Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zapalenie wątroby typu B jest ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby wywołanym przez wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).

Epidemiologia

• Jedna z najczęstszych chorób zakaźnych.
• Około 2 miliardy ludzi na świecie przebyło zakażenie HBV lub jest obecnie zakażonych HBV.
• Przewlekłe zakażenie HBV występuje u około 257 milionów osób.¹
• Szczególnie wysokie wskaźniki występowania odnotowuje się w zachodnim regionie Zachodniego Pacyfiku i w Afryce, a najniższe w Europie i Ameryce Północnej.¹
• Szacowana liczba 887 000 zgonów rocznie w wyniku piorunującego zapalenia wątroby, marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego.¹
• W Europie jest około 13 milionów przewlekle zakażonych osób
  • wskaźniki chorobowości są wysoce zróżnicowane: od 0,1% w Holandii do 7% we wschodniej Turcji.
• W Polsce w 2022 roku odnotowano 2495 przypadków wirusowego zapalenia wątroby, z czego 38 przypadków miało przebieg ostry, a 2457 przypadków – przewlekły.
• Zapadalność w Polsce: ostre zapalenie wątroby – 0,1 przypadków na 100 000 osób, przewlekłe zapalenie wątroby – 6,44 przypadków na 100 000 osób.²
• Wśród osób uzależnionych od narkotyków częstość występowania wynosi od 5% do 33%.

Etiologia i patogeneza

• Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) jest małym, dwuniciowym wirusem DNA.
• HBV należy do hepadnawirusów (rodziny Hepadnaviridae), rodziny wirusów hepatotropowych
• HBV dzieli się na 9 genotypów (A–I) o różnej dystrybucji geograficznej i etnicznej.
  • Genotypy B i C wirusa HBV wydają się powodować aktywne przewlekłe zapalenie wątroby częściej niż inne genotypy.³
  • W Europie dominują genotypy A i D.
• Struktura wirusa HBV
  • Lipoproteinowa otoczka z osadzonymi na niej białkami powierzchniowymi (HBsAg = antygen powierzchniowy [surface] wirusa zapalenia wątroby typu B).
  • W otoczce zamknięty jest nukleokapsyd z antygenem rdzeniowym zapalenia wątroby typu B (HBcAg = antygen rdzeniowy [core] wirusa zapalenia wątroby typu B).
  • Genom HBV koduje również antygen HBeAg (antygen otoczkowy wirusa zapalenia wątroby typu B), rozpuszczalny wariant białka rdzenia, który jest wydzielany przez zakażone komórki wątroby.
  • Punktem uchwytu w leczeniu przeciwwirusowym jest odwrotna transkryptaza wirusa.⁴
• Zapalenie wątroby jest spowodowane odpowiedzią immunologiczną na zakażenie.⁴
  • eliminacja zakażonych hepatocytów, przebiegająca z udziałem limfocytów T⁵
    
  • sam wirus nie jest cytopatogenny.
• Przewlekłość zapalenia wątroby z powodu nieskutecznej odpowiedzi limfocytów T.⁵
  
• Przewlekłe zapalenie wątroby typu B może prowadzić do marskości wątroby oraz raka wątrobowokomórkowego (HCC).
  • Ryzyko wystąpienia HCC jest 100–krotnie wyższe.
  • Przy marskości wątroby ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego wynosi 2–7% rocznie.

Ryzyko przewlekłych zakażeń

• Ryzyko przewlekłego zakażenia jest silnie uzależnione od wieku, w którym dana osoba uległa zakażeniu
  • zakażenie dziecka podczas porodu: 90%
  • niemowlęta do 3. roku życia i osoby z obniżoną odpornością: 30–90%
  • dorośli: do 10%.

Zakażenie

Informacje ogólne

• Jedynym źródłem zakażenia jest człowiek.
• Wirus HBV jest wysoce zakaźny i osiąga wysokie stężenie we krwi:
  • Ryzyko zakażenia występuje tak długo, jak długo markery we krwi wskazują na replikację wirusa (HBV DNA, HBsAg, HBeAg).
  • We wczesnej fazie zakażenia oraz w przypadku osób HBeAg–dodatnich nawet najmniejsza ilość krwi może może wywołać zakażenie.
  • W późnej fazie zakażenia i u nosicieli HBeAg–ujemnych zakaźność jest mniejsza.
  • HBV może przetrwać poza organizmem w wysuszonej krwi ponad 1 tydzień.6
  • HBV jest obecny w niskich stężeniach w wydzielinach ustrojowych 
    • ślinie
    • łzach
    • wydzielinie z pochwy
    • siarze (colostrum).
  • Nie ma jednoznacznych dowodów na to,  że zakażenie nastepuje po kontakcie z ww wydzielinami:
• Zakażenie następuje głównie przez kontakt nasienia z błoną śluzową (stosunek seksualny), przez zakażoną krew oraz z matki na dziecko.

Kontakty seksualne (hetero– i homoseksualne)

• Zwiększone ryzyko w przypadku:
  • kontaktu z osobami przyjeżdżającymi z regionów o wysokiej częstości występowania HBV
  • kontaktu podczas podróży do krajów o wysokiej częstości występowania HBV
  • kontaktu z grupami ryzyka (np. osobami świadczącymi usługi seksualne).

Przenoszenie przez krew

• Wspólne używanie skażonych strzykawek przez osoby uzależnione od środków odurzających
  • Jednoczesne częstsze występowanie innych zakażeń, takich jak zapalenie wątroby typu C i HIV.
• Przenoszenie zakażeń w wyniku zranień igłą w ramach opieki zdrowotnej.
• Transfuzje krwi
  • Z uwagi na postęp w badaniu produktów krwiopochodnych, obecnie ryzyko przeniesienia choroby poprzez transfuzje jest jedynie nieznaczne podwyższone i wynosi poniżej 1:500 000.
• Zaniedbania higieniczne w placówkach opiekuńczych, zwłaszcza niewłaściwe stosowanie glukometrów.
• Znaczenie epidemiologiczne braku przestrzegania standardów higieny podczas tatuowania/piercingu jest wciąż niejasne.

Zakażenie okołoporodowe 

• Przenoszenie przez matki HBsAg–dodatnie
  • Jeśli nie jest stosowana profilaktyka, ryzyko zakażenia dziecka przez HBsAg–dodatnią i HBeAg–dodatnią matkę wynosi 70–90%.⁷
  • Jeśli HBeAg jest ujemny, ryzyko przeniesienia choroby na dziecko wynosi 25–30%.
  • Przy zakażeniu okołoporodowym ryzyko wystąpienia przewlekłego zapalenia wątroby wynosi 90%.
    • W rezultacie ryzyko wystąpienia marskości wątroby lub raka wątrobowokomórkowego w wieku dorosłym wynosi 15–25%.8
  • Wczesne wykrycie i profilaktyka za pomocą szczepienia przeciwko zapaleniu wątroby typu B. i immunoglobulin przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B są skuteczne w 85–95%.⁷
• Zakażenie okołoporodowe jest główną przyczyną przewlekłego zapalenia wątroby na całym świecie.⁹

Pracownicy ochrony zdrowia a wirusowe zapalenie wątroby typu B

• Ryzyko przeniesienia sięga 30% w przypadku rany kłutej przez zakażoną igłę (patrz również skaleczenia igłą).
• Po wystąpieniu rany kłutej, podanie immunoglobuliny przeciw zapaleniu wątroby typu B i szczepienie (jeśli pacjent nie był szczepiony lub nie wykształcił odpowiedniej ochrony po szczepieniu).¹⁰
  
• Patrz profilaktyka poekspozycyjna.

Czynniki predysponujące

• Wiek
  • przewlekłe zapalenie wątroby u 90% dzieci z zakażeniem okołoporodowym.
• Grupy ryzyka:
  • osoby uzależnione od środków odurzających
  • osoby często zmieniające partnerów seksualnych
  • osoby podróżujące do obszarów endemicznych
  • personel medyczny
  • pacjenci poddawani hemodializie.

Objawy

• Okres inkubacji: 45–180 dni, średnio około 60–120 dni.
• Różny przebieg kliniczny po zakażeniu
  • w 1/3 przypadków bezobjawowy
  • w 1/3 przypadków przebieg bezżółtaczkowy
  • w 1/3 przypadków przebieg żółtaczkowy.
• Przebieg bezżółtaczkowy u nawet 65% dorosłych i u 90% dzieci do 5 roku życia.¹¹
  
• Patrz również zapalenie wątroby typu B u dzieci.

Ostre zapalenie wątroby

• Objawy zwiastunowe (3–10 dni) przed ewentualną żółtaczką:
  • osłabienie, zmęczenie
  • utrata apetytu, nudności, wymioty
  • dyskomfort w jamie brzusznej
  • biegunka
  • gorączka
  • bóle stawów
  • pokrzywka.
• Faza żółtaczkowa
  • żółtaczka: szczytowe nasilenie po 1–2 tygodniach, zanikanie po 2–4 tygodniach
  • ciemny mocz, ewentualnie jasny stolec
  • niewydolność wątroby w wyniku piorunującego zapalenia wątroby występuje u około 0,1–1% pacjentów.
• U dorosłych bez upośledzenia odporności, wyleczenie ostrego zakażenia ma miejsce w ponad 90% przypadków
  • status serologiczny: HBsAg ujemny, anty–HBc dodatni, anty–HBs dodatni.
• Nawet po wyleczeniu serologicznym, genom pozostaje w hepatocytach i może ulec reaktywacji pod wpływem immunosupresji.

Przewlekłe zapalenie wątroby/przewlekłe zakażenie

• Definicja: obecność HBsAg powyżej 6 miesięcy po ostrym zakażeniu¹²
  
  • brak serokonwersji do anty–HBs.
• Ostre zapalenie wątroby przechodzi w przewlekłe zapalenie wątroby u:
  • do 10% osób dorosłych bez upośledzenia odporności
  • 90% dzieci zakażonych okołoporodowo
  • 30–90% dorosłych z obniżoną odpornością.
• Często tylko niewielkie dolegliwości (lub ich brak):
  • zmęczenie
  • obniżenie tolerancji wysiłku
  • dyskomfort w górnej części jamy brzusznej
  • brak apetytu
  • bóle stawów.
• Podwyższone stężenia transaminaz.
• Klasyfikacja zakażeń przewlekłych w zależności od wiremii
  • przewlekłe zakażenie HBV HBeAg dodatnie o wysokiej wiremii
    • HBeAg dodatni
    • HBV DNA >2000 j.m./ml
  • przewlekłe zakażenie HBV HBeAg ujemne.
    • HBeAg ujemny
    • HBV DNA ≤2000 j.m./ml i poniżej
• Zarówno miano wirusowe, jak i aktywność zapalna, mogą zmieniać się w przebiegu choroby.
• Przejście w marskość wątroby
  • u pacjentów HBeAg–dodatnich ryzyko wystąpienia marskości wątroby wynosi 8–10% rocznie
  • u pacjentów HBeAg–ujemnych ryzyko wystąpienia marskości wątroby wynosi 2–5% rocznie.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC)
  • ryzyko w porównaniu do ogólnej populacji jest stukrotnie wyższe
  • przy istniejącej marskości wątroby, ryzyko wystąpienia HCC wynosi 2–7% rocznie
  • bez marskości wątroby ryzyko wynosi 0,1–0,6% rocznie.
• U nosicieli z wysoką wiremią mogą również rozwinąć się choroby kompleksów immunologicznych:
  • kłębuszkowe zapalenie nerek
  • guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa).

