Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Mutacja genu JAK2 kinazy tyrozynowej powodująca przewlekłą neoplazję mieloproliferacyjną.
  • niekontrolowana erytropoeza oraz zazwyczaj zwiększona granulopoeza i zwiększona produkcja płytek krwi.
• Najczęstsze powikłanie to zespół nadmiernej lepkości krwi, a tym samym zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo - zatorowych¹.
  • należy brać pod uwagę czerwienicę prawdziwą w diagnostyce różnicowej przyczyn zakrzepicy żylnej lub tętniczej w nietypowych lokalizacjach.
    • zakrzepica naczyń jamy brzusznej, zwłaszcza żyły wrotnej, żyły śledzionowej lub żył wątrobowych (zespół Budda i Chiariego), ale także żył krezkowych i nerkowych, może być pierwsza manifestacją czerwienicy prawdziwej.

Częstość występowania

• Roczna zapadalność na terenie UE wynosi 0,4–2,8 przypadków na 100 000 mieszkańców².
• Zachorowania występują w starszym wieku,  ze szczytem około 60 lat³

Etiologia i patogeneza

• Choroba klonalna krwiotwórczych komórek macierzystych
• 95% przypadków ma mutację genu JAK2 V617F, 4% ma mutacje w eksonie 12, a 1% jest nadal niekompletnie zdefiniowany.
  • aktywacja kinazy tyrozynowej z niekontrolowaną proliferacją komórek krwiotwórczych

Czynniki predysponujące

• Nieznane

ICD-10

• D45 Czerwienica prawdziwa

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Aby postawić diagnozę, muszą być spełnione wszystkie trzy kryteria większe lub dwa pierwsze kryteria większe i kryterium miejsze wg klasyfikacji WHO⁴.

Kryteria większe

1. Poziom hemoglobiny >16,5 g/dl (>10,2 mmol/l) u mężczyzn lub >16 g/dl (>9,9 mmol/l) u kobiet lub liczba erytrocytów ponad 25% powyżej zakresu referencyjnego, lub hematokryt wynoszący powyżej 49% u mężczyzn lub 48% u kobiet 
2. Biopsja szpiku kostnego wykazująca zwiększoną komórkowość ze wzrostem wszystkich 3 linii komórek
3. Wykrywanie mutacji genu JAK2 V617F lub JAK2 egzon 12

Kryterium mniejsze

• Erytropoetyna – poziom erytropoetyny w surowicy poniżej normy

Klasyfikacja ryzyka

• Stratyfikacja ryzyka dla decyzji terapeutycznych w zależności od ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo - zatorowych
• Grupa wysokiego ryzyka
  • Wiek ≥60 lat lub choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie (w przebiegu ogólnym choroby)
• Grupa niskiego ryzyka
  • Wiek <60 lat, brak choroby zakrzepowo-zatorowej (w przebiegu ogólnym choroby)

Diagnostyka różnicowa

• Czerwienica wtórna (poliglobulia)
  • w następstwie przewlekłej hipoksemii (np. w przebiegu POChP, obturacyjnego bezdechu sennego, siniczych wadach serca)
  • w następstwie nadmiernego wytrwarzania erytropoetyny (np. w przypadku torbieli nerek, zwężenia tętnicy nerkowej, wodonoercza, przyjmowania leków stymulujących wytwarzanie erytropoetyny, niektórych nowotworów wytwarzających erytropetynę)
  • w przypadku podłoża hormonalnego (zespół Cushinga, stosowanie steroidów anabolicznych)
• Nadpłytkowość samoistna
• Przewlekła białaczka szpikowa 
• Przewlekła idiopatyczna mielofibroza

Wywiad lekarski

• Częste znużenie lub uczucie wyczerpania i nocne poty
• Zwiększona lepkość krwi prowadzi do zmniejszonego transportu tlenu we krwi i może powodować następujące objawy⁵.
  • bóle głowy
  • zawroty głowy
  • szumy uszne
  • erytromelalgia
  • zaburzenia widzenia
  • objawy dusznicy bolesnej
  • chromanie przestankowe (łac. claudiatio intermittens)
  • zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
    • zaburzenia mikrokrążenia prowadzą np. do zaburzeń widzenia i parestezji
    • w obszarze większych naczyń dominują okluzje naczyń tętniczych serca i mózgu oraz zakrzepice żył obwodowych
    • możliwa jest również zakrzepica brzusznych naczyń żylnych i zakrzepica w żylnej zatoce mózgowej
• Przy zwiększonej liczbie bazofilów i komórek tucznych, zwiększony poziom histaminy może powodować następujące objawy⁵:
  • świąd, zwłaszcza pojawiający się po ciepłym prysznicu lub kąpieli, spowodowany zwiększonym uwalnianiem histaminy (u około 40% pacjentów).
  • dyspepsja
• Powikłania krwotoczne występują u około 1% pacjentów⁵
  • krwawienie z nosa
  • krwawienie z dziąseł
  • krwawienia żołądkowo-jelitowe
  • siniaki

Elementy wywiadu istotne w trakcie diagnostyki różnicowej

• Przypadki choroby w rodzinie: przypadki osób w rodzinie z czerwienicą prawdziwą?
• Przewlekła hipoksemia jako możliwa przyczyna poliglobulii wtórnej
  • czy występuje chrapanie/bezdech senny?
  • palenie tytoniu?
  • leki (sterydy anaboliczne?)
  • choroby płuc lub serca, duszność?
  • nowotwory?
  • schorzenia nerek (np. torbiele, wodonercze)?

Badanie przedmiotowe

• Zaczerwienienie skóry twarzy, dłoni, błon śluzowych i spojówek
• Bóle głowy
• Nadciśnienie
• Objawy dotyczące występowania zaburzeń mikrokrążenia
• Splenomegalia u 58% pacjentów⁶

Badania uzupełniające w ramach podstawowej opieki zdrowotnej

Badania laboratoryjne

• Morfologia krwi z rozmazem, poziom OB lub CRP, ferrytyna, kwas moczowy, erytropoetyna, LDH (dwa ostatnie badania niedostępne w ramach POZ)

Diagnostyka specjalistyczna

• Genetyka molekularna
  • badanie przesiewowe w kierunku obecności mutacji JAK2-V617F
    • jeśli wynik jest ujemny, zaleca się badanie w kierunku obecności mutacji w eksonie 12 genu JAK2
• Trepanobiopsja i biopsja aspiracyjna szpiku kostnego
• Ponadto badanie gazometrii krwi tętniczej jest przydatne w celu wykluczenia hipoksemii jako przyczyny poliglobulii

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby

Lista kontrolna dotycząca skierowania

Leczenie

Cele leczenia

• Unikanie zdarzeń zakrzepowo-zatorowych
• Utrzymanie jakości życia
• Wydłużenie czasu przeżycia
• Opóźnienie pojawiania się późniejszych powikłań (np. zespołu mielodysplastycznego).

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie opiera się na okresowych upustach krwi lub leczeniu cytoredukcyjnym
• Rodzaj leczenia dobierany indywidualnie, w zależności od ryzyka zakrzepowo - zatorowego

Wszyscy pacjenci

• Upusty krwi w celu utrzymania hematokrytu poniżej 45%
• Kwas acetylosalicylowy 75 - 100 mg/dobę w przypadku braku przeciwwskazań
• Leczenie objawowe
  • leki przeciwhistaminowe w leczeniu świądu
• Modyfikacja stylu życia w celu zmniejszenia czynników ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.
  • normalizacja masy ciała
  • zaprzestanie palenia tytoniu
  • regularna aktywność fizyczna
  • regularne przyjmowanie dużej ilości płynów (co najmniej 2 litrów płynów dziennie)
    • zapobieganie odwodnieniu, a tym samym dalszemu wzrostowi lepkości krwi
  • unikanie dłuższego siedzenia i unieruchomienia

Wskazania do leczenia cytoredukcyjnego

• Pacjenci z duzym ryzykiem zakrzepowo - zatorowym 
• Pacjenci z małym ryzykiem zarzepowo - zatorowym oraz: 
  • nietolerancją upustów krwi lub
  • postępująca splenomegalia lub
  • poziom WBC >20 000/µl przez ≥3 miesiące

• Leczenie cytoredukcyjne należy rozważyć w przypadku
  • niedostatecznej kontroli poziomu hematokrytu pomimo upustów krwi
  • wzrost liczby WBC o ≥100% przy wyjściowym poziomie <10 000/µl
  • wzrost liczby WBC o ≥50% przy wyjściowym poziomie >10 000/µl
  • liczba WBC >15 000/µl utrzymująca się przez ≥3 mies 
  • poziom płytek krwi >1 500 000/µl
  • występują krwawienia

Leczenie cytoredukcyjne pierwszej linii

• W leczeniu cytoredukcyjnym 1. linii stosuje się hydroksymocznik lub pegylowany interferon alfa lub ropeginterferon alfa-2b
• Hydroksymocznik
  • dawka początkowa 15–20 mg/kg/dobę, następnie indywidualne dostosowanie dawki podtrzymującej
• Peginterferon alfa
  
  • Ropeginterferon alfa-2b zatwierdzony na terenie UE od 2019 r.
    • po 3 latach widoczna znacząca przewaga nad hydroksymocznikiem w odniesieniu do remisji onkologicznej⁷
  • podanie podskórne co 2 tygodnie
  • zalecana dawka początkowa 100 mcg (50 mcg dla pacjentów poddawanych innemu leczeniu cytoredukcyjnemu).
  • zaleca się zwiększanie dawki o 50 mcg co 2 tygodnie, przy jednoczesnym stopniowym zmniejszaniu dawki innych leków cytoredukcyjnych
  • Przeciwwskazania obejmują:
    • kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji
    • zdekompensowana marskość wątroby
    • schyłkowa niewydolność nerek
    • istniejące lub wcześniejsze ciężkie zaburzenia psychiczne, zwłaszcza ciężka depresja
    • jednoczesne podawanie telbiwudyny 
• Celem leczenia jest uzyskanie odpowiedzi całkowitej która obejmuje:
  • ustabilizowanie parametrów hematologicznych trwające ≥12 tygodni: hematokryt ≤45%, płytki krwi <400 000/µl oraz leukocyty <10 000/µl
  • ustąpienie objawów trwające ≥12 tygodni
  • odpowiedź częściowa nie obejmuje parametrów hematologicznych

Leczenie cytoredukcyjne drugiej linii

• W przypadku braku odpowiedzi lub nietolerancji leczenia pierwszej linii, ale także w przypadku ciężkich objawów klinicznych, których nie można kontrolować za pomocą leczenia pierwszej linii (np. uporczywego świądu), wskazana jest zmiana leczenia.
  • zamiana leku cytoredukcyjnego 1. linii lub
  • ruksolitynib jest zatwierdzony jako inhibitor kinazy tyrozynowej w przypadku oporności lub nietolerancji hydroksymocznika⁸
  • busulfan w przypadku chorych w wieku >70 lat lub ze spodziewanym czasem przeżycia wynoszącym <10 lat

Upusty krwi

• Wskazane u wszystkich pacjentów, ich tolerancja i skuteczność waruknują dalsze ukierunkowanie leczenia^3,5,9
• Upusty krwi o objętości około 300 - 450 ml jednorazowo (ewentualnie na początku 300 ml) są zalecane 1 do 2 razy w tygodniu w początkowej fazie leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji, aż do momentu gdy hematokryt (niezależnie od płci) wynosi poniżej 45%
  • częstotliwość przeprowadzania upustów krwi wymagana w trakcie leczenia powinna być indywidualnie dostosowana do wartości hematokrytu
  • pacjenci w zaawansowanym wieku z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego powinni być traktowani ostrożnie – tj. w razie potrzeby należy upuszczać mniejsze objętości krwi.
  • nie zaleca się suplementacji żelazem
  • wyniki randomizowanego badania wskazują na lepsze rokowanie w przypadku leczenia z docelowym poziomem hematokrytu <45% w porównaniu z 45–50%>¹⁰
• Trombocytoza
  • liczba płytek krwi często wzrasta podczas upustów z powodu wtórnego niedoboru żelaza
• W razie potrzeby objętość krwi można również zmniejszyć w wyspecjalizowanych ośrodkach za pomocą erytrocytaferezy z separacją komórkową.

Kwas acetylosalicylowy

• 75 - 100 mg na dobę, jeśli nie ma przeciwwskazań.
  • w przypadku liczby płytek krwi powyżej 1 miliona/µl, ASA należy podawać dopiero po obniżeniu liczby płytek krwi za pomocą leczenia cytoredukcyjnego (najlepiej poniżej 600 000/µl) z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.
  • przy bardzo wysokiej liczbie płytek krwi często wtórny niedobór czynnika von Willebranda i skłonność do krwawień.
• Wykazano, że jest to bezpieczna metoda leczenia, która zmniejsza ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych u pacjentów z prawidłową liczbą płytek krwi.

Splenektomia lub radioterapia śledziony

• Tylko w ściśle określonych warunkach
  • wysokie ryzyko zgonu
  • do ewentualnych wskazań zlicza się np. silny ból spowodowany splenomegalią lub nawracającym zawałem śledziony.

Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej

• Jedyna metoda pozwalająca na wyleczenie
• Wskazany tylko w kilku indywidualnych przypadkach ze względu na korzystne rokowanie.
  • u dzieci i młodzieży oraz u młodych dorosłych z powikłaniami

Przebieg, rokowanie, powikłania 

Przebieg i rokowanie

• Oczekiwana długość życia bez leczenia wynosi około 2 lata¹¹.
• Średnia oczekiwanej długości życia po poddaniu się leczeniu wynosi około 19 lat (badanie retrospektywne z 2013 r.)¹²
  • w przypadku pacjentów diagnozowanych po 65 roku życia i poddawanych leczeniu, przeżywalność nie odbiega od oczekiwanej populacyjnej długości życia
  • nie ma jeszcze dostępnych danych dotyczących oczekiwanej długości życia w nowych opcjach leczenia przy użyciu ropeginterferonu alfa-2b.
• Ryzyko transformacji do białaczki lub włóknienia szpiku wynosi około 2,3% po 10 latach i 5,5% po 15 latach¹²

Powikłania

• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
• Krwawienia
• Przejście w zespół mielodysplastyczny/białaczkę
• Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
  • z powodu zwiększonej produkcji histaminy
• Dna moczanowa
  • wzrost poziomu kwasu moczowego spowodowanego rozpadem komórek

Dalsze postępowanie

• Badania lekarskie i morfologia krwi
  • odstępy czasowe pomiędzy wizytami zależą od rodzaju i fazy leczenia, a także od indywidualnego przebiegu choroby
  • w początkowej fazie leczenia i przy zmianie metody leczenia, wizyty lekarskie i badania kontrolne; po osiągnięciu stabilnej fazy, zwykle raz na kilka miesięcy
• Kontrola ultrasonograficzna śledziony raz w roku
• Badanie histopatologiczne szpiku kostnego
  • w przypadku objawów progresji choroby w celu wykrycia przejścia choroby do ostrej białaczki lub mielofibrozy oraz, jeśli to możliwe, również w przypadku zmiany leczenia

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Czerwienica prawdziwa (PV)