Content

Informacje ogólne

Definicja

• Rak urotelialny górnych dróg moczowych to guz złośliwy wywodzący się z urotelium.
  • Najczęstszą lokalizacją UTUC jest miedniczka nerkowa, mniej niż połowa przypadków jest zlokalizowana w moczowodach lub wieloogniskowo.
  • W sumie grupa UTUC stanowi mniej niż 10% wszystkich raków urotelialnych¹.
• Raki urotelialne występują również w pęcherzu moczowym, stanowiąc największy odsetek (ok. 90%), ale te jednostki są opisywane osobno.
• W około 17% pacjentów z UTUC występuje również rak urotelialny pęcherza moczowego².

Częstość występowania

• Roczna zapadalność UTUC wynosi ok. 2/100.000.
  • Szczyt zapadalności przypada na wiek około 70 lat.
  • U mężczyzn w porównaniu do kobiet do zachorowania dochodzi od dwóch do trzech razy częściej.

Etiologia i patogeneza

• Guz brodawkowaty wywodzący się z nabłonka przejściowego, który wyściela drogi moczowe od miedniczki nerkowej do zewnętrznej części cewki moczowej.
  • Około 25% raków wykazuje histologiczne oznaki różnicowania nieurotelialnego; czysty rak płaskonabłonkowy występuje bardzo rzadko³.
  • Rozprzestrzenianie może następować poprzez bezpośrednie wrastanie w otaczające struktury lub poprzez naczynia krwionośne lub limfatyczne.
• Miejscem predylekcyjnym dla UTUC w górnych drogach moczowych jest miedniczka nerkowa; guz pierwotny rozwija się w niej dwukrotnie częściej niż w moczowodzie.

Czynniki predysponujące

• Czynnikami ryzyka są: palenie tytoniu oraz spożycie kwasów arystolochowych zawartych w roślinach.
  • Kwasy arystolochowe występują w roślinach należących do rodziny kokornakowatych.
  • Niektóre z tych roślin są wykorzystywane do produkcji tradycyjnych leków, zwłaszcza w Azji.
• Palenie papierosów jest największym czynnikiem ryzyka rozwoju raka urotelialnego szacuje się, że odpowiada ono za 70% wszystkich przypadków u mężczyzn i 40% przypadków u kobiet.
• Czynnikiem ryzyka jest również narażenie zawodowe na toksyczne substancje chemiczne (np. aminy aromatyczne).
• Zwiększoną zapadalność UTUC w górnych drogach moczowych obserwuje się w przypadku zespołu Lyncha (HNPCC).

Patologie

Klasyfikacja wg TNM⁴

• T: stopień zaawansowania miejscowego guza
  • Tx: brak możliwości oceny guza pierwotnego
  • T0: brak oznak obecności guza pierwotnego
  • Ta: nieinwazyjny rak brodawkowaty (guz rośnie wewnątrz światła moczowodu/miedniczki, nie przebija nabłonka)
  • Tis: rak in situ
  • T1: guz nacieka podnabłonkową tkankę łączną (błonę podśluzową)
  • T2: guz nacieka mięśnie.
• • T2a: naciek powierzchownych mięśni 
  • T2b: naciek głębokich mięśni
• • T3: 
    • miedniczka nerkowa: guz nacieka przez mięśnie do okołonerkowej tkanki tłuszczowej lub miąższu nerki
    • moczowód: guz nacieka przez mięśnie do okołomoczowodowej tkanki tłuszczowej
  • T4: guz nacieka sąsiednie narządy lub przez nerkę do okołonerkowej tkanki tłuszczowej.
• N: zajęcie węzłów chłonnych
  • Nx: brak możliwości oceny regionalnych węzłów chłonnych
  • N0: brak przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych
  • N1: przerzut(y) w pojedynczych węzłach chłonnych, 2 cm lub mniej w największym wymiarze
  • N2: przerzuty w pojedynczych węzłach chłonnych, większe niż 2 cm, ale nie większe niż 5 cm w największym wymiarze lub w wielu węzłach chłonnych, z których żaden nie ma więcej niż 5 cm w największym wymiarze.
  • N3: przerzut(y) w węzłach chłonnych, ponad 5 cm w największym wymiarze
• M: przerzuty odległe
  • M0: brak odległych przerzutów
  • M1 obecne przerzuty odległe