ICD-10

• Według ICD-10-GM wersja 2021 r.
  • B16 Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B
    • B16.0 Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B z nadkażeniem wirusem delta ze śpiączką wątrobową.
    • B16.1 Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B z nadkażeniem wirusem delta bez śpiączki wątrobowej.
    • B16.2 Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B bez nadkażenia wirusem delta ze śpiączką wątrobową.
    • B16.9 Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B bez nadkażenia wirusem delta bez śpiączki wątrobowej.
  • B17 Inne ostre wirusowe zapalenie wątroby.
    • B17.0 Ostre zakażenie (nadkażenie) wirusem delta u nosiciela wirusa zapalenia wątroby typu B
  • B18 Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby.
    • B18.0 Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B z wirusem delta.
    • B18.1 Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B bez wirusa delta.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Podejrzenie choroby na podstawie wywiadu lekarskiego i wyników badań.
• Zakażenie HBV wykryte w testach serologicznych:
  • ostre zapalenie wątroby typu B
    • HBsAg dodatni i anty–HBc IgM wysoce dodatni
  • przewlekłe zapalenie wątroby typu B
    • HBsAg dodatni >6 miesięcy
  • wyleczone zapalenie wątroby typu B
    • wykrywanie anty–HBc i anty–HBs ≥10 j.m./l
    • HBsAg ujemny
  • stan po szczepieniu
    • anty–HBs dodatnie
    • anty–HBc ujemne
  • utajone zapalenie wątroby typu B 
    • wykrycie anty–HBc (potwierdzone)
    • HBsAg ujemny
    • HBV DNA dodatnie (≥20 j.m./ml)
• Jako nieinwazyjną metodę oceny ewentualnego włóknienia wątroby można wykonać elastografię dynamiczną w celu zastosowania odpowiedniego leczenia.
• Biopsja wątroby jest pomocna w ocenie stopnia aktywności zapalnej.

U kogo należy prowadzić diagnostykę w kierunku zakażenia HBV?

• Badania przesiewowe są zalecane u wszystkich kobiet w ciąży.
• Ze względu na poważne skutki przewlekłego zakażenia HBV, uzasadnione jest przyjęcie szerokich wskazań do diagnostyki HBV.
• Dlatego też diagnostykę HBV należy prowadzić w przypadku: 
  • Osób z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych i/lub klinicznymi objawami zapalenia wątroby.
  • Wszystkich osób ze schorzeniem współistniejącym lub upośledzeniem odporności, u których należy spodziewać się ciężkiego przebiegu zapalenia wątroby typu B:
    • Pacjentów z marskością wątroby/zwłóknieniem wątroby.
    • Pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym.
    • Pacjentów dializowanych.
    • Osób zakażonych HIV i/lub HCV.
    • Pacjentów z wrodzonym niedoborem odporności.
    • Pacjentów przed leczeniem immunosupresyjnym, terapią przeciwciałami zmniejszającymi aktywność limfocytów B (rituksymab) lub chemioterapią lub w trakcie tego typu terapii.
  • Wszystkich osób o zwiększonym ryzyku narażenia na zapalenie wątroby typu B:
    • Przybywających z regionów o zwiększonej częstości występowania HBsAg.
    • Członków rodzin lub osób współzamieszkujących, zwłaszcza dzieci matek HBsAg–dodatnich i rodzeństwa, a także rodziców osób z (przebytym lub aktywnym) zakażeniem HBV.
    • Partnerów seksualnych osób zakażonych HBV.
    • Personelu medycznego.
    • Pacjentów lub osób przebywających w zakładach psychiatrycznych, zakładach opieki dla osób z uszkodzeniami mózgu lub zaburzeniami behawioralnymi, zakładach karnych.
    • Często zmieniających partnerów seksualnych.
    • Przyjmujących aktualnie lub w przeszłości środki odurzające dożylnie.
    • Biorców przeszczepów szpiku kostnego lub narządów przed transplantacją i po transplantacji.
    • Dawców krwi, tkanek, nasienia i narządów.
• Osobom z grup ryzyka wskazanych powyżej o ujemnym statusie HBsAg i anty–HBc, które nie były wcześniej szczepione, lub w przypadku osób z niedoborami odporności, cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek, w trakcie leczenia supresyjnego lub po przeszczepach, które były szczepione i nie wytworzyły wystarczającej ochrony poszczepiennej, należy zaproponować szczepienie.
  • Szczepienia w ciąży: prawdopodobnie nie ma ryzyka niekorzystnego działania na płód związanego z zastosowaniem szczepienia; szczepionkę można podać kobiecie w ciąży, gdy istnieją wyraźne wskazania do uodpornienia ze względu na możliwe zakażenie, a korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu.

Diagnostyka różnicowa

• Zapalenie wątroby typu A.
• Zapalenie wątroby typu C.
• Zapalenie wątroby typu D.
• Zapalenie wątroby typu E.
• Zapalenie wątroby wywołane przez EBV.
• Zapalenie wątroby wywołane przez CMV.
• Zakażenia bakteryjne
  • bruceloza
  • gorączka Q
  • leptospiroza.
• Toksyczne/polekowe zapalenie wątroby.
• Autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

Wywiad lekarski

• Ogólne objawy?
  • ogólne osłabienie, zmęczenie?
  • brak apetytu?
  • nudności, wymioty?
  • gorączka?
  • bóle stawów?
• Dyskomfort w jamie brzusznej, biegunka?
• Ciemny mocz?
• Zażółcenie twardówek oczu?
• Dalekie podróże?
• Dożylne podawanie środków odurzających?
• Częsta zmiana partnerów seksualnych?
• Osoby zakażone w rodzinie lub bliskim otoczeniu?
• Pacjent dializowany?
• Zjedzenie dziczyzny?
  • możliwość zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu E (diagnostyka różnicowa)
• Wywiad zawodowy
  • praca w ochronie zdrowia?
  • praca w placówce opiekuńczej? 

Badanie fizykalne

• Możliwe objawy to m.in.:
  • żółtaczka
  • hepatomegalia
  • splenomegalia
  • limfadenopatia
  • pokrzywka.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

Znaczenie markerów serologicznych

• HBsAg
  • Wykrywa obecność wirusa, a tym samym ryzyko zakażenia innych osób.
  • Występuje zarówno w ostrym i przewlełym zakażeniu
• HBeAg
  • Parametr aktywnej replikacji wirusa.
  • Wykrycie wskazuje na wysokie ryzyko zakażenia innych osób.
• Anty–HBs
  • Wskazuje na przebytą infekcję lub szczepienie, a więc nabycie odporności.
• Anty–HBe
  • Wskazuje na łagodniejszą postać przewlekłego zapalenia wątroby  i mniejsze ryzyko zakażenia w porównaniu z pacjentami HBeAg–dodatnimi.
• Anty–HBc
  • Po zakażeniu status IgG pozostaje dodatni przez całe życie.
  • IgM wskazuje na zakażenie przebyte w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
  • IgG wskazuje na wcześniejsze zakażenie.
  • Dodatni status HBsAg i IgG anty–HBc wskazują na przewlekłe zakażenie HBV.
• HBV DNA
  • Wskazuje na aktywną replikację i ilościowo określa miano wirusa.
  • Jest przydatne do monitorowania leczenia zakażenia HBV.
• Inne wirusy
  • Jeśli rozpoznanie jest niepewne, wskazane mogą być badania w kierunku HAV, HCV,  EBV oraz CMV.

