę.
  • Jeśli eozynofilia się zmniejszy, należy powoli ograniczać dawkę do najniższej możliwej dawki podtrzymującej.
  • U niektórych pacjentów można osiągnąć długotrwałą remisję.
• Inhibitor kinazy tyrozynowej, imatynib^14-15
  • Dla chorych z określonych grup (patrz wyżej).
  • 100–400 mg na dobę.
  • Przy jednoczesnym zajęciu serca: połączenie z glikokortykosteroidami w ciągu pierwszych kilku dni (w celu uniknięcia pogorszenia czynności serca spowodowanego masywnym uwalnianiem toksycznych białek z ziarnistości eozynofilów).
  • Pacjenci z hipereozynofilią związaną z FIP1L1/PDGFRA powinni rozpocząć takie leczenie możliwie jak najszybciej, ponieważ ten wariant choroby charakteryzuje się szybką progresją.
  • Działania niepożądane: cytopenia, zapalenie wątroby, biegunka, obrzęki.
• Interferon–alfa^2,9,12,14
  • Może być alternatywą dla osób, które nie reagują na glikokortykosteroidy.
  • Działania niepożądane: objawy grypopodobne, depresja, cytopenia, niedoczynność tarczycy, neuropatia, uszkodzenie wątroby.
• Anty-interleukina (IL)–5
  • Mepolizumab.¹⁶
  • Obiecujące wyniki w leczeniu pacjentów FIP1L1/PDGFRA–ujemnych z zespołem hipereozynofilowym (leczenie eksperymentalne).
• Inne wskazane preparaty
  • Winkrystyna (ograniczone dane dotyczące skuteczności w HES) i leki chemioterapeutyczne, takie jak hydroksymocznik (całkowita remisja w przypadku monoterapii jest rzadka), metotreksat.

Dalsze leczenie

• Przy zajęciu serca i powikłaniach z układu sercowo–naczyniowego
  • Operacja zastawki, trombektomia.
• W hipersplenizmie
  • W niektórych przypadkach wskazana może być splenektomia.
• Kriokonserwacja nasienia
  
  • Może być potrzebna u młodszych pacjentów, jeśli z powodu postępującego przebiegu choroby wymagają oni terapii, która potencjalnie może nieodwracalnie upośledzać płodność.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Choroba często przebiega ze stopniową progresją objawów i uszkodzeń narządowych, a śmierć następuje zwykle na skutek powikłań narządowych – niewydolności serca, z powodu transformacji w ostrą białaczkę.
• Istotne w zatrzymaniu progresji jest wczesne wdrożenie leczenia.

Powikłania

• U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym może rozwinąć się chłoniak z komórek T lub B, a także ostra białaczka szpikowa.¹⁷
• Hipereozynofilia związana z FIP1L1/PDGFRA lub inne warianty mieloproliferacyjne są zagrożone rozwojem ostrej białaczki szpikowej.

Rokowanie

• Rokowanie jest różne dla poszczególnych podtypów zespołów hipereozynofilowych.
• Postęp w zakresie nowych możliwości terapeutycznych umożliwił wydłużenie czasu przeżycia chorych, najgorsze rokowanie co do czasu przeżycia ma CEL bez fuzji genów kinaz tyrozynowych (22 miesiące). 

Dalsze postępowanie

• Uszkodzenia poszczególnych narządów mogą rozwijać się bezobjawowo i nie korelują z nasileniem eozynofilii we krwi.
• Pacjenci bezobjawowi powinni być zatem badani regularnie, np. co 6 miesięcy.
• Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia epizodów zakrzepowo–zatorowych. 
• Niezbędne badania
  • troponina T, echokardiografia, badania czynnościowe płuc
  • ewentualnie inne badania w zależności od objawów i możliwych wcześniejszych uszkodzeń narządów, jak opisano w sekcjach powyżej.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół hipereozynofilowy.