Podział na stadia wg UICC

• Stopień 0: Tis, N0, M0
• Stadium Ia: T1, N0, M0
• Stadium Ib: T2, N0, M0
• Stadium IIa: T3, N0, M0
• Stadium IIb: T4, N0, M0
• Stadium IIIa: każdy T, N1, M0
• Stadium IIIb: każdy T, N2, M0
• Stadium 4: każde T, każde N, M1

Grading

• G1: dobrze zróżnicowany
• G2: średnio zróżnicowany
• G3: słabo zróżnicowany
• G4: niezróżnicowany

ICD-10

• C65 Nowotwór złośliwy miedniczki nerkowej
• C66 Nowotwór złośliwy moczowodu

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Najczęstszym objawem jest bezbolesny krwiomocz
• Już w momencie rozpoznania 2/3 UTUC wykazuje inwazyjny wzrost. 

Rozpoznaniach różnicowych

• Zakażenie układu moczowego.
• Kamienie nerkowe
• rak nerki
• Zwężenie moczowodu

Wywiad lekarski

• Krwiomocz makroskopowy lub mikrohematuriaw ok. 80% przypadków
• Ból w boku występuje u ok. 20% pacjentów.
• Objawy takie jak zmęczenie, utrata masy ciała, spadek wydolności organizmu i ból kości są rzadkie w momencie rozpoznania i wskazują na zaawansowany przebieg i przerzuty.

Badanie fizykalne

• Stan kliniczny we wczesnych stadiach nie wzbudza podejrzeń.
• W zaawansowanych stadiach może ew. występować wyczuwalna masa w boku, wskazująca na wysięk opłucnowy lub wodobrzusze.

Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Badanie ogólne moczu celem wykrywania mikrohematurii
• Orientacyjne badania laboratoryjne (morfologia krwi, parametry retencji, elektrolity, parametry wątrobowe, LDH)
• Ultrasonografia jamy brzusznej

Diagnostyka u specjalisty

• Urografia TK
  • złoty standard oceny górnych dróg moczowych i oceny stopnia zaawansowania choroby
• Urografia RM
  • alternatywa dla TK dla pacjentów z przeciwwskazaniami (np. alergią na środki kontrastowe)
• TK klatki piersiowej/brzucha
  • do rozszerzonej oceny stopnia zaawansowania oraz oceny węzłów chłonnych i odległych przerzutów
• Cytologia moczu
  • selektywna, w obszarze moczowodu
  • duże znaczenie przy guzach „wysokiego ryzyka“
• Cystoskopia
  • w celu wykluczenia raka pęcherza moczowego
• Ureteroskopia
  • w celu pobrania biopsji w przypadku podejrzanych zmian
  • lepsza ocena płaskich zmian, które mogą nie być wykrywalne w TK

Wskazania do skierowania

• Jeśli podejrzewa się zachodzenie procesu w górnych drogach moczowych (podejrzane wyniki badania ogólnego moczu, ból w boku, poszerzona miedniczka nerkowa lub poszerzony moczowód w USG, ew. sonograficzna wizualizacja zmian w tkankach).

Leczenie

Cele terapii

• Lecznicze, multimodalne podejście w stadiach odgraniczonych miejscowo
• Opieka paliatywna mająca na celu kontrolę objawów w przypadku choroby z przerzutami, ustalono również koncepcje multimodalne.

