Content

Informacje ogólne

Definicja

• Od roku 2012 oficjalną nazwą jest eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis – EGPA), dawniej zespół Churga-Strauss¹ - od nazwisk odkrywców
• Idiopatyczne układowe zapalenie małych i średnich naczyń z towarzyszącą ciężką astmą i eozynofilią.² W przebuegu choroby występują ciężkie objawy narządowe, zwłaszcza kardiologiczne, ze strony nerek i płuc³  
• Należy do grupy układowych zapaleń naczyń związanych z ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów)⁴

Epidemiologia

• Występowanie różni się w zależności od regionu i podstawowych kryteriów diagnostycznych:
• Stany Zjednoczone – zapadalność 2–4 na 1 000 000⁵
• Wielka Brytania – zapadalność 2,4 na 1 000 000
• Japonia – chorobowość 17,8 na 1 000 000⁶
• Polska – zapadalność 0,5–4 na 1 000 000⁷
• Średni wiek w momencie ustalenia rozpoznania 49 lat³
• Mężczyźni i kobiety chorują z podobną częstością³
• Zasadniczo jest to choroba rzadka - w Polsce choruje około 700 osób⁷

Etiologia i patogeneza

• Etiologia nieznana⁴
• Dotychczas zidentyfikowano wiele genetycznych czynników ryzyka⁸
• Do wystąpienia choroby oprócz predyspozycji genetycznych prawdopodobnie niezbędna jest obecność innych czynników środowiskowych⁹
  • możliwe czynniki wyzwalające: infekcje, alergeny lub leki
    • podejrzewany związek z przyjmowaniem antagonistów receptora leukotrienowego
    • patomechanizm prawdopodobnie jest związany z zaprzestaniem stosowania glikokortykosteroidów i zastąpieniem ich antagonistą receptora leukotrienowego, a tym samym ujawnieniem się istniejącej już eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń u pacjentów z astmą¹⁰
• Patomechanizm¹¹
  • nadmierna odpowiedź immunologiczna komórek pomocniczych Th2 ze zwiększonym wydzielaniem IL–4, IL–13 i IL–5 - powoduje aktywację eozynofilów, które mogą uszkadzać tkanki i naczynia krwionośne
• Dwa podtypy na podstawie dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał ANCA¹²
  • u 40% pacjentów wynik badania na obecność ANCA jest dodatni
    • zwiększone występowanie powikłań nerkowych i krwotoków płucnych wywołanych przez zmiany w naczyniach włosowatych pęcherzyków płucnych, jednakże znacznie mniejsza liczba powikłań kardiologicznych
• Histopatologia⁹
• biopsja nie jest obowiązkowa, ale dodatkowo potwierdza diagnozę
• typowo: nacieki eozynofilowe, ziarniniaki pozanaczyniowe, martwicze zapalenie naczyń i kłębuszkowe zapalenie nerek

Czynniki predysponujące

• Astma
• Predyspozycje genetyczne

ICD–10

• M30 Guzkowe zapalenie tętnic i choroby pokrewne
  • M30.1 Zapalenie tętnic z zajęciem płuc [Zespół Churga–Strauss] w tym: Alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Stosowane są różne kryteria diagnostyczne, z których najnowsze wprowadzono przez ACR/EULAR (American College of Rheumatology, European Alliance of Associations for Rheumatology) w 2022 roku^13-14
• Do spełnienia kryteriów klasyfikacyjnych wymagane jest uzyskanie ≥6 pkt

KRYTERIUM		PUNKTACJA
KLINICZNE	polipy nosa	3
	obturacyjna choroba dróg oddechowych	3
	wieloogniskowa mononeuropatia	1
LABORATORYJNE	eozynofile ≥1000/µl	5
	krwinkomocz	-1
	c‑ANCA lub PR3‑ANCA	-3
HISTOLOGICZNE	pozanaczyniowe zapalenie z dominacją eozynofilów	2

• Churg i Strauss (1951)
  • diagnoza opiera się na biopsji, dodatkowo współistnieje:
  1. • astma
     • nacieki eozynofilowe
     • ogólnoustrojowe zapalenie naczyń (vasculitis)
     • ziarniniaki pozanaczyniowe
     • martwice włóknikowate tkanki łącznej
• Lanham i współpracownicy (1984)
  • rozpoznanie kliniczne z ewentualnym badaniem histopatologicznym:
    • astma
    • eozynofile we krwi >1,5 x 10⁹/l lub >10% wszystkich leukocytów
    • potwierdzenie zapalenia naczyń w co najmniej dwóch narządach poza płucami
• Poprawione nazewnictwo z Chapel Hill Consensus Conference (2012)¹
  • objawy patologiczne i kliniczne:
    • bogate w eozynofile i martwicze zapalenie ziarniniakowe, często zajmujące drogi oddechowe oraz martwicze zapalenie naczyń atakujące głównie małe i średnie naczynia, związane z astmą i eozynofilią

