Content

Informacje ogólne

Definicja

• Zespół Klinefeltera jest najczęstszą przyczyną dysfunkcji jąder z obniżoną spermatogenezą i produkcją testosteronu.^1-2
• Główne objawy to małe jądra, azoospermia, ginekomastia, niepozorne zewnętrzne narządy płciowe, ewentualnie nieprawidłowości w rozwoju umysłowym i podwyższony poziomem FSH.
• Choroba wywołana jest nieprawidłowościami chromosomalnymi - dodatkowym chromosomem X u osób płci męskiej i kariotypem 47 XXY w około 80-90% przypadków, choć sa mozliwe również inne warianty kariotypu.
• Choroba została po raz pierwszy opisana przez Klinefeltera, Reifensteina i Albrighta w 1942 roku.³

Częstość występowania

• Zespół Klinefeltera jest najczęstszą formą męskiego hipogonadyzmu i aneuploidii.
• Zapadalność/chorobowość
• U ok. 1 na 660 noworodków płci męskiej.⁴
• Grupa ta stanowi do 3,1% mężczyzn z niespełnionym pragnieniem posiadania dzieci.⁵
• Choroba jest w znacznym stopniu niedodiagnozowana.

Etiologia i patogeneza

• Kariotyp
  • W 80-90% przypadków występuje kariotyp 47 XXY.⁶
  • Inne warianty to: 46 XY/47 XXY mozaikowy; 48 XXYY, 48 XXXY i 49 XXXXY lub 46 XX męski (fenotyp męski pomimo kariotypu 46 XX z powodu translokacji regionu determinującego płeć Y do chromosomu X podczas spermatogenezy)⁷.
• Pierwotne zaburzenie czynności jąder
  • Prowadzi do zmniejszonej produkcji testosteronu i wtórnego hipergonadotropizmu z powodu zmniejszonego ujemnego sprzężenia zwrotnego z przysadką mózgową.
• Wyniki badań mikroskopowych jąder
  • brak nabłonka i hialinizujące zwłóknienie kanalików nasiennych prowadzące do azoospermii
  • duże ilości włókien elastycznych
  • zwiększona liczba komórek Leydiga.
• Pacjenci z mozaikowatością chromosomową zwykle wykazują niewiele objawów klinicznych.²

Czynniki predysponujące

• Zaawansowany wiek matki predysponuje do matczynego braku dysjunkcji.

ICD-10

• Q98.0 Zespół Klinefeltera, kariotyp 47 XX.
• Q98.1 Zespół Klinefeltera, mężczyzna z więcej niż dwoma chromosomami Y.
• Q98.2 Zespół Klinefeltera, mężczyzna z kariotypem 46 XX.
• Q98.4 Zespół Klinefeltera, nieokreślony.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Charakterystyczne wyniki morfologiczne i kariotyp z dwoma lub więcej chromosomami X.

Diagnostyka różnicowa

• Inne przyczyny ginekomastii
  • ginekomastia idiopatyczna
  • guzy wytwarzające hormony w jądrach lub nadnerczach (Uwaga: rak jąder!)
  • guz przysadki wydzielający prolaktynę
  • przyjmowane leki.
• Inne przyczyny hipogonadyzmu u mężczyzn.
• Inne przyczyny znacznego wzrostu.

Wywiad lekarski

• W rzadkich przypadkach niekompletnie rozwinięte zewnętrzne męskie narządy płciowe mogą nasuwać podejrzenie choroby już w chwili narodzin.
• Rozpoznanie rzadko jest stawiane w dzieciństwie ze względu na szybki wzrost oraz łagodne zaburzenia emocjonalne i behawioralne.
  • opóźniony rozwój mowy
  • dysleksja^8-9
  • legastenia
  • trudności w nauce
  • deficyt uwagi
  • trudności z wykonywaniem lub rozwiązywaniem zadań praktycznych.
• Do postawienia właściwej diagnozy często dochodzi dopiero w okresie dojrzewania:¹⁰
  • początek dojrzewania w normalnym czasie
  • małe, twarde jądra
  • ginekomastia w 85% przypadków w okresie dojrzewania
  • rzucająca się w oczy budowa ciała (wysoki wzrost, zmniejszona masa mięśniowa, tendencja do otyłości brzusznej).
• Najczęściej ma to miejsce podczas badań profilaktycznych przez pediatrów, badań wstępnych do szkoły lub u urologa, a wskaźnikiem diagnostycznym może być stwierdzenie u dziecka wzrostu w górnym percentylu, hipogonadyzm lub ginekomastia.
  • Niekiedy u dorosłych diagnoza jest stawiana dopiero w trakcie diagnostyki przyczyn niepłodności.
• Po 25. roku życia około 70% skarży się na obniżone libido i problemy z potencją; jedynie u 1/5 pacjentów występuje normalny zarost na twarzy.²

Badanie fizykalne

• Z reguły rozwój fizyczny przebiega bez zmian aż do okresu dojrzewania, ale cechy fizyczne mogą się znacznie różnić w zależności od osoby.
• Hipergonadyzm hipergonadotropowy od okresu dojrzewania.
• Ginekomastia utrzymująca się po okresie dojrzewania.
• Jądra są małe (około 1,5 x 1,5 cm), twarde i zwłókniałe.
• Skąpe owłosienie ciała, zwłaszcza łonowe i pod pachami oraz zarost.
• Zmniejszona masa mięśniowa.
• Niepłodność.
• Masa urodzeniowa jest zwykle prawidłowa, ale często obserwuje się silny wzrost długości we wczesnym dzieciństwie, z długimi nogami i krótszym tułowiem.
• Problemy behawioralne i ograniczenia zdolności poznawczych 
  • problemy z socjalizacją
  • zaburzenia osądu
  • trudności z planowaniem i wykonywaniem zadań
  • deficyty uwagi.
• Zaburzenia psychologiczne
  • wahania nastroju
  • brak motywacji
  • zaburzenia obrazu ciała.
• W przypadku kilku chromosomów X (XXXY, XXXXY) często obserwuje się poważne odchylenia morfologiczne i intelektualne:
• mikrocefalia
• niskorosłość
• niepełnosprawność intelektualna
• klinodaktylia (boczne skrzywienie jednego lub kilku palców)
• synostoza promieniowo-łokciowa (kostnienie)
• Zwiększona częstość występowania innych chorób somatycznych
  • jama ustna i zęby
    • Taurodontyzm (wielokorzeniowośc zębów) występuje częściej u osób z zespołem Klinefeltera.
    • Wady zgryzu i odchylenia w ustawieniu zębów występują nieco częściej niż w przeciętnej populacji, pojawia się też brak zębów stałych.

Wskazania do skierowania

• W przypadku podejrzenia zespołu Klinefeltera należy zawsze skierować pacjenta do odpowiednich specjalistów (endokrynologa, urologa, pediatry, genetyka).

U specjalisty

• Badania laboratoryjne
  • FSH, LH: podwyższone w surowicy i moczu (poziom FSH uznaje się za najlepszy wskaźnik choroby).
  • testosteron w surowicy: obniżony
  • SHBG (globulina wiążąca hormony płciowe): podwyższone
  • prolaktyna: podwyższona.
• Analiza chromosomalna
  • Rozpoznanie potwierdza analiza chromosomalna limfocytów.⁶
  • Czasami badanie wykazuje prawidłowy kariotyp, dlatego w takich przypadkach analizę należy przeprowadzić za pomocą fibroblastów skóry lub biopsji jąder.
• Chorobę tę można również zdiagnozować metodą PCR RNA dla specyficznej transkryptazy X (XIST) w leukocytach obwodowych.
• Ejakulat
  • Prawie każdy ejakulat pacjentów z 47 XXY wykazuje azoospermię (>90%).²
  • Plemniki są rzadko widoczne (<10%), wykazują zmniejszoną ruchliwość i zmienioną morfologię.²
• Ew. echokardiografia w celu wykluczenia wypadania płatka zastawki mitralnej.
• Ew. densytometria.

Leczenie

• Wyleczenie zespołu Klinefeltera nie jest możliwe.

Cele leczenia

• Poprawa jakości życia, zmniejszenie stresu psychospołecznego i zapobieganie długoterminowym konsekwencjom.
• Najlepszy możliwy rozwój psychiczny i fizyczny osób chorych.

Ogólne informacje o leczeniu

• W przypadku niepłodności zapłodnienie in vitro z wykorzystaniem świeżego nasienia lub pobranie nasienia za pomocą procedur mikrochirurgicznych.¹¹
• Suplementacja testosteronem przez całe życie zwiększa libido, gęstość kości i poprawia jakość życia.¹
• W przypadku ginekomastii leczenie chirurgiczne może przynieść dobre efekty estetyczne i zmniejszyć stres psychiczny.
• Wsparcie psychologiczne.
• Terapia logopedyczna.

Zalecenia dla pacjentów

• Aktywność fizyczna i zdrowy tryb życia są ważne między innymi dla zminimalizowania ryzyka osteoporozy.

Leczenie farmakologiczne

Terapia zastępcza testosteronem

• Prowadzona przez specjalistę.
• Wczesne rozpoczęcie leczenia
  • Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się na początku okresu dojrzewania i trwa przez całe życie.¹²
  • Tłumi pozostałą spermatogenezę, dlatego terapię należy rozważyć, jeśli pacjent nie ma planów prokreacyjnych.
  • Pacjenci pragnący mieć dzieci powinni odstawić testosteron co najmniej 3-6 miesięcy wcześniej.
  • Wczesne rozpoczęcie leczenia poprawia siłę fizyczną, libido, gęstość kości i owłosienie.^12-13
  • Ma pozytywny wpływ na nastrój i zachowanie, poprawia myślenie zorientowane na cel i samoocenę, zmniejsza zmęczenie, niewłaściwy rytm dnia i nocy oraz drażliwość.¹⁴
  • Niska skuteczność w przypadku ginekomastii.
  • Wysoki poziom gonadotropin (LH i FSH) wskazuje na niewystarczające leczenie testosteronem.
• Iniekcje domięśniowe
  • Undekanian testosteronu w postaci oleistej o przedłużonym działaniu w dawce 1000 mg co 12 tygodni po początkowym nasyceniu.¹⁵
  • Wstrzyknięcie domięśniowe estrów kwasów tłuszczowych testosteronu (enantan testosteronu lub cypionian testosteronu) co 2–4 tygodnie przez długi czas było standardowym leczeniem, jednak powodowało znaczne wahania poziomu testosteronu w surowicy, dlatego obecnie stosuje się formę depot.
• Leczenie przezskórne: plastry lub żele z testosteronem
  • Umożliwia uzyskanie bardziej wyrównanego poziomu testosteronu w surowicy i u niektórych pacjentów może zastąpić iniekcje domięśniowe.
  • Istnieje jednak możliwość, że żel zawierający testosteron może zostać przeniesiony na partnerów podczas kontaktów intymnych itp. Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry z obszarem aplikacji przez kilka pierwszych godzin po aplikacji.
• Testosteron w postaci tabletek nie jest zalecany, ponieważ może prowadzić do silnych wahań poziomu testosteronu w ciągu dnia.

Dalsze działania

• TESE (ekstrakcja plemników z jąder) i ICSI (docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika)
• Mogą być skuteczne u niektórych pacjentów.
• Zwiększone ryzyko trisomii 21.¹⁶
• Możliwe jest również pobranie nasienia na wczesnym etapie, np. w okresie dojrzewania i zamrożenie go w celu późniejszego wykorzystania.

Profilaktyka

• Nie ma postępowania, które mogłoby zapobiec wystapieniu zespołowi Klinefeltera.
• Zespół Klinefeltera jest wrodzony, ale nie jest dziedziczny.
• Nie ma zwiększonego ryzyka urodzenia kolejnego dziecka z tą samą diagnozą niż reszta populacji.
• Ryzyko urodzenia dziecka przez pacjentów z zespołem Klinefeltera nie jest wyższe niż w populacji ogólnej.¹⁷

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• W większości przypadków dzieciństwo osób chorych jest podobne jak u zdrowych, ewentualnie z pewnymi zaburzeniami rozwoju psychospołecznego.
• Rozpoznanie jest zwykle stawiane w okresie dojrzewania, ale czasami dopiero w późniejszym okresie życia; generalnie tylko około 25% wszystkich osób chorych zostaje zdiagnozowanych w ciągu swojego życia.¹⁸

Powikłania

• Większa zapadalność na choroby somatyczne
  • wyraźnie zwiększone ryzyko raka piersi
  • przewlekłe choroby płuc
  • choroby serca, zwłaszcza wypadanie płatka zastawki mitralnej
  • cukrzyca i uposledzona tolerancja glukozy^19-20
  • osteoporoza
  • żylaki (w 20–40% przypadków)
  • owrzodzenia żylne podudzi ²¹, zakażenia skóry i wyprysk
  • ZŻG, zatorowość płucna²²
  • ogólnie zwiększona zapadalność na choroby autoimmunologiczne, w tym toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena i reumatoidalne zapalenie stawów
  • choroby neurologiczne, w tym porażenie mózgowe, padaczka i choroby oczu
  • guzy śródpiersia.
• Niepłodność
  • Około 5% (zespół Klinefeltera pod postacią mozaiki 46 XY/47 XXY) nadal może spełnić swoje pragnienie posiadania dzieci w sposób naturalny.
• Zwiększona częstość występowania problemów behawioralnych, psychiatrycznych i psychospołecznych

Rokowanie

• Osoby chore mają długość życia taką samą jak populacja ogólna.
  • W najbardziej skrajnych przypadkach oczekiwana długość życia ulega nieznacznemu skróceniu ze względu na zwiększoną częstość występowania różnych chorób somatycznych.²⁰
• Bezdzietność i zwiększona zapadalność na choroby somatyczne, psychosomatyczne i psychiatryczne.
• Terapia zastępcza testosteronem poprawia jakość życia większości pacjentów.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Zespół Klinefeltera.