Terapia miejscowo odgraniczonych, nieprzerzutowych stadiów guza

Leczenie chirurgiczne

• Nefroureterektomia (RNU, Radical Nephroureterectomy ) z rozetą (mankietem) z pęcherza moczowego⁵
  • złoty standard w przypadku guzów „wysokiego ryzyka“⁵; radykalny zabieg urologiczny
    • kryteria „wysokiego ryzyka“: słabe zróżnicowanie, choroba wieloogniskowa, guz >2 cm, wodonercze, rak pęcherza moczowego w wywiadzie
  • ważne: usunięcie en bloc bez otwierania układu wnęki nerki i bez kontaktu z guzem!
  • jako zabieg otwarty lub w formie laparoskopowej/robotyzowanej RNU 
  • przewaga: niższa zachorowalność
  • ew. dodatkowe preparowanie węzłów chłonnych
    • zalecane w przypadku guzów „wysokiego ryzyka" bez przerzutów. 
• Zabiegi chirurgiczne oszczędzające narządy
  • w przypadku dobrze zróżnicowanych guzów „niskiego ryzyka" 
    • kryteria „niskiego ryzyka": wysoce zróżnicowany guz, choroba jednoogniskowa, guz <2 cm, prawidłowe wyniki urografii TK
  • niższa zachorowalność w porównaniu z radykalną operacją
  • zachowanie czynności nerek
  • należy również omówić w przypadku chorób współistniejących i pojedynczych nerek.
• Terapia endoskopowa⁶
  • laserowe usuwanie małych, płaskich zmian za pomocą ureteroskopii terapeutycznej
  • procedury minimalnie inwazyjne
  • wyższe ryzyko nawrotu w porównaniu z zabiegami chirurgicznymi⁶
  • wymagane jest „drugie spojrzenie" (second-look) i ścisła obserwacja kontrolna

    •  najczęściej ponowna resekcja,  zazwyczaj po upływie 2–6 tygodni od pierwszego zabiegu

  • Wymaga dobrego stosowania się do zaleceń.

Terapia tyreostatykami

• Chemoterapia neoadjuwantowa
  • dotychczasowe wyniki wskazują, że przedoperacyjna chemoterapia może prowadzić do „downstagingu“ (obniżenia stadium) guza i zmniejszać ryzyko nawrotu
  • wysoki odsetek odpowiedzi z całkowitą remisją, szczególnie w przypadku raka o wysokim stopniu złośliwości
  • stosowane substancje: w miarę możliwości schematy oparte na cisplatynie
  • alternatywnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: karboplatyna/gemcytabina
• Chemoterapia adjuwantowa
• wątpliwa poprawa wyników
• możliwe zmniejszone ryzyko wystąpienia odległych przerzutów
• czynnikiem ograniczającym jest zmniejszona pooperacyjna czynność nerek, szczególnie w przypadku stosowania schematów leczenia zawierających cisplatynę.
• Dopęcherzowe podanie środków miejscowych 
  • wprowadzenie przez cewnik do wnętrza pęcherza szczepionki BCG (Bacillus Calmette-Guerin) raczej w przypadku guzów o wysokim stopniu złośliwości (immunoterapia)
  • wprowadzanie mitomycyny C⁷ w przypadku guzów o niskim stopniu złośliwości 
  • profilaktyczne wprowadzanie zmniejsza występowanie guzów wtórnych⁸
  • Wprowadzanie do moczowodu stanowi wyzwanie techniczne.

Terapia immunologiczna

• Po części kontrowersyjna sytuacja badawcza
• Jako leczenie podtrzymujące po chemoterapii
• W przypadku progresji w trakcie/po chemoterapii zawierającej platynę
• inhibitory punktów kontrolnych/PD-L1

Terapia radiacyjna

• Wartość adjuwantowej terapii radiacyjnej jest kontrowersyjna
  • na przykład obecnie nie jest to stała procedura, ponieważ istnieją wątpliwości odnośnie do korzyści dla pacjentów⁹.

Terapia stadiów guza z przerzutami

Informacje ogólne

• W zdecydowanej większości przypadków koncepcja opieki paliatywnej ma na celu kontrolę objawów
• Zindywidualizowane, multimodalne podejście w zależności od ogólnego stanu fizycznego pacjenta i chorób współistniejących
• W niektórych przypadkach obiecująca jest radykalna RNU i wycięcie przerzutów z dobrą odpowiedzią na leczenie neoadjuwantowe¹⁰.

Terapia lekami przeciwnowotworowymi

• Jeśli to możliwe, stosowanie terapii zawierających cisplatynę
• W przypadku przeciwwskazań, leczenie inhibitorami PD-L1 lub karboplatyną/gemcytabiną z ujemnym statusem PD-L1
• Cel: kontrola objawów, w najlepszym przypadku „downstaging“ guza/zmniejszenie liczby przerzutów i osiągnięcie operacyjności.