Diagnostyka różnicowa

• Zaburzenia o podłożu immunologicznym
  • astma
  • alergiczna aspergiloza oskrzelowo–płucna (AAOP)
  • sarkoidoza
• Choroby eozynofilowe
  • eozynofilia płucna spowodowana przez leki lub pasożyty 
  • przewlekłe eozynofilowe zapalenie płuc
  • zespół hipereozynofilowy
  • egzogenne alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych
  • eozynofilowe zapalenie żołądka i jelit
  • reumatoidalne zapalenie stawów.
• Zapalenia naczyń
  • ziarniniakowatość Wegenera
  • mikroskopowe zapalenie naczyń
  • guzkowe zapalenie tętnic (polyarteritis nodosa)
  • zespół Guillaina–Barrégo

Wywiad lekarski

• Typowy przebieg¹⁵
  • faza alergiczna, prodromalna
    • trwa wiele lat, z astmą, alergicznym nieżytem nosa (ANN) oraz zapaleniem zatok
  • faza eozynofilowa
    • utrzymujące się obajwy astmy, eozynofilia obwodowa, eozynofilowe nacieki tkanek
  • faza naczyniowa
    • objawy zapalenia małych naczyń i powikłania narządowe, takie jak kłębuszkowe zapalenie nerek czy neuropatie
• Klasyczny obraz kliniczny
  • początek objawów w średnim wieku³
  • w wywiadzie
    • astma 
      • średni czas od wystąpienia objawów astmy do ustalenia rozpoznania EGPA: 11,8 lat.¹⁶
      • w przebiegu choroby astma staje się coraz cięższa i następuje uzależnienie od leków steroidowych¹⁶
    • nawracające zapalenia zatok (70–80% pacjentów)⁹
  • narastające pogorszenie stanu ogólnego ze zmęczeniem, utratą masy ciała, zespołem wyczerpania, gorączką, bólami stawów oraz mononeuropatią wieloogniskową (mononeuritis multiplex)

Badanie fizykalne

• Odchylenia w badaniu w zależności od zajętego narządu
• Płuca
  • z reguły zajęte
  • osłuchiwanie: cechy obturacji (świsty) w ostrym napadzie astmy
  • krwioplucie w przypadku zajęcia pęcherzyków płucnych
• Górne drogi oddechowe⁴
  • alergiczny nieżyt nosa (ANN)
  • zapalenie zatok
  • polipy jamy nosowej
• Układ nerwowy
  • klasyczna mononeuropatia wieloogniskowa (mononeuritis multiplex)¹⁷
  • asymetryczne neuropatie jednostronne (w przeciwieństwie do polineuropatii)
  • możliwe zajęcie OUN - do udaru⁴ włącznie
• Serce
  • zmiany dotyczą 27–45% pacjentów⁹
    • najczęściej zapalenie osierdzia (pericarditis) oraz kardiomiopatie
  • dolegliwości kardiologiczne są istotnym predyktorem długości życia¹⁸
• Przewód pokarmowy
• zajęty rzadko
  • bóle brzucha lub biegunki u 8% pacjentów³
• Skóra
  • najczęściej wybroczyny i wyczuwalna palpacyjnie plamica, u 40–50% pacjentów⁹
  • histopatologicznie głównie leukocytoklastyczne zapalenie naczyń⁴
• Nerki
  • zajęcie nerek u 16–27% pacjentów (rzadziej niż w innych postaciach zapaleń naczyń)⁹
  • typowo nieme immunologicznie kłębuszkowe zapalenie nerek (pauci immune glomerulonephritis)

Podstawowe badania w rozpoznaniu wstępnym

• Pełne badanie przedmiotowe włącznie z badaniem neurologicznym
• Badania laboratoryjne:
  • morfologia
  • CRP, OB
  • kreatynina (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR]), mocznik
  • elektrolity
  • gamma–glutamylotranspeptydaza (GGTP), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), kinaza kreatynowa (CK), dehydrogenaza mleczanowa (LDH)
  • badanie moczu ogólne oraz osad moczu.
• Elektrokardiogram (EKG).
• RTG klatki piersiowej w dwóch projekcjach
• Badanie USG jamy brzusznej
• Rozszerzona diagnostyka zależy od wstępnych ustaleń i objawów klinicznych, a także rozważanych rozpoznań różnicowych
• Gastroskopia lub kolonoskopia w przypadku cech krwawienia z przewodu pokarmowego

Diagnostyka specjalistyczna

• Przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA) oraz przeciwciałą skierowane przeciwko mieloperoksydazie (MPO) są obecne u 48–66% pacjentów i charakteryzują się wysoką swoistością dla EGPA¹⁵
• Badania czynnościowe płuc, w tym pletyzmografia oraz oznaczenie pojemności dyfuzyjnej płuc
• MRI głowy obejmujący zatoki przynosowe i oczodoły
• TK klatki piersiowej
  • w przypadku nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej
• Gastroskopia lub kolonoskopia w przypadku cech krwawienia z przewodu pokarmowego
• Echokardiografia
  • zapalenie osierdzia (pericarditis), kardiomiopatia
• Biopsja zajętego narządu w celu potwierdzenia rozpoznania

