Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Definicja zespołu nerczycowego (nephrotic syndrome — NS) u dzieci¹:
  • utrata białka z moczem (białkomocz):
    • >50 mg/kg m.c./dobę (dobowa zbiórka moczu)
    • test paskowy na białko: 3+ (mocz poranny)
    • stosunek białka do kreatyniny w moczu (uPCR*): ≥2 mg białka/ 1 mg kreatyniny (≥200 mg białka/ 1 mmol kreatyniny) w dobowej zbiórce moczu 
  • hipoalbuminemia w surowicy (<3 g/dl). 
• Ważnym objawem są obrzęki, jednak przy wolnym narastaniu mogą pozostać niezauważone.
• Zwykle obecna jest wtórna hiperlipidemia.

*uPCR - urine protein creatine ratio (wskaźnik białko/kreatynina w moczu).

Częstość występowania

• Ogólnie rzadka choroba, ale w pediatrii to najczęstsza glomerulopatia.
  • zapadalność ok. 2/100 000.
• Stosunek chłopców do dziewcząt
  • steroidowrażliwy zespół nerczycowy (steroid sensitive nephrotic syndrome — SSNS) ok. 2:1
  • steroidooporny zespół nerczycowy (steroid resistant nephrotic syndrome — SRNS) ok. 1:1.
• Do 6 razy częściej u dzieci pochodzenia azjatyckiego.

Etiologia

Pierwotna (80–90% przypadków)

• Idiopatyczna (ok. 80% przypadków) — białkomocz może być spowodowany przez: 
  • pierwotną wadę kłębuszków nerkowych
    • zmiany w białkach strukturalnych bariery filtracyjnej spowodowane mutacjami lub polimorfizmami
    • prawdopodobnie interakcja krążących cytokin z barierą filtracyjną
  • brak równowagi immunologicznej
    • zaburzenie układu immunologicznego (limfocyty B i T) z wpływem na barierę filtracji kłębuszkowej
• Pierwotne kłębuszkowe zapalenia nerek
• Dziedziczna
  • W ostatnich latach zaczęto identyfikować przyczyny genetyczne, zwłaszcza w przypadku wrodzonych lub dziecięcych postaci choroby.
  • Najczęściej udzieci w wieku 0-3 m.ż. lub 4-12 m.ż.

Wtórna

• Początkowe objawy często po zadziałaniu czynnika immunogennego.
• Postać wtórna występuje rzadziej, w przebiegu¹:
  • chorób autoimmunologicznych (toczeń rumieniowaty, RZS, inne choroby tkanki łącznej)
  • chorób metabolicznych (cukrzyca, skrobiawica)
  • zakażeń bakteryjnych (kiła, gruźlica)
  • alergii (pokarmowych, ukąszeń owadów)
  • zatruć metalami ciężkimi
  • reakcji polekowych (NLPZ, kaptopril).

Patogeneza

• Główną kliniczną konsekwencją utraty białka jest obrzęk.
• Mogą wystąpić powikłania:
• choroby zakrzepowo-zatorowe
• zakażenia
• obrzęk płuc
• dyslipidemia.

Klasyfikacja

• Klasyfikacja zespołu nerczycowego w nefrologii dziecięcej opera się na 4 kryteriach:^,
  • etiologii
  • wieku pierwszych objawów
  • odpowiedzi na steroidy
  • histologii
• Tych czterech kryteriów nie należy rozpatrywać oddzielnie, ale rozważyć je razem, w ogólnym obrazie, który ma decydujące znaczenie dla terapii i rokowania.

1. Etiologia

• Pierwotna
  • idiopatyczna
  • genetyczna
• Wtórna
  • immunologiczne choroby układowe: m.in. TRU, plamica Henocha-Schönleina, kłębuszkowe zapalenie nerek C3, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, guzkowe zapalenie tętnic, zespół Goodpasture'a, gorączka reumatyczna, sarkoidoza
  • zakażenia: m.in. przewlekła bakteriemia, zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, CMV, EBV, HIV, malaria, schistosomatoza
  • szczepienia
  • alergie
  • nowotwory: m.in. białaczki, chłoniaki nie-Hodgkina
  • hemodynamiczna: m.in. zakrzepica żył nerkowych, niewydolność serca, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
  • leki: niesteroidowe leki przeciwzapalne, d-penicylamina
  • toksyny i metale ciężkie: złoto, rtęć.

2. Wiek pierwszych objawów

• 0-3. miesiąc życia: wrodzony zespół nerczycowy
• 4. -12. miesiąc życia: niemowlęcy zespół nerczycowy
• od 1 roku do 18 lat : dziecięcy zespół nerczycowy
  • od 1 roku do 10 lat: często choroba zmian minimalnych
  • od 11 do 18 lat: wyższe prawdopodobieństwo ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych.

3. Odpowiedź na glikokortykosteroidy

• Steroidowrażliwy zespół nerczycowy (SSNS)
  • remisja po 60 mg/m² powierzchni ciała na dobę prednizonu w czasie krótszym niż 4 tygodnie.
• Zespół nerczycowy oporny na leczenie sterydami (SRNS)
  • brak remisji po 60 mg/m² powierzchni ciała prednizonu na dobę przez 4 tygodnie
  • Zespół nerczycowy oporny na leczenie sterydami zwykle objawia się ogniskowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych.

4. Histologia

• Choroba zmian minimalnych: 77%.
• Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych: 9%.
• Rozlane stwardnienie mezangium: 2%.
• Mezangialne rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek: 3%.
• Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek: 1%.
• Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek: 6%.
• Inne/nieklasyfikowane: 2%.

Czynniki predysponujące

• Wyzwalaczami początkowego ujawnienia lub nawrotu są:
  • zakażenia
  • szczepienia
  • alergie.

Diagnostyka różnicowa

• W ramach diagnostyki różnicowej liczne choroby podstawowe, które prowadzą do rzadszej wtórnej postaci zespołu nerczycowego, charakteryzują się dominującą pierwotną postacią idiopatyczną.

ICD-10

• N04 Zespół nerczycowy.
• N06 Białkomocz izolowany z określonymi zmianami morfologicznymi.
• N07 Nefropatia dziedziczna, niesklasyfikowana gdzie indziej.
• N08 Zaburzenia kłębuszków nerkowych w przebiegu chorób sklasyfikowanych gdzie indziej.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Białkomocz
  • >50 mg/kg m.c./dobę (dobowa zbiórka moczu)
  • test paskowy na białko: 3+ (mocz poranny)
  • stosunek białka do kreatyniny w moczu (uPCR*): ≥2 mg białka/ 1 mg kreatyniny (≥200 mg białka/ 1 mmol kreatyniny) w dobowej zbiórce moczu 
• Hipoalbuminemia w surowicy (<3 g/dl). 

Wywiad lekarski

• Obrzęki w kontekście początkowego ujawnienia w 95% przypadków.²
• Przyrost masy ciała.
• Zmniejszone wydalanie moczu.
• Ogólne objawy: brak apetytu, nudności, wymioty.
• Niedawne zakażenie dróg oddechowych?
• Szczepienia w niedawnej przeszłości?
• Alergie?
• Wcześniej istniejące schorzenia z możliwym wtórnym zespołem nerczycowym?
  • Choroba układowa?
  • Przewlekłe zakażenie?
  • Choroba nowotworowa?
• Leki?
• Zwiększona podatność na zakażenia lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe są w niektórych przypadkach pierwszymi objawami, które prowadzą do konsultacji.

Badanie przedmiotowe

• Obrzęki
  • poranny obrzęk powiek
    • nierzadko początkowo interpretowany jako alergiczny lub zakaźny
  • obrzęk moszny lub warg sromowych
  • obrzęki kończyn dolnych
  • obrzęk tkanki podskórnej
  • wodobrzusze.
• Wysięki opłucnowe
  • tachypnoe (przyśpieszony oddech) z mechanicznym ograniczeniem z powodu większych wysięków.
• Oznaki hipowolemii
  • niższa temperatura ciała na kończynach
  • tachykardia
  • opóźniony czas rekapilaryzacji.
• Ciśnienie tętnicze przeważnie w normie
  • Nadciśnienie tętnicze przy pierwszym rozpoznaniu jest sygnałem alarmowym (czynnikiem ryzyka rozwoju przewlekłej glomerulopatii).
• W rzadszych przypadkach wyniki badania wskazują na chorobę układową lub dziedziczną chorobę zespołową.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Badania laboratoryjne głównie do wykrywania zespołu nerczycowego z dużym białkomoczem (>50 mg/kg m.c. na dobę), spadek stężenia albuminy w surowicy <3 g/dl.

Krew

• Morfologia z rozmazem
  • podwyższone: Hb, HCT.¹
• Elektrolity
  • hipokalcemia.¹
• Kreatynina, mocznik
  • Parametry retencji zazwyczaj w normie.
  • Mogą być podwyższone przy hipowolemii.¹
• Białko, albumina, elektroforeza białek¹
  • hipoproteinemia z hipoalbuminemią
  • podwyższone stężenie alfa- i beta-globulin
  • obniżone stężenie alfa-1 i gamma-globulin.
• Enzymy wątrobowe (AST, ALP, GGTP).
• Trójglicerydy, cholesterol
  • hipercholesterolemia
  • hipertrójglicerydemia.
• Układ krzepnięcia (INR, APTT, fibrynogen, AT III)¹
  • wzrost stężenia fibrynogenu
  • obniżone stężenie i aktywność AT III
  • wydłużony APTT.
• Hormony tarczycy
  • obniżone stężenia fT3 i fT4.

Mocz

• Badanie moczu
  • Test paskowy.
    • Wykrywanie albuminy jako markera kłębuszkowego białkomoczu. 
    • Czasami może występować mikrohematuria.
  • Mikroskopia.
• Współczynnik białko-kreatynina w moczu.
• Dobowa zbiórka moczu w celu ilościowej oceny wydalania białka
  • Jakościowo występuje głównie wydalanie albuminy.

RTG klatki piersiowej

• Tylko w przypadku objawów płucnych.

Badanie ultrasonograficzne

• Nerki prawidłowe lub powiększone, o prawidłowej lub zwiększonej echogeniczności.
• Oznaki wodobrzusza i wysięku opłucnowego.

Diagnostyka specjalistyczna

Rozszerzona diagnostyka laboratoryjna

• Ewentualnie dodatkowa diagnostyka chorób układowych, przewlekłych zakażeń.
• Ewentualnie badanie przesiewowe pod kątem trombofilii.
• Diagnostyka genetyczna w przebiegu steroidooporności lub objawów choroby układowej.

Badanie USG Doppler

• Wykluczenie zakrzepicy żył nerkowych.

Biopsja nerki

• Niewskazana przy:
  • typowym wieku ujawnienia się idiopatycznego zespołu nerkowego i charakterystycznego przebiegu z odpowiedzią na glikokortykosteroidy.
• Wskazania¹:
  • pierwszy rzut zespołu nerczycowego w wieku >12 lat
  • zespół nerczycowy z zespołem nefrytycznym
    • krwio- lub krwinkomocz i/lub nadcisnienie tętnicze i/lub hipokomplementemia)
  • utrzymująca się upośledzona filtracja kłębuszkowa.

Badania genetyczne¹

• W kierunku mutacji genów kodujących białka podocytów i błony podstawnej:
  • w przypadku zespołów steroidoopornych (zwłaszcza u dzieci <12. m.ż.)
  • u pacjentów obciążonych rodzinnie. 

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Przy podejrzeniu choroby skierowanie do nefrologa dziecięcego.

Leczenie

• Informacje dotyczące leczenia odnoszą się do idiopatycznego zespołu nerczycowego, który jest zdecydowanie najczęstszą postacią.

Cele leczenia

• Remisja.
• Zapobieganie nawrotom.
• Unikanie toksyczności terapii.
• Leczenie powikłań.

Ogólne informacje o leczeniu

• Opcje leczenia:
  • środki ogólne
  • leczenie farmakologiczne glikokortykosteroidami w steroidowrażliwym zespole nerczycowym lub leki immunosupresyjne w zespole nerczycowym opornym na leczenie sterydami
  • profilaktyka/leczenie powikłań (np. zakrzepic, zakażeń)
  • opieka psychospołeczna

Środki ogólne

• W początkowej fazie należy ograniczyć ilość sodu i płynów, aby zapobiec narastaniu obrzęków.
  • Podaż soli <35 mg/kg m.c. na dobę.¹
• Codzienna kontrola masy ciała pod kątem równowagi płynów
  • Leki moczopędne powinny być stosowane oszczędnie, aby nie pogarszać hipowolemii wewnątrznaczyniowej.
• Bez odpoczynku w łóżku
• Dieta nie jest wymagana, z wyjątkiem redukcji kalorii w przypadku przyrostu masy ciała wywołanego glikokortykosteroidami.

Leczenie farmakologiczne

Leczenie przy początkowym ujawnieniu choroby 

• W przypadku początkowego ujawnienia, leczenie polega na podawaniu glikokortykosteroidów przez okres do 3 miesięcy¹, zgodnie z ustalonym schematem (patrz niżej).
  • W zależności od odpowiedzi, dalsza klasyfikacja jako SSNS lub SRNS.
  • U dzieci wrażliwość na steroidy występuje w 90% przypadków idiopatycznego zespołu nerczycowego.
• Prednizon - schemat dawkowania przy pierwszym rzucie choroby¹
  • Pierwsze 4 tygodnie:
    • 60 mg/m² na dobę lub 2 mg/kg m.c. na dobę (maks. 60 mg/dobę).
    • U dzieci o masie ciała < 30 kg preferowane jest przeliczanie dawki na m² powierzchni ciała.
    • Czas trwania terapii może być wydłużony do 6 tygodni przy braku remisji w ciągu pierwszych 14 dniach leczenia. 
  • Kolejne 4 tygodnie:
    • 40 mg/m²/48 godz. lub 1,5 mg/kg m.c./48 godz. (maks. 50 mg/48 h)
  • 9. tydzień 
    • 30 mg/m²/48 godz.
  • 10. tydzień 
    • 20 mg/m²/48 godz.
  • 11. tydzień
    • 10 mg/m2/48 godz.
  • 12. tydzień
    • 5 mg/m²/48 godz.
• Około 80% pacjentów reaguje na leczenie po 2 tygodniach.
• W ostrym okresie choroby należy dodatkowo stosować¹:
  • preparaty wapnia
  • potas
  • wit. D
  • leki zmniejszające wydzialne kwasu żołądkowego.

Leczenie nawrotów

• Nawrót jest definiowany jako nawrót białkomoczu przez 3 kolejne dni.
• Nawroty czesto są wyzwalane przez poprzedzającą infekcję.¹
• Ponowne leczenie glikokortykosteroidami przez krótszy okres czasu
• Rozróżnia się pacjentów z rzadkimi i częstymi nawrotami.

Leczenie w przypadku ciężkiego przebiegu lub oporności na steroidy

• Uzupełniające lub alternatywne stosowanie leków immunosupresyjnych:
  • cyklofosfamidu
  • mykofenolanu mofetylu
  • cyklosporyny
  • takrolimusu
  • rituksymabu
  • lewamizolu.

Profilaktyka/leczenie powikłań

• Decyzję o profilaktyce przeciwzakrzepowej podejmuje się indywidualnie, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka.
  • zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej, typowe lokalizacje to żyła zatokowa, żyły płucne i prawy przedsionek, żyły głębokie kończyn dolnych i żyły nerkowe
• Zwiększone ryzyko zakażeń z powodu niedoboru przeciwciał i leczenia immunosupresyjnego
  • W podejrzanych przypadkach wskazana jest szybka antybiotykoterapia.
  • Zaleca się szczepienia przeciwko grypie i pneumokokom.

Poradnictwo psychospołeczne

• Wysokie obciążenie psychospołeczne z powodu przewlekłego i nawracającego przebiegu choroby.
• Interwencja psychologiczno-pedagogiczna np. poprzez szkolenie rodzinne na temat zespołu nerczycowego.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

Ostre powikłania

• Choroby zakrzepowo-zatorowe.
• Zakażenia.
• Ostra niewydolność przednerkowa.
• Obrzęk płuc.
• Wstrząs hipowolemiczny.
• Wgłobienie.

Powikłania długoterminowe

• Konsekwencje wysokiej skumulowanej dawki glikokortykosteroidów
  • otyłość
  • zmniejszony wzrost ciała
  • nietolerancja glukozy/ cukrzyca
  • zmniejszona mineralizacja kości (osteopenia/ osteoporoza)
  • dyslipidemia
  • zaćma
  • nadciśnienie tętnicze
  • niedokrwistość
  • choroba wrzodowa.
• Reakcje niepożądane uzupełniających lub alternatywnych leków immunosupresyjnych.

Przebieg i rokowanie

• Pierwotna odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym.
  • od czasu wprowadzenia terapii steroidowej, spadek śmiertelności z ponad 50% do ok. 2–5%.²
• Steroidowrażliwy zespół nerczycowy (SSNS)
  • W około 70% przypadków wyleczenie w okresie dojrzewania, ale do tego czasu często przynajmniej 1 nawrót.
  • Ryzyko nawrotu 50–90%, z czego 35–50% z częstymi nawrotami.
  • Liczba pacjentów z nawrotami również wynosi 10-42% w wieku dorosłym.
  • Czynniki ryzyka nawrotu w wieku dorosłym to:
    • młodszy wiek w momencie pierwszego ujawnienia choroby (<4 r.ż.)
    • duża liczba nawrotów w dzieciństwie
    • stosowanie terapii immunosupresyjnych.
  • SSNS nie prowadzi do niewydolności nerek.
• Zespół nerczycowy oporny na leczenie sterydami (SRNS)
  • Rokowanie SRNS uległo znacznej poprawie dzięki wprowadzeniu terapii immunosupresyjnej.
  • Niemniej jednak, w długoterminowym przebiegu, często występuje niewydolność nerek.
  • Długoterminowe przeżycie nerkowe to 75%, 58% i 53% odpowiednio po 5, 10 i 15 latach.

Dalsze postępowanie

• Pediatrzy lub lekarze rodzinni odgrywają ważną rolę, ponieważ monitorują leczenie i w przypadku ostrych problemów (np. zakażenia) mogą szybko zareagować.
• W dłuższej perspektywie terapia powinna być prowadzona przez nefrologów dziecięcych.

Informacje dla pacjentów

• Zespół nerczycowy.
• Białkomocz.