Definicja: Przewlekła choroba mieloproliferacyjna cechująca się zwiększoną produkcją erytrocytówm, spowodowana zwykle mutacją genu JAK2.
Częstość występowania: Roczna zapadalność waha się pomiędzy 0,4-2,8:100 000.
Objawy: Typowe objawy to świąd, bóle głowy, zaburzenia widzenia i nadciśnienie.
Obraz kliniczny: Rumień twarzy (plethora), objawy zaburzeń mikrokrążenia i powiększenie śledziony.
Diagnostyka: Wykrycie mutacji genu JAK2, biopsja szpiku kostnego i nieprawidłowe wyniki morfologii krwi, zwłaszcza podwyższony poziom erytrocytów i hemoglobiny.
Leczenie: Celem leczenia jest zapobieganie zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym. Regularne upusty krwi i podawanie kwasu acetylosalicylowego u wszystkich pacjentów, a u pacjentów wysokiego ryzyka dodatkowe leczenie lekami cytoredukcyjnymi.
niekontrolowana erytropoeza oraz zazwyczaj zwiększona granulopoeza i zwiększona produkcja płytek krwi.
Najczęstsze powikłanie to zespół nadmiernej lepkości krwi, a tym samym zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo - zatorowych1.
należy brać pod uwagę czerwienicę prawdziwą w diagnostyce różnicowej przyczyn zakrzepicy żylnej lub tętniczej w nietypowych lokalizacjach.
zakrzepica naczyń jamy brzusznej, zwłaszcza żyły wrotnej, żyły śledzionowej lub żył wątrobowych (zespół Budda i Chiariego), ale także żył krezkowych i nerkowych, może być pierwsza manifestacją czerwienicy prawdziwej.
Częstość występowania
Roczna zapadalność na terenie UE wynosi 0,4–2,8 przypadków na 100 000 mieszkańców2.
Zachorowania występują w starszym wieku, ze szczytem około 60 lat3
Etiologia i patogeneza
Choroba klonalna krwiotwórczych komórek macierzystych
95% przypadków ma mutację genu JAK2 V617F, 4% ma mutacje w eksonie 12, a 1% jest nadal niekompletnie zdefiniowany.
aktywacja kinazy tyrozynowej z niekontrolowaną proliferacją komórek krwiotwórczych
Czynniki predysponujące
Nieznane
ICD-10
D45 Czerwienica prawdziwa
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Aby postawić diagnozę, muszą być spełnione wszystkie trzy kryteria większe lub dwa pierwsze kryteria większe i kryterium miejsze wg klasyfikacji WHO4.
Kryteria większe
Poziom hemoglobiny >16,5 g/dl (>10,2 mmol/l) u mężczyzn lub >16 g/dl (>9,9 mmol/l) u kobiet lub liczba erytrocytów ponad 25% powyżej zakresu referencyjnego, lub hematokryt wynoszący powyżej 49% u mężczyzn lub 48% u kobiet
Biopsja szpiku kostnego wykazująca zwiększoną komórkowość ze wzrostem wszystkich 3 linii komórek
Wykrywanie mutacji genu JAK2 V617F lub JAK2 egzon 12
Kryterium mniejsze
Erytropoetyna – poziom erytropoetyny w surowicy poniżej normy
Klasyfikacja ryzyka
Stratyfikacja ryzyka dla decyzji terapeutycznych w zależności od ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo - zatorowych
Grupa wysokiego ryzyka
Wiek ≥60 lat lub choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie (w przebiegu ogólnym choroby)
Grupa niskiego ryzyka
Wiek <60 lat, brak choroby zakrzepowo-zatorowej (w przebiegu ogólnym choroby)
Diagnostyka różnicowa
Czerwienica wtórna (poliglobulia)
w następstwie przewlekłej hipoksemii (np. w przebiegu POChP, obturacyjnego bezdechu sennego, siniczych wadach serca)
w następstwie nadmiernego wytrwarzania erytropoetyny (np. w przypadku torbieli nerek, zwężenia tętnicy nerkowej, wodonoercza, przyjmowania leków stymulujących wytwarzanie erytropoetyny, niektórych nowotworów wytwarzających erytropetynę)
w przypadku podłoża hormonalnego (zespół Cushinga, stosowanie steroidów anabolicznych)
istniejące lub wcześniejsze ciężkie zaburzenia psychiczne, zwłaszcza ciężka depresja
jednoczesne podawanie telbiwudyny
Celem leczenia jest uzyskanie odpowiedzi całkowitej która obejmuje:
ustabilizowanie parametrów hematologicznych trwające ≥12 tygodni: hematokryt ≤45%, płytki krwi <400 000/µl oraz leukocyty <10 000/µl
ustąpienie objawów trwające ≥12 tygodni
odpowiedź częściowa nie obejmuje parametrów hematologicznych
Leczenie cytoredukcyjne drugiej linii
W przypadku braku odpowiedzi lub nietolerancji leczenia pierwszej linii, ale także w przypadku ciężkich objawów klinicznych, których nie można kontrolować za pomocą leczenia pierwszej linii (np. uporczywego świądu), wskazana jest zmiana leczenia.
zamiana leku cytoredukcyjnego 1. linii lub
ruksolitynib jest zatwierdzony jako inhibitor kinazy tyrozynowej w przypadku oporności lub nietolerancji hydroksymocznika8
busulfan w przypadku chorych w wieku >70 lat lub ze spodziewanym czasem przeżycia wynoszącym <10 lat
Upusty krwi
Wskazane u wszystkich pacjentów, ich tolerancja i skuteczność waruknują dalsze ukierunkowanie leczenia3,5,9
Upusty krwi o objętości około 300 - 450 ml jednorazowo (ewentualnie na początku 300 ml) są zalecane 1 do 2 razy w tygodniu w początkowej fazie leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji, aż do momentu gdy hematokryt (niezależnie od płci) wynosi poniżej 45%
częstotliwość przeprowadzania upustów krwi wymagana w trakcie leczenia powinna być indywidualnie dostosowana do wartości hematokrytu
pacjenci w zaawansowanym wieku z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego powinni być traktowani ostrożnie – tj. w razie potrzeby należy upuszczać mniejsze objętości krwi.
nie zaleca się suplementacji żelazem
wyniki randomizowanego badania wskazują na lepsze rokowanie w przypadku leczenia z docelowym poziomem hematokrytu <45% w porównaniu z 45–50%>10
Trombocytoza
liczba płytek krwi często wzrasta podczas upustów z powodu wtórnego niedoboru żelaza
W razie potrzeby objętość krwi można również zmniejszyć w wyspecjalizowanych ośrodkach za pomocą erytrocytaferezy z separacją komórkową.
Kwas acetylosalicylowy
75 - 100 mg na dobę, jeśli nie ma przeciwwskazań.
w przypadku liczby płytek krwi powyżej 1 miliona/µl, ASA należy podawać dopiero po obniżeniu liczby płytek krwi za pomocą leczenia cytoredukcyjnego (najlepiej poniżej 600 000/µl) z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.
przy bardzo wysokiej liczbie płytek krwi często wtórny niedobór czynnika von Willebranda i skłonność do krwawień.
Wykazano, że jest to bezpieczna metoda leczenia, która zmniejsza ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych u pacjentów z prawidłową liczbą płytek krwi.
Splenektomia lub radioterapia śledziony
Tylko w ściśle określonych warunkach
wysokie ryzyko zgonu
do ewentualnych wskazań zlicza się np. silny ból spowodowany splenomegalią lub nawracającym zawałem śledziony.
Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej
Jedyna metoda pozwalająca na wyleczenie
Wskazany tylko w kilku indywidualnych przypadkach ze względu na korzystne rokowanie.
u dzieci i młodzieży oraz u młodych dorosłych z powikłaniami
Przebieg, rokowanie, powikłania
Przebieg i rokowanie
Oczekiwana długość życia bez leczenia wynosi około 2 lata11.
Średnia oczekiwanej długości życia po poddaniu się leczeniu wynosi około 19 lat (badanie retrospektywne z 2013 r.)12
w przypadku pacjentów diagnozowanych po 65 roku życia i poddawanych leczeniu, przeżywalność nie odbiega od oczekiwanej populacyjnej długości życia
nie ma jeszcze dostępnych danych dotyczących oczekiwanej długości życia w nowych opcjach leczenia przy użyciu ropeginterferonu alfa-2b.
Ryzyko transformacji do białaczki lub włóknienia szpiku wynosi około 2,3% po 10 latach i 5,5% po 15 latach12
odstępy czasowe pomiędzy wizytami zależą od rodzaju i fazy leczenia, a także od indywidualnego przebiegu choroby
w początkowej fazie leczenia i przy zmianie metody leczenia, wizyty lekarskie i badania kontrolne; po osiągnięciu stabilnej fazy, zwykle raz na kilka miesięcy
Kontrola ultrasonograficzna śledziony raz w roku
Badanie histopatologiczne szpiku kostnego
w przypadku objawów progresji choroby w celu wykrycia przejścia choroby do ostrej białaczki lub mielofibrozy oraz, jeśli to możliwe, również w przypadku zmiany leczenia
Stuart BJ, Viera AJ. Polycythemia vera. Am Fam Physician 2004; 69: 2139-46. PubMed
Moulard O, Mehta J, Fryzek J et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol 2014; 92: 289-97. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Tefferi A. Polycythemia vera: a comprehensive review and clinical recommendations. Mayo Clin Proc 2003;78:174-94. PubMed
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 Revision to the World Health Organization Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemia. Blood 2016; 127(20): 2391-405. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Nagalla S, Krishnan K. Polycythemia vera. Medscape, last updated Jan 24, 2020. emedicine.medscape.com
Grover SA, Barkun AN, Sackett DL. The rational clinical examination. Does this patient have splenomegaly? JAMA 1993; 270: 2218-21. Journal of the American Medical Association
Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al. Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study. The Lancet 2020; 7(3): 196-208. www.thelancet.com
Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015 Jan 29;372(5):426-35 . doi:10.1056/NEJMoa1409002 DOI
Gilbert HS. Current management in polycythemia vera. Semin Hematol 2001; 38(1 Suppl 2): 25-8. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 2013; 368: 22-33. New England Journal of Medicine
Cervantes F, Passamonti F, Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myeloproliferative disorders. Leukemia 2008; 22: 905-14. PubMed
Tefferi A, Rumi E, Finazzi G et al. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 2013; 27: 1874-1881. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM et al. Philadelphia Chromosome-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Revised Management Recommendations From European LeukemiaNet. Leukemia 2018; 32: 1057-1069. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 2005;434:1144-1148. PubMed
Lasho TL, Pardanani A, Tefferi A. LNK mutations in JAK2 mutation-negative erythrocytosis. N Engl J Med 2010;363:1189-1190. New England Journal of Medicine
Tefferi A. Diagnosing polycythemia vera: a paradigm shift. Mayo Clin Proc 1999;74:159-62. PubMed
Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Hematol 1999; 36(1 Suppl 2): 9-13. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Landolfi R, Marchioli R, Kutti, et al. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350:114-24. New England Journal of Medicine
Squizzato A, Romualdi E, Passamonti F, Middeldorp S. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD006503. DOI: 10.1002/14651858.CD006503.pub3. DOI
Landolfi R, Nicolazzi MA, Porfidia A, Di Gennaro L. Polycythemia vera. Intern Emerg Med 2010; 5: 375-84. PubMed
Fairbanks VF. Polycythemia Vera: The Packed Cell volume and The Curious Logic of the Red Cell Mass. Hematology 2000; 4; 381-395. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Krzakowski M. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złosliwych. T. 2. PTOK, Warszawa 2021.
Autorzy
Natalia Jagiełła, lekarz (redaktor)
Lino Witte, dr med., lekarz rezydent, choroby wewnętrzne, Frankfurt