Badania uzupełniające

• Badanie moczu
  • białkomocz, hematuria (krwinkomocz), wałeczki komórkowe
• EKG
  • zaburzenia rytmu

Wskazania do hospitalizacji

• Skierowanie do szpitala w przypadku podejrzenia eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń w celu potwierdzenia rozpoznania, oceny zajęcia narządów i rozpoczęcia leczenia ogólnoustrojowego
• Diagnostyka i leczenie powinny być prowadzone przez interdyscyplinarny zespół w doświadczonym ośrodku, zwykle koordynowane przez reumatologów

Leczenie

Cele leczenia

• Celem leczenia jest całkowita remisja choroby i zapobieganie jej nawrotom
• Remisja = brak znaczącej aktywności choroby przy dobowej dawce ≤7,5 mg ekwiwalentu prednizolonu i stabilnym leczeniu immunosupresyjnym

Farmakoterapia

• Indukcja remisji:
  • stadium zagrażające narządom lub życiu:
    • indukcja remisji cyklofosfamidem
    • początkowo glikokortykosteroidy w dużych dawkach (1 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu na dobę, maksymalnie 80 mg)
    • w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (kreatynina >5,8 mg/dl [>513 mcmol/l] należy dodatkowo rozważyć plazmaferezę
  • stadium niezagrażające narządom ani życiu:
    • rozważyć indukcję glikokortykosteroidami i metotreksatem (0,3 mg/kg m.c. na tydzień, maksymalnie 25 mg)
• Utrzymanie remisji:
  • po osiągnięciu remisji, zwykle 3–4 miesiące po rozpoczęciu indukcji, należy przejść na leczenie podtrzymujące remisję:
    • metotreksat
    • azatiopryna
  • kontynuacja leczenia podtrzymującego przez okres co najmniej 24 miesięcy po uzyskaniu remisji
• Nawroty:
  • nawrót z objawami zagrażającymi narządom (nawrót duży)
    • ponowne leczenie indukcyjne cyklofosfamidem w skojarzeniu z glikokortykosteroidami (1 mg/kg m.c. ekwiwalentu prednizolonu, maksymalnie 80 mg na dobę)
  • nawrót bez objawów zagrażających narządom (nawrót mały)
    • przejściowe zwiększenie dawki glikokortykosteroidów i zwiększenie dawki leków podtrzymujących remisję

Nowe opcje terapeutyczne

• Mepolizumab: humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko interleukinie 5
• szybsze osiągnięcie i dłuższy czas trwania remisji u pacjentów steroidozależnych¹⁹
• w Stanach Zjednoczonych dopuszczony jako opcja leczenia eozynofilowej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń⁹

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Nieleczona choroba charakteryzuje się wysoką chorobowością i śmiertelnością⁴
• Dzięki nowoczesnym metodom leczenia rokowanie jest dobre
  • 67% pacjentów osiąga remisję³
  • 10% przypadków jest opornych na leczenie³
• Najczęstszą przyczyną zgonu są powikłania kardiologiczne^3,18

Powikłania⁴

• Drogi oddechowe
  • stan astmatyczny (status asthmaticus)
• Układ pokarmowy
  • krwawienia żołądkowo–jelitowe
• Serce
  • zawał serca
  • niewydolność serca
• Układ nerwowy
  
  • niedokrwienne zapalenie nerwu wzrokowego
  • udar
  • napad padaczkowy
  • śpiączka, psychoza
  • zapalenie kilku pojedynczych nerwów (mononeuropatia wieloogniskowa)
• Nerki
  • kłębuszkowe zapalenie nerek
  • schyłkowa niewydolność nerek
• Powikłania leczenia glikokortykosteroidami w dużych dawkach
  • jatrogenny zespół Cushinga
  • cukrzyca
  • miopatie
  • psychozy steroidowe
  • osteoporoza
• Powikłania leczenia cyklofosfamidem
  • krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zwłóknienie pęcherza moczowego
    • długoterminowe leczenie cyklofosfamidem bez stosowania leków zmniejszających toksyczność zwiększa 14–45-krotnie ryzyko raka pęcherza moczowego
  • supresja szpiku kostnego
  • niepłodność

Rokowanie

• Bez leczenia wskaźnik przeżycia 5–letniego wynosi zaledwie 25%⁴
• Dzięki nowoczesnym metodom leczenia rokowanie zasadniczo jest dobre
• W przypadku leczenia w specjalistycznym ośrodku w Niemczech, 5–letni wskaźnik przeżycia wynosił około 97%, a około 10–letni 89%,³ zatem jest porównywalny z tym dla zdrowej populacji
  • w przypadku zajęcia układu sercowo-naczyniowego z niewydolnością serca, śmiertelność wzrasta 3–krotnie³

Dalsze postępowanie

• Regularne kontrole kliniczne i laboratoryjne powinny być przeprowadzane przez reumatologów
• Szczególną uwagę przywiązuje się do klinicznych objawów nawrotