Definicja: Zaburzenie genetyczne charakteryzujące się zaburzeniami w budowie kolagenu, które może prowadzić do zmniejszonej gęstości kości i zwiększonej skłonności do złamań, a także niskiego wzrostu i deformacji szkieletu.
Częstość występowania: Chorobowość wynosi 6–20 przypadków na 100 000 osób, nie ma różnic etnicznych ani geograficznych.
Objawy: Stopień nasilenia jest bardzo zróżnicowany, od złamań wewnątrzmacicznych i śmiertelności okołoporodowej do bardzo łagodnych postaci bez złamań.
Wyniki: Wyniki badań przedmiotowych obejmują zaburzenia wzrostu, niebieskie zabarwienie twardówek, anomalie zębów, utratę słuchu, deformacje kości i częste występowanie złamań.
Diagnostyka: Zdjęcia rentgenowskie mogą wykazać złamania, diagnostyka genetyczna potwierdza rozpoznanie.
Leczenie: Brak leczenia przyczynowego. Najważniejszymi środkami terapeutycznymi we wrodzonej łamliwości kości są fizjoterapia, rehabilitacja i chirurgia ortopedyczna. Bisfosfoniany wydają się pozytywnie wpływać na przebieg choroby.
informacje ogólne
O ile nie zaznaczono inaczej, artykuł został oparty na następujących źródłach.1-4
Definicja
Zaburzenie genetyczne charakteryzujące się zaburzeniami w budowie kolagenu, które może prowadzić do zmniejszonej masy kostnej i zwiększonej skłonności do złamań w przypadku nieadekwatnego urazu, a także do niskiego wzrostu i deformacji.
Zwana także chorobą szklanych kości.
Stopień nasilenia choroby jest bardzo różny: od złamań wewnątrzmacicznych i śmiertelności okołoporodowej do bardzo łagodnych postaci bez złamań5.
Objawy
Choroba często wpływa na kości, zęby, skórę, słuch, oczy i struktury więzadłowe stawów.
Częstość występowania
Występuje rzadko.
Chorobowość wynosi 6–20 osób na 100 000, bez różnic etnicznych ani geograficznych.
Etiologia i patogeneza
Biochemiczne podłoże choroby polega na zaburzeniach syntezy kolagenu.
Najważniejszym typem kolagenu w substancji kostnej jest kolagen typu I.
Jego synteza albo jest zmniejszona, albo wytwarzany jest kolagen patologiczny.
Ponad 90% pacjentów ma mutację w jednym z dwóch genów kodujących łańcuchy alfa kolagenu typu I (COL1A1 i COL1A2); można je podzielić na 4 podtypy (I–IV).
nasilenie kruchości kości typu I do typu IV
Znane są inne typy wrodzonej łamliwości kości bez udziału kolagenu I, w tym typy V, VI i VII.
Autosomalne recesywne postacie wywołane przez mutacje genów w białkach do potranslacyjnej modyfikacji kolagenu typu I
Chociaż w większości przypadków jest to choroba dziedziczona dominująco, która wpływa na syntezę kolagenu i jego potranslacyjną modyfikację, istnieją również różne objawy fenotypowe w rodzinie z tą samą mutacją.
Jak dotąd nie opisano zadowalającej korelacji genotyp-fenotyp.
Czynniki predysponujące
Dziedziczenie
ICD-10
Q78.0 Kostnienie niedoskonałe
Diagnostyka
O ile nie zaznaczono inaczej, artykuł został oparty na tych źródłach6.
Kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie głównie na podstawie badań przedmiotowych i wyników badań radiologicznych
Badania laboratoryjne i radiologiczne służą wykluczeniu innych chorób układu kostnego i dysplazji (np. krzywicy, hipofosfatazji i hipochondroplazji).
Rozpoznanie kliniczne można zwykle potwierdzić testami genetycznymi.
Służą one do identyfikacji specjalnych postaci choroby i wyjaśnieniu ryzyka powtórzenia i dalszego przenoszenia genetycznego.
Głównym objawem są złamania spowodowane nieadekwatnymi urazami.
Mogą one wystąpić nawet przed urodzeniem.
Deformacje, skrócenie i odchylenia osiowe kości długich można również zaobserwować prenatalnie.
W umiarkowanych i ciężkich postaciach choroby w ciągu pierwszych kilku miesięcy występują osteoporotyczne złamania i deformacje trzonów kręgów, a także złamania kończyn.
Główne kryteria
skłonność do złamań patologicznych przy wykluczeniu innych przyczyn
wykryte nieprawidłowości kolagenu
Kryteria genetyczne
Krewni pierwszego stopnia, którzy spełniają kryteria.
wykryta mutacja genu kodującego kolagen typu I
kryteria kliniczne
wyniki badań rentgenowskich typowe dla wrodzonej łamliwości kości
niebieska twardówka
wrodzone zaburzenia rozwoju zębiny
nadmierna ruchomość stawów
istotna osteoporoza po wykluczeniu innych przyczyn
charakterystyczne deformacje
Warunki rozpoznania
Główne kryterium w połączeniu z dowolnym innym kryterium
Dwa kryteria kliniczne w połączeniu z dowolnym innym kryterium z innej kategorii
Głównym objawem u większości pacjentów jest nasilona skłonność do złamań.
Objawia się bardzo licznymi złamaniami lub złamaniami, które występują nawet przy niewielkim urazie.
Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe mogą obejmować: przewlekły ból kości, opóźnienie wzrostu, rozwój deformacji i ograniczoną mobilność.
Rozbieżności między wynikami badania przedmiotowego a podanymi przyczynami złamań regularnie występują także w przypadku zespołu dziecka maltretowanego.
Ostateczne rozpoznanie można potwierdzić jedynie za pomocą testów genetycznych.
Analiza molekularna komórek z płynu owodniowego lub kosmków kosmówki, jeśli znana jest mutacja sprawcza.
Nie można ustalić wiarygodnego związku genotyp-fenotyp.
Na podstawie wykrycia mutacji nie da się również prenatalnie ustalić prognoz co do przeżycia.
Badanie kolagenu
„Tradycyjna“ diagnostyka biochemiczna z wykorzystaniem wyhodowanych fibroblastów z biopsji sztancowej skóry; przydatna tylko jako pierwszy krok w wyjątkowych przypadkach
Elektroforetyczny pomiar zawartości kolagenu i w miarę możliwości opis wady genetycznej
Czułość wynosi 85% i jest najwyższa we wrodzonej łamliwości kości typu I i IV.
Badania z wykorzystaniem sekwencjonowania DNA
Standardową metodą jest sekwencyjna analiza genów wrodzonej łamliwości kości przy użyciu konwencjonalnego sekwencjonowania Sangera.
Czas pokaże, jakie zastosowania znajdzie diagnostyki panelowa.
Analizę genetyczną można przeprowadzić na materiale DNA z krwi pobranej na EDTA.
Geny są dzielone na odpowiednie sekcje i amplifikowane techniką reakcji łańcuchowej polimerazy, dzięki czemu można wyizolować i przeanalizować mutacje.
Badanie przesiewowe regionu kodującego COL1A1 i COL1A2
Wykrywa ok. 90% wszystkich mutacji kolagenu typu I (czułość), co oznacza, że wynik ujemny nie wyklucza wrodzonej łamliwości kości.
Wskazania dla skierowania do specjalisty
Wskazanie do wyjaśnienia diagnostycznego
Jeśli występuje jedno lub więcej kryteriów klinicznych, zwłaszcza w obecności innych objawów przedmiotowych i podmiotowych.
W przypadku skłonności do złamań patologicznych bez żadnego innego wyjaśnienia, zwłaszcza jeśli występują inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe.
Dodatni wywiad rodzinny
Leczenie
O ile nie zaznaczono inaczej, artykuł został oparty na następujących źródłach.1-4
Cele terapii
Zapobieganie złamaniom i utrzymanie mobilności oraz ogólnej funkcjonalności
Ogólne informacje o leczeniu
Leczenie prowadzone przez interdyscyplinarny zespół złożony z internistów, pediatrów, ortopedów, fizjoterapeutów i rehabilitantów
Obecnie brak terapii wrodzonej łamliwości kości prowadzonej z zamiarem wyleczenia, ale trwają badania nad nowymi lekami oraz terapią genową i terapią komórkami macierzystymi.
Doustne bisfosfoniany zmniejszają ryzyko złamań.
Najważniejszymi środkami terapeutycznymi we wrodzonej łamliwości kości są fizjoterapia, rehabilitacja i operacje ortopedyczne mające na celu skorygowanie deformacji kości i kręgosłupa oraz zapobieganie złamaniom kości długich.
Należy przez całe życie przeciwdziałać niedoborowi witaminy D i wapnia.
Zalecenia dla pacjentów
Ze względu na zwiększone ryzyko złamań zaleca się aktywność fizyczną dostosowaną do możliwości.
Zapobiega to przykurczom i utracie kości w wyniku unieruchomienia.
Wsparcie psychologiczne i konsultacja w zakresie wyboru kariery zawodowej
Szczepienia przeciwko pneumokokom i grypie przy braku przeciwwskazań
Chociaż nie jest pewne, czy terapia poprawia właściwości czynnościowe tkanki kostnej, nie wydaje się, aby spowalniała gojenie złamań lub wzrost kości.
Terapia wywołuje określone działania niepożądane.
gorączka
Wiadomo, że długotrwałe leczenie osteoporozy prowadzi do atypowych złamań kości udowej.
Wskazanie: U pacjentów w wieku przedpokwitaniowym z umiarkowanym lub ciężkim przebiegiem, u których występują złamania trzonów kręgów lub co najmniej 2 złamania kości długich w ciągu roku, ten rodzaj terapii jest stosowany w ramach „indywidualnych prób leczenia“.
Dostępne są różne bisfosfoniany, ale żaden z nich nie jest dopuszczony do leczenia wrodzonej łamliwości kości u dzieci.
Dawkowanie: W porównaniu z bisfosfonianami podawanymi doustnie bisfosfoniany podawane dożylnie są poparte większym doświadczeniem klinicznym, łatwiejsze w dawkowaniu i nie wywołują działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie u dzieci.
Po pierwszym podaniu dożylnym u ok. 50% pacjentów występuje reakcja ostrej fazy ze wzrostem temperatury ciała i objawami „grypopodobnymi“, która ustępuje samoistnie w ciągu 2–3 dni.
Neridronian podawany ambulatoryjnie co 3 miesiące, bez konieczności hospitalizacji Dawkowanie:
2 mg/kg masy ciała w 250 ml 0,9% NaCl
maksymalna dawka 100 mg na dobę
czas trwania wlewu: wiek <2 lat: 3 godziny;>2 lat: co najmniej 30 minut
w 1. roku życia: co 2 miesiące przez dwa kolejne dni, 2 mg/kg masy ciała
od 1. roku życia: co 3–4 miesiące jednego dnia, 2 mg/kg masy ciała
Risedronian podaje się doustnie.
tylko w wyjątkowych przypadkach
Gęstość mineralna kości (bone mineral density, BMD) zwiększa się, a ryzyko pierwotnych i nawracających złamań u dzieci z wrodzoną łamliwością kości jest niższe11.
2,5–5 mg na dobę u dzieci w wieku co najmniej 4 lat
Suplementacja witaminy D i wapnia powyżej normalnego poziomu nie jest konieczna w przypadku wrodzonej łamliwości kości. Szczególnie w przypadku terapii antyresorpcyjnej należy zwrócić uwagę na normalizację ich poziomów.
Inne podejścia farmakologiczne
W badaniu pilotażowym odnotowano zwiększenie gęstości powierzchniowej kości po zastosowaniu przeciwciała przeciwko osteoklastom, denosumabu12.
zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi "off-label"
Hormony wzrostu?
Wpływ hormonów wzrostu, ew. w skojarzeniu z bisfosfonianami, jest niepewny.
Parathormon?
Do tej pory nie był stosowany, ponieważ ta forma terapii wywołała kostniakomięsaka kości u myszy.
Terapia komórkami macierzystymi?
Jest obecnie badana, ale nie odnotowano jeszcze żadnych przekonujących efektów.
Inne formy leczenia
Fizjoterapia
Od wczesnego dzieciństwa
Z naciskiem na:
izotoniczne rozciąganie mięśni
stabilizację stawów
aerobowy trening wytrzymałościowy
utrzymanie ruchomości stawów
zmniejszenie niepokoju podczas nauki nowych ruchów
korzystanie z pomocy wedle potrzeb
Terapia chirurgiczna
Ew. ortopedyczna operacja korekcyjna
Ortezy do ochrony nóg na wczesnych etapach mobilizacji
Ocena otologiczna
Jest ważna u wszystkich pacjentów z wrodzoną łamliwością kości.
Z jednej strony dzieci z wrodzoną łamliwością kości najwyraźniej częściej cierpią na wydzielnicze zapalenie ucha środkowego i wynikającą z niego utratą słuchu, a z drugiej strony nieruchome, elastyczne, złamane lub zanikowe strzemiączko powoduje przewodzeniowy ubytek słuchu, który można złagodzić stapedektomią.
Ocena stomatologiczna
Ocena stomatologiczna jest również zalecana u wszystkich pacjentów z wrodzoną łamliwością kości w celu wyjaśnienia ew. wrodzonych zaburzeń rozwoju zębiny i ewentualnego leczenia wynikających z tego problemów stomatologicznych.
Wentylacja mechaniczna
Jeśli wentylacja mechaniczna jest konieczna, należy stosować niskie ciśnienie wentylacji (zwykle bez PEEP) i wyższe częstotliwości niż wynikające z wieku lub masy ciała pacjenta.
Należy stosować maski dostosowane do cech anatomicznych.
Medycyna społeczna
Pacjenci są również często zależni od różnych środków i usług społeczno-medycznych w postaci środków pomocniczych (np. wózków inwalidzkich), pomocy w uczęszczaniu do szkoły, szkolenia w zawodach, które nie są wymagające fizycznie, i konsultacji w kwestiach związanych z wcześniejszą emeryturą.
Przebieg, powikłania i rokowanie
O ile nie zaznaczono inaczej, artykuł został oparty na następujących źródłach.1-4
Przebieg
W zależności od rodzaju wrodzonej łamliwości kości
Typy I i IV mają łagodny lub umiarkowany przebieg i dają możliwość prowadzenia w miarę swobodnego trybu życia.
Typ II i typ III mają przebieg śmiertelny lub ciężki.
Regularna obserwacja kliniczna
Badania rentgenowskie w skoliozie lub podejrzeniu złamania
Regularne badania kontrolne u pulmonologa z badaniem czynności płuc, gazometrią, poligrafią ambulatoryjną oraz ewentualnie polisomnografią w laboratorium badań snu lub kliniką chorób płuc (ustalane indywidualnie w zależności od ciężkości choroby)
Powikłania
Powikłania sercowo-płucne spowodowane zapadnięciem się kręgosłupa i zmianami w klatce piersiowej
Marom R, Rabenhorst BM, Morello R. Osteogenesis imperfecta: an update on clinical features and therapies. Eur J Endocrinol. 2020 Oct;183(4):R95-R106. doi: 10.1530/EJE-20-0299. PMID: 32621590; PMCID: PMC7694877. www.ncbi.nlm.nih.gov. www.ncbi.nlm.nih.gov
Deguchi M, Tsuji S, Katsura D, Kasahara K, Kimura F, Murakami T. Current Overview of Osteogenesis Imperfecta. Medicina (Kaunas). 2021 May 10;57(5):464. doi: 10.3390/medicina57050464. PMID: 34068551; PMCID: PMC8151368. www.ncbi.nlm.nih.gov. www.ncbi.nlm.nih.gov
Beary JF. Osteogenesis imperfecta: An overview. Last updated: May 04, 2021. www.uptodate.com. www.uptodate.com
Ramachandran M. Osteogenesis imperfecta. Medscape, last updated Mar 3, 2022. emedicine.medscape.com
van Dijk F, Byers PH, Dalgleish R, et al. EMQN best practice guidelines for the laboratory diagnosis of osteogenesis imperfecta. Eur J Hum Genet 20:11–19, 2012. www.nature.com
Sillence OD, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J. Med Genet. 1979;16:101–116. www.ncbi.nlm.nih.gov
van Dijk F, Sillence D. Osteogenesis imperfecta: Clinical diagnosis, nomenclature and severity assessment. Am. J. Med Genet. Part A. 2014;164:1470–1481. www.ncbi.nlm.nih.gov
Lindahl K, Langdahl B, Ljunggren Ö, et al. Treatment of osteogenesis imperfecta in adults. Eur J Endocrinol. 2014 ;171(2):R79-90. doi: 10.1530/EJE-14-0017 DOI
Biggin A, Munns CF. Osteogenesis imperfecta: diagnosis and treatment. Curr Osteoporos Rep. 2014;12:279-88. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Bishop N, Adami S, Ahmed SF, et al. Risedronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2013 Aug 5. pii: S0140-6736(13)61091-0. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Hoyer-Kuhn H, Franklin J, Allo G, et al. Safety and efficacy of denosumab in children with osteogenesis imperfecta – a first prospective trial. J Musculoskelet Neuronal Interact 16:24–32 (2016). pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, Nunes M, Gillen C. Bone mineral density and fracture rate in response to intravenous and oral bisphosphonates in adult osteogenesis imperfecta. Calcified Tissue International 2010; 87: 120–129. doi:10.1007/s00223-010-9383-y DOI
Autor*innen
Moritz Paar, Dr. med., Facharzt für Allgemeinmedizin, Münster
Q780
blå sclerae osteogenesis imperfecta (oi) Osteogenesis imperfecta oi
Wady kolagenu Niska gęstość kości Zwiększona skłonność do złamań Karłowatość Deformacje Szklane kości Choroba szklanych kości Gen COL1A1 Gen COL1A2 Wada kolagenu Zaburzona synteza kolagenu Kości Kolagen Złamania Genetyka Skolioza
Definicja: Zaburzenie genetyczne charakteryzujące się zaburzeniami w budowie kolagenu, które może prowadzić do zmniejszonej gęstości kości i zwiększonej skłonności do złamań, a także niskiego wzrostu i deformacji szkieletu.
Ortopedia/Chirurgia urazowa
Wrodzona łamliwość kości
/link/6d642987d10046daa0744eaddf3ab8ca.aspx
/link/6d642987d10046daa0744eaddf3ab8ca.aspx
wrodzona-lamliwosc-kosci
SiteDisease
Wrodzona łamliwość kości
K.Reinhardt@gesinform.de
Ksilje.Reinhardt@gesinformlango@nhi.de (patched by linkmapper)no