Terapia immunologiczna

• Ustalone podejście terapeutyczne w przypadku choroby z przerzutami
• Leczenie podtrzymujące awelumabem po chemoterapii zawierającej platynę
• Inhibitory PD-L1 jako alternatywa dla pacjentów, którzy nie mogą otrzymać terapii zawierającej cisplatynę
• Leczenie drugiej linii, w przypadku progresji po cisplatynie.

Leczenie chirurgiczne

• Radykalna nefroureterektomia
  • w wybranych przypadkach po uzyskaniu dobrej odpowiedzi na chemoterapię neoadjuwantową
• Wycięcie przerzutów
  • niejednorodne i ograniczone dane
  • w badaniach z udziałem wybranych pacjentów wydłużenie przeżycia całkowitego po leczeniu neoadjuwantowym i chirurgicznej resekcji przerzutów.

Terapii radiacyjnej

• Uzupełniająco do powyższych procedur lub w monoterapii u bardzo wrażliwych pacjentów 
• Kontrola objawów, łagodzenie bólu, ograniczenie miejscowego wzrostu guza i kontrola niedrożności.

Leczenie wspomagające

• Kontrola bólu, krwotoków i zatrzymania moczu
  • kontrola miejscowa za pomocą chemoterapii lub terapii radiacyjnej, założenie stentów moczowodowych, ew. przeprowadzenie przezskórnej nefrostomii
• Leczenie reakcji niepożądanych terapii, np. nudności i wymiotów związanych z cytostatykami
• Kontrola objawów przerzutów do kości poprzez miejscową radioterapię i stosowanie bisfosfonianów lub swoistych przeciwciał.³

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Wysokie ryzyko nawrotu miejscowego lub wystąpienia nawrotu pęcherza moczowego
  • ścisła obserwacja za pomocą cystoskopii, cytologii moczu i urografii TK
• Przerzuty limfogenne i hematogenne
  • częste objawy w układzie kostnym, płucach i wątrobie.

Powikłania

• Powikłania związane z leczeniem
  • utrata czynności nerek po RCU
  • perforacje i powstawanie zwężeń po leczeniu endoskopowym
  • niewydolność nerek i immunosupresja podczas leczenia cytostatycznego
  • reakcje niepożądane immunoterapii
• Powikłania związane z guzem 
  • rozrastanie się na narządy, zajęcie naczyń krwionośnych
  • ucisk narządów i naczyń krwionośnych.

Rokowania

Czynniki rokownicze

• Wiek
• Używanie tytoniu
  • zwiększona śmiertelność
  • wyższe ryzyko nawrotu
  • wyższe ryzyko wystąpienia raka pęcherza moczowego. 
• Stadium i zróżnicowanie guza
  • Guzy naciekające mięśnie (od T2) wiążą się z gorszym rokowaniem.
  • To samo dotyczy guzów o niskim stopniu zróżnicowania. 
• Histologia guza
  • Rak z częściami mikrobrodawkowatymi, płaskonabłonkowymi lub mięsakowatymi wiąże się z gorszym rokowaniem.
• Wielkość guza, umiejscowienie, wieloogniskowość
  • Guzy o wielkości od 2 cm bardzo często wykazują inwazyjny wzrost w kierunku mięśni.
  • Innymi niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi są guzy wieloogniskowe lub guzy zlokalizowane w moczowodzie.
• Występowanie przerzutów do węzłów chłonnych.

Przeżycie całkowite

• Przeżycie całkowite swoiste dla guza (Cancer Specific Survival — CSS) w zależności od stadium guza³ 
  • T1, N0: 5-letnie przeżycie całkowite wynosi 86%.
  • T2, N0: 5-letnie przeżycie całkowite wynosi 77%.
  • T3, N0: 5-letnie przeżycie całkowite wynosi 63%.
  • T4, N0/każdy T, N1-3: 5-letnie przeżycie całkowite wynosi 39%.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Nowotwory górnych dróg moczowych