Wytyczne: diagnostyka

Diagnostyka serologiczna w przypadku podejrzenia ostrego zakażenia HBV

• W warunkach POZ w Polsce, dostępne badania diagnostyczne w kierunku zakażenia HBV obejmują wyłącznie oznaczenie HBsAg.
  • pozostałe wymienione niżej badania dostępne są w opiece specjalistycznej.
• Wstępne badania przesiewowe
  • HBsAg
  • Anty–HBc.
• Dodatni status HBsAg i anty–HBc
  • HBe–Ag, anty–HBe (aktywność wirusa)
  • IgM anty–HBc (diagnostyka różnicowa ostrego lub przewlekłego zapalenia wątroby)
  • ewentualnie: ilościowe oznaczenie HBV DNA.  
• Dodatni status HBsAg
  • Test potwierdzający status HBsAg (wykluczenie statusu fałszywie dodatniego).
  • W przypadku potwierdzenia wyniku dodatniego: HBe–Ag, HBV DNA (diagnostka różnicowa HBeAg dodatniego i HBe ujemnego zakażenia HBV).
  • Po 2–4 tygodniach kontrola: HBsAg, anty–HBc, IgM anty–HBc.
• Dodatni status anty–HBc
  • Anty–HBs.
    • Dodatni status anty–HBs: przebyte zakażenie HBV z klinicznym wyleczeniem; ewentualnie kontrola przebiegu do momentu uzyskania anty–HBs ≥10 jm/l.
    • Ujemny status anty–HBs lub podwyższone ALT lub GGPT: IgM anty–HBc, ilościowe oznaczenie HBV DNA; diagnostyka różnicowa: świeże zakażenie HBV, wariant HBV unikający odpowiedzi immunologicznej (mutacja niewykrywana w oznaczeniu przeciwciał), „tylko anty–HBc” (brak zapalenia wątroby, ale możliwa reaktywacja).

Dalsza diagnostyka przy wstępnym rozpoznaniu

• Jeśli zakażenie HBV zostanie zdiagnozowane po raz pierwszy, należy przeprowadzić następujące dodatkowe procedury:
  • Wywiad lekarski (w tym czynniki ryzyka, wywiad rodzinny i partnerski).
  • Badanie fizykalne.
  • Wykluczenie współzakażenia HCV, HDV i HIV.
  • Status odporności na zapalenie wątroby typu A (pytanie o szczepienie).
  • Badania biochemiczne i inne badania laboratoryjne.
    • Markery stanu zapalnego i czynności wątroby, bilirubina całkowita, pełna morfologia krwi, układ krzepnięcia.
  • Ultrasonografia jamy brzusznej.
    • Ewentualnie guzy wątroby i inne patologie (np. kamica żółciowa, stłuszczenie wątroby).

Diagnostyka specjalistyczna

Genotypowanie HBV

• W przypadku leczenia interferonem lub immunomodulatorami, genotypowanie jest zalecane przed leczeniem lub w ramach monitorowania terapii.

Biopsja wątroby

• Złoty standard w przewlekłym zapaleniu wątroby do określenia aktywności zapalnej (grading) i stopnia zwłóknienia (staging).
  • Podstawą decyzji o wykonaniu biopsji wątroby jest pytanie, czy jej wynik diagnostyczny ma istotne znaczenie dla postępowania terapeutycznego.

Elastografia dynamiczna

• Elastografia dynamiczna powinna być preferowana w ocenie włóknienia wątroby w stosunku do innych metod nieinwazyjnych.
  • Służy także do monitorowania poprawy włóknienia w trakcie lub po terapii przeciwwirusowej.

Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji

• U wszystkich pacjentów z dodatnim HBsAg w celu pogłębienia diagnostyki.
• Skierowanie do szpitala w przypadku ostrego zapalenia wątroby z towarzyszącą żółtaczką.
• Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby przez specjalistę (gastroenterologa, hepatologa lub lekarza chorób zakaźnych).

Obowiązek zgłaszania

• Podejrzenie lub rozpoznania zapalenia watroby typu B podlega zgłoszeniu na druku ZLK-1 (w formie elektronicznej lub papierowej).

Leczenie

Cele leczenia

Ostre zapalenie wątroby typu B

• Złagodzenie objawów; u dorosłych przeważnie następuje samoistne wyleczenie.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

• Zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności.
• Poprawa i cofnięcie się zwłóknienia lub marskości wątroby.
• Obniżenie HBV DNA poniżej granicy wykrywalności.
• Serokonwersja HBsAg do anty–HBs.
• Zapobieganie przenoszeniu zakażeniu na inne osoby.
• Normalizacja poziomu transaminaz.

Ogólne informacje o leczeniu

Ostre zapalenie wątroby typu B

• Ze względu na wysoki odsetek samoistnych wyleczeń u dorosłych, zwykle nie ma wskazań terapeutycznych do stosowania dostępnych obecnie leków przeciwwirusowych.
  • Wyjątek stanowi piorunujące zapalenie wątroby (fulminant hepatitis): leczenie analogami nukleozydów/nukleotydów i wczesna opieka w ośrodku transplantacji wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B

• Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B są z reguły kandydatami do terapii przeciwwirusowej.
• Do określenia wskazania do leczenia służą m.in:
  • miano wirusa: >2000 j.m./ml
  • status zapalenia i zwłóknienia odpowiednio w biopsji lub badaniu elastograficznym wątroby
  • aktywność ALT w surowicy (wielokrotnie przekroczona norma).
• Pewnym wskazaniem do leczenia przeciwwirusowego jest przewlekłe zapalenie wątroby typu B oraz:
  • replikacja wirusa na poziomie ≥2000 j.m./ml oraz
  • aktywność zapalna z wielokrotnie podwyższoną aktywnością transaminaz w surowicy oraz
  • ryzyko rozwoju marskości wątroby i jej powikłań, w szczególności HCC, przy uwzględnieniu wieku i chorób współistniejących.

Zalecenia dla pacjentów

• Abstynencja alkoholowa.
• Specjalne diety nie mają wpływu na przebieg choroby
  • W ostrej fazie choroby lepiej tolerowane przez pacjentów są diety wysokowęglowodanowe i niskotłuszczowe.
• Edukacja w zakresie profilaktyki zakażeń w zależności od środowiska.
• Informacje o profilaktyce i szczepieniach dla grup ryzyka.

Farmakoterapia

Interferon–alfa

• Przy wyborze leczenia należy sprawdzić, czy jest możliwa i uzasadniona terapia interferonem w postaci pegylowanej (PEG).
  • Serokonwersję HBeAg i niewykrywalny HBsAg osiąga się częściej w terapii opartej na interferonie pegylowanym niż w przypadku terapii analogami nukleozydów/nukleotydów trwającej tyle samo tygodni (zwykle 48 tygodni).
• Należy preferować PEG–interferon–alfa w stosunku do standardowego interferonu alfa
  • taka sama skuteczność
  • wygodniejszy dla pacjenta schemat stosowania (1 x w tygodniu).
• Wskazanie:
  • U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i skompensowaną chorobą wątroby (marskość wątroby maksymalnie klasy A w klasyfikacji Childa–Pugha).
  • Z potwierdzeniem replikacji wirusowej, podwyższonym poziomem ALT i (histologicznie) zweryfikowanym zapaleniem i/lub zwłóknieniem wątroby.
• Dawkowanie: 180 mikrogramów 1 x w tygodniu podskórnie przez 48 tygodni.
• Przeciwwskazania m.in.:
  • ciąża i karmienie piersią
  • ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub zdekompensowana marskość wątroby
  • marskość wątroby klasy B i C w skali Childa–Pugha
  • noworodki, niemowlęta i dzieci do 3. roku życia, ponieważ lek zawiera alkohol benzylowy
  • dzieci i młodzież z poważnymi zaburzeniami psychiatrycznymi obecnie lub w wywiadzie.
• Mechanizm działania: działanie immunomodulujące, antyproliferacyjne i bezpośrednio przeciwwirusowe.
• Działania niepożądane m.in.:
  • objawy grypopodobne
  • małopłytkowość
  • leukopenia
  • depresja
  • utrata masy ciała
  • wysypka
  • kaszel
  • niedoczynność lub nadczynność tarczycy
  • szumy w uszach
  • wytwarzanie autoprzeciwciał
  • retinopatia.

Analogi nukleozydów/nukleotydów (NA)

• Wskazania do stosowania:
  • Zdekompensowana marskość wątroby (klasy B i C w klasyfikacji Childa–Pugha).
  • U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek i pacjentów dializowanych.
  • U pacjentów z pozawątrobowymi objawami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, np. chorobami autoimmunologicznymi.
  • U pacjentów z HCC i dodatnim statusem HBV DNA.
  • U pacjentek wymagających leczenia w czasie ciąży i karmienia piersią.
  • Przy profilaktyce reaktywacji HBV, np. w trakcie chemioterapii.
• W terapii NA należy preferować entekawir (analog nukleozydów) lub tenofowir (analog nukleotydów).
• Mechanizm działania:
  • Antymetabolity, które przez odwrotną transkryptazę wirusa ulegają wbudowaniu w łańcuch DNA w miejsce naturalnych nukleotydów i prowadzą do hamowania jego syntezy.
• Regularne oznaczenia kontrolne HBV DNA co 3 miesiące lub co 6 miesięcy w przypadku stabilnego przebiegu choroby w celu:
  • kontroli przestrzegania zasad terapii
  • rozpoznania rozwoju oporności.
• Czas trwania leczenia:
  • W większości przypadków konieczne jest stałe leczenie.
  • Częsty wzrost wiremii i transaminaz po odstawieniu leku.
  • Zaprzestanie stosowania leku tylko po konsultacji z lekarzami doświadczonymi w leczeniu zapalenia wątroby typu B, np. w przypadku eliminacji HBsAg z serokonwersją do anty–HBs.
• Definicja odpowiedzi na leczenie:
  • Odpowiedź pełna: HBV DNA poniżej granicy wykrywalności lub brak możliwości oznaczenia ilościowego.
  • Odpowiedź częściowa: HBV DNA nie zmniejsza się w sposób ciągły, a plateau wynosi >2000 j.m./ml po 96 tygodniach, ale zmniejsza się o ponad 1 log j.m./ml w stosunku do wartości wyjściowej po 6 miesiącach stosowania leku.
  • Brak odpowiedzi (non–response) – pierwotna lekooporność: brak obniżenia poziomu o >1 log jm/ml po 3 miesiącach leczenia przeciwwirusowego.
  • Wtórna lekooporność: po uzyskaniu pierwotnej odpowiedzi na bieżące leczenie NA, występuje potwierdzony wzrost poziomu HBV DNA ≥1 log jm/ml powyżej najniższego poziomu.
• Analogi nukleozydów/nukleotydów wywołują mniej reakcji niepożądanych w porównaniu z interferonem.¹³

Przeszczep wątroby

• W przypadku niewydolności wątroby opcją leczenia jest transplantacja.
• W przypadku zapalenia wątroby typu B przeszczep stosuje się nie tylko w leczeniu niewydolności wątroby, ale także by wyleczyć zakażenie.¹⁴
• Około 10% wszystkich przeszczepów wątroby wykonuje się z powodu niewydolności wątroby w zapaleniu wątroby typu B.¹⁵

Klasyfikacja jako choroba zawodowa

• Jeżeli zapalenie wątroby typu B występuje w związku z wykonywaną działalnością zawodową, można je uznać za chorobę zawodową.
• Przeprowadza się szczegółowy wywiad zawodowy i wywiad dotyczący ryzyka, a o uznaniu choroby za zawodową decyduje opinia lekarza orzecznika i inspektora sanitarnego.

Szczepienie/zapobieganie

Profilaktyka przedekspozycyjna, szczepienie

• Skuteczna profilaktyka jest możliwa tylko poprzez aktywne uodpornienie.
• Dostępna jest bezpieczna i skuteczna szczepionka, która u osób z prawidłową odpornością zapewnia ponad 90% ochronę przed zapaleniem wątroby typu B.
• Szczepienie przeciwko zapaleniu wątroby typu B jest zalecane jako szczepienie standardowe u wszystkich dzieci, a także dorosłych z grup szczególnie narażonych:
  • Szczepienie jest obowiązkowe:
    • u dzieci
    • u osób mogących mieć styczność z wirusem HBV w kontekście zawodowym (studenci szkół i uczelni medycznych, osoby wykonujące zawód medyczny)
    • u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C
    • u osób z zaawansowaną chorobą nerek z filtracją kłębuszkową <30 ml/min oraz dializowanych.
  • U osób z pozostałych grup ryzyka szczepienie jest zalecane zgodnie z Programem Szczepień Ochronnych.
  • Patrz grupy ryzyka.
• Immunizacja podstawowa:
  • Noworodki z masą urodzeniową >2000 g.
    • Rozpoczęcie immunizacji podstawowej w ciągu 24 godzin po urodzeniu.
    • Do szczepienia sześciowalentnego, które uodparnia na błonicę, tężec, krztusiec, polio, Haemophilus influenzae typu B i zapalenie wątroby typu B, zalecany jest schemat 3+1 ze szczepieniami w wieku 2, 4, 6–7 i 16–18 miesięcy.
    • Niezależnie od szczepienia sześciowalentnego, zaleca się również podanie pierwszej dawki szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B w 1. dobie życia w szczepionce monowalentnej.
  • Noworodki z masą urodzeniową <2000 g.
    • Ze względu na niedojrzały układ odpornościowy, schemat szczepień 3+1, z 4 dawkami szczepionki w 0, 1, 2 i 12. miesiącu życia.
  • Dorośli.
    
    • Szczepienie 3 dawkami według schematu w miesiącu 0–1–6.
• Szczepienie przypominające:
  • Nie jest wymagane u dzieci i młodzieży
  • Tylko u osób z niedoborem odporności, pacjentów z cukrzycą, z nowotworem w trakcie leczenia immunosupresyjnego, po przeszczepieniu narządów, w zaawansowanej fazie choroby nerek z filtracją kłębuszkową <30 ml/min i dializowanych.
    • Chorzy z niedoborem odporności lub cukrzycą:
      • podanie kolejnych 1–3 dawek szczepionki, gdy stężenie przeciwciał anty–HBs <10 j.m./l (oznaczanie anty-HBs nie jest dostępne w POZ),
      • kontrola 4–8 tygodni po szczepieniu
      • jeśli po trzecim szczepieniu poziom anty–HBs nadal jest poniżej 10 j.m./l, nie podaje się kolejnych dawek.
    • U pacjentów z nowotworami:
      • w trakcie leczenia immunosupresyjnego lub po przeszczepie
      • kontrola przeciwciał co 6 miesięcy
      • należy utrzymać poziom przeciwciał ≥100 j.m./l
      • w przypadku spadku poziomu anty–HBs <100 j.m./l – należy podać podwójną dawkę szczepionki.
    • U osób z zaawansowaną chorobą nerek z filtracją kłębuszkową <30 ml/min i u osób dializowanych:
      • kontrola poziomu przeciwciał co 6–12 miesięcy
      • podanie dawki przypominającej w przypadku spadku anty–HBs <10 j.m./l.
    • U osób bez odpowiedzi (anty–HBs <10 j.m./l)
      • oznaczenie HBsAg i anty-HBc w celu wykluczenia przewlekłego zakażenia
  • U pozostałych pacjentów z reguły nie są wymagane żadne kolejne szczepienia przypominające ani testy anty–HBs.
    • Nawet jeżeli nastąpi późniejszy spadek poziomu przeciwciał anty–HBs <100 j.m./l, zasadniczo przyjmuje się, że ochrona poszczepienna trwa nadal dzięki pamięci immunologicznej.
    • Kontakt z wirusem zapalenia wątroby typu B prowadzi do szybkiego wzrostu przeciwciał, które chronią przed chorobą.
• Rutynowe badania serologiczne w celu wykluczenia zakażenia HBV nie są konieczne.
  • Szczepienie może być bezpiecznie przeprowadzone po przebytym zakażeniu, ale jest nieskuteczne.
• Szczepienia pracowników ochrony zdrowia w środowiskach wysokiego ryzyka jest zarówno skuteczne, jak i bezpieczne.¹⁶

Jako szczepienie podróżne

• Wskazania:
  • Zwiększone ryzyko niezależne od podróży (patrz grupy ryzyka).
  • W razie podróży do regionów endemicznych o wysokich i średnich wskaźnikach występowania oraz stwierdzenia co najmniej jednego czynnika ryzyka, np.:
    • Czas trwania podróży powyżej 4 tygodni, również jako łączny czas kilku podróży.
    • Planowane kontakty seksualne bez zabezpieczenia z nieznajomymi, np. turystyka seksualna.
    • Przewidywany kontakt z ochroną zdrowia kraju docelowego w celu wykonania zabiegów inwazyjnych (np. zastrzyków, zabiegów stomatologicznych, endoskopii, operacji) lub przyjęcia produktów krwiopochodnych.
    • Praca w kraju docelowym o wysokim ryzyku urazu.
• Skrócony schemat szczepień dla dorosłych przed podróżą
  • Jeśli pożądana jest szczególnie szybka ochrona przed zapaleniem wątroby typu B (np. przed mającym nastąpić w krótkim czasie wyjazdem), można podać szczepionkę według skróconego schematu szczepienia, np. w dniach 0–7–21 (decydujące są dane zawarte w ChPL danej szczepionki).
  • W celu wykształcenia długotrwałej ochrony poszczepiennej zaleca się w tych przypadkach podanie dodatkowej 4. dawki szczepionki po 12 miesiącach.
• Rutynowa kontrola serologiczna po immunizacji podstawowej nie jest konieczna
  • kontrola skuteczności uodpornienia w pojedynczych przypadkach, zgodnie z indywidualnym ryzykiem narażenia.

Profilaktyka poekspozycyjna (PEP)

• Profilaktyka wymagana po:
  • zranieniach ewidentnie albo prawdopodobnie zanieczyszczonymi przedmiotami
  • kontakcie krwi z błoną śluzową lub skórą o przerwanej ciągłości.

Określenie statusu HBsAg u pacjenta zero

• Pacjent zero HBsAg–ujemny
  • wykonanie lub zakończenie immunizacji podstawowej w przypadku osób nieszczepionych lub nieszczepionych narażonych.
• Pacjent zero HBsAg–dodatni
  • postępowanie zależy od statusu szczepień osoby narażonej (patrz poniżej).
• Pacjent zero z nieznanym statusem HBsAg
  • określenie statusu HBsAg u pacjenta zero w ciągu 48 godzin
  • w zależności od wyniku testu, postępować jak w przypadku pacjenta zero z dodatnim lub ujemnym statusem HBsAg
  • jeżeli badanie nie jest możliwe w ciągu 48 godzin, postępować w zależności od statusu szczepień osoby narażonej (patrz poniżej).

Profilaktyka zapalenia wątroby typu B w zależności od aktualnego poziomu przeciwciał anty–HBs u osoby narażonej

• Anty–HBs ≥10 jm/l
  • pacjent zero HbsAg–dodatni lub status nieznany: bez działań.
• Anty–HBs <10 jm/l (lub brak możliwości oznaczenia w ciągu 48 godzin)
  • pacjent zero HBsAg–dodatni: dawka przypominająca szczepienia i jedna dawka immunoglobuliny
  • status pacjenta zero nieznany: dawka przypominająca szczepienia.
• Nieszczepieni
  • pacjent zero HBsAg–dodatni: pełne szczepienie i podanie immunoglobuliny
  • status pacjenta zero nieznany: pełne szczepienie.¹⁷

Natychmiastowe działanie w przypadku ran kłutych i ciętych

• Pozwolić krwawić przez co najmniej 1 minutę
  • W razie potrzeby sprowokować krwawienie, zdezynfekować etanolem >82% w połączeniu z jodyną powidonową.
• Rozpryski krwi/płynów ustrojowych na nieuszkodzoną skórę
  • Zdezynfekować środkiem antyseptycznym do skóry (etanol >82% obj.), następnie umyć wodą z mydłem.
• Rozpryski na błonę śluzową (usta, nos, oczy)
  • Spłukać obficie wodą lub płynem fizjologicznym (woda destylowana lub NaCl 0,9% sterylny) lub rozcieńczonym w stosunku 1:4 wodnym roztworem jodu.
• Kontakt krwi/płynów ustrojowych z uszkodzoną skórą
  • Usunięcie krwi/płynu ustrojowego, zdezynfekować etanolem >82% z jodyną powidonową.

U noworodków matek HBsAg–dodatnich

• Immunizacja w ciągu 12 godzin po porodzie u noworodków matek HBsAg–dodatnich (oraz matek o nieznanym statusie HBsAg)
  • aktywne uodpornienie i
  • u noworodków matek HBsAg–dodatnich i noworodków matek o nieznanym statusie HBsAg z masą urodzeniową <2000 g: bierne uodpornienie immunoglobuliną zapalenia wątroby typu B
  • u noworodków matek o nieznanym statusie HBsAg z masą urodzeniową ≥2000 g o podaniu immunoglobuliny decyduje wynik badania na obecność HBsAg u matki wykonany po porodzie.
• W przypadku immunizacji podstawowej szczepionką monowalentną, można zastosować 2 schematy szczepień:
  • w miesiącach 0–1–2–12 lub
  • w miesiącach 0–1–6, przy czym pierwszy schemat wywołuje szybszą odpowiedź immunologiczną.
• W przypadku stosowania schematu w miesiącach 0–1–2–12, dawki szczepionki można podać w 2. i 12. miesiącu życia szczepionką sześciowalentną.
• Dzieci z masą urodzeniową <2000 g powinny być zawsze szczepione według schematu: miesiąc 0–1–2–12.
• Po zakończeniu immunizacji podstawowej noworodka matki HBsAg-dodatniej, wymagane jest serologiczne oznaczenie przeciwciał u niemowlęcia.
  • 4–8 tygodni po ostatniej dawce szczepionki w ramach immunizacji podstawowej oznaczenie markerów wirusowego zapalenia wątroby typu B: HBsAg, anty–HBs i anty–HBc.

Ograniczenia dotyczące pracy osób zakażonych

• Poniższe ograniczenia dotyczą pracujących w ochronie zdrowia w Niemczech. W Polsce brak tego typu norm – decyduje lekarz medycyny pracy.
• Zakażeni pracujący w ochronie zdrowia:
  • Przy stężeniu HBV DNA <200 j.m./ml nie są wymagane żadne ograniczenia dotyczące pracy ani żadne dodatkowe środki bezpieczeństwa.
    • Kontrolne oznaczenia HBV DNA należy wykonywać co 3 miesiące.
  • Przy poziomach od 200 do 20 000 j.m./ml należy dokonać indywidualnej oceny ryzyka przeniesienia zakażenia w zależności od wykonywanej pracy i w razie potrzeby podjąć środki zmniejszające ryzyko przeniesienia.
  • Utrzymujące się wysokie stężenia HBV DNA >20 000 j.m./ml nie są dozwolone w pracy, która wiąże się z wysokim ryzykiem przeniesienia zakażenia. 

Zapalenie wątroby typu B, a obiekty użyteczności publicznej (np. przedszkola, szkoły, placówki opiekuńcze)

• Zasadniczo wizyta lub praca nosiciela HBsAg jest dozwolona
  • pod warunkiem przestrzegania zasad higieny
  • pod warunkiem, że osoba nie stanowi zagrożenia.
• U członków grupy i pracowników zalecane jest uodpornienie czynne.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Jednym z czynników decydujących o przewidywanym przebiegu zakażenia jest wiek w momencie zakażenia.⁹
  • U zakażonych niemowląt i dzieci występuje wysokie ryzyko rozwoju przewlekłego zakażenia, szczególnie w krajach rozwijających się.
  • Zakażenie u młodzieży i dorosłych wiąże się z niskim ryzykiem zakażenia przewlekłego – dotyczy to szczególnie krajów uprzemysłowionych.
• Przebieg bez żółtaczki u nawet 70% dorosłych i u 90% dzieci do 5 roku życia.¹⁸
  
• Przebieg kliniczny po zakażeniu u dorosłych:
  • w 1/3 przypadków bezobjawowy
  • w 1/3 przypadków przebieg bezżółtaczkowy
  • w 1/3 przypadków przebieg żółtaczkowy
    • szczytowy poziom po 1–2 tygodniach, następnie stopniowy spadek w ciągu 2–4 tygodni
  • piorunujące zapalenie wątroby (fulminant hepatitis): 0,5–1% 
    • częściej po 40. roku życia, u kobiet w ciąży i u noworodków zakażonych matek
• Inne poza wiekiem czynniki ryzyka osoby zakażonej:
  • status odporności
  • zakażenia innymi wirusami hepatotropowymi
  • spożywanie alkoholu.

Powikłania

• Piorunujące zapalenie wątroby (fulminant hepatitis): 0,5–1%
  • zwłaszcza w przypadku nadkażenia wirusem zapalenia wątroby typu D.
• Przewlekłe zakażenie
  • zdefiniowane jako wykrywanie HBsAg powyżej 6 miesięcy.
• Przewlekłe zapalenie wątroby
  • przewlekłe zakażenie z uszkodzeniem komórek wątroby: wykrywanie w laboratoryjnych oznaczeniach biochemicznych i/lub histologii.
• Przejście w marskość wątroby
  • u osób HBeAg–dodatnich ryzyko marskości wątroby wynosi 8–10% rocznie
  • u osób HBeAg–ujemnych ryzyko marskości wątroby wynosi 2–5% rocznie.
• Rak wątrobowokomórkowy (HCC) 
  • Na całym świecie odnotowuje się ponad 300 000 nowych przypadków rocznie w wyniku przewlekłego zapalenia wątroby typu B.
  • Dodatni status HBsAg (RR 9,6) i dodatni status HBeAg (RR 60) wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju HCC.¹⁹
  • Podwyższony poziom HBV DNA w surowicy (≥10 000 kopii/ml) jest predyktorem rozwoju HCC, niezależnie od statusu HBeAg, GPT w surowicy i marskości wątroby.²⁰

Rokowanie

• Zwiększone ryzyko związane z utrzymywaniem się replikacji wirusów i progresją do marskości wątroby i/lub HCC.²¹
• Wśród osób o statusie przewlekłego nosiciela, w około 30% przypadków z biegiem lat rozwija się marskość wątroby z następowym ryzykiem niewydolności wątroby, nadciśnienia wrotnego i HCC.²²
  • Ryzyko wystąpienia tych powikłań jest szczególnie wysokie w przypadku utrzymującej się replikacji wirusów (podwyższone HBV DNA i dodatni status HBeAg).
• Serokonwersja u >90% zakażonych dorosłych, u niemowląt <10%

Dalsze postępowanie

• Dalsze postępowanie w przypadku ostrego zakażenia HBV:
  • Oznaczenie aktywności transaminaz i czasu protrombinowego w zależności od wskazań klinicznych i przebiegu (UWAGA: piorunująca niewydolność wątroby!) powtarzać aż do uzyskania normalizacji.
  • HBsAg/anty–HBs co 3–12 miesięcy do czasu serokonwersji anty–HBs.
  • Można zakładać, że osiągnięto odporność, jeżeli anty–HBs >10 jm/l przy ujemnym statusie HBsAg.
  • Jeśli HBsAg ujemny/anty–HBs <10 jm/l: HBV DNA; kontrola po 12 miesiącach.
• Kontrola przebiegu w przypadku przewlekłego zakażenia HBV:
  • Oznaczyć aktywność transaminaz i HBV DNA ilościowo u wszystkich pacjentów co najmniej 3 razy w pierwszym roku, następnie co 3–12 miesięcy w zależności od aktywności klinicznej choroby.
    • W zwłóknieniu lub marskości wątroby kontrola co 6 miesięcy.
    • USG jamy brzusznej i w razie potrzeby oznaczenie AFP w kierunku HCC w przypadku zwiększonego ryzyka wystąpienia HCC.
• Kontrola przebiegu przy przewlekłym zapaleniu wątroby typu B co 6 miesięcy
  • Badania biochemiczne (markery stanu zapalnego i czynności wątroby, morfologia krwi, czas protrombinowy).
  • HBV DNA (ilościowo).
  • HBeAg (jeśli początkowo status był dodatni), jeśli ujemny: anty–HBe.
  • HBsAg (ilościowo, jeśli dotyczy), jeśli ujemny: anty-HBs (pytanie: wyleczenie?).
• Badania przesiewowe w kierunku raka wątrobowokomórkowego:
  • Przy zwiększonym ryzyku wystąpienia HCC: badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej co 6 miesięcy, wykonywane przez doświadczonego diagnostę.
    • Wysokie ryzyko z zaleceniem pilnych badań przesiewowych w przypadku marskości wątroby.
    • Umiarkowanie wysokie ryzyko z zaleceniem badań przesiewowych w przypadku zwłóknienia wątroby, dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku HCC, HBV DNA powyżej 2000 jm/ml, podwyższonych transaminaz, mężczyzn powyżej 40. roku życia, dodatkowych czynników hepatotoksycznych, m.in. nadużywaniu alkoholu.
  • Okres kontroli może być wydłużony do 12 miesięcy w zależności od oceny ryzyka
    • poza badaniem ultrasonograficznym, ewentualnie można oznaczyć AFP.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zapalenie wątroby typu B.
• Marskość wątroby i przewlekła niewydolność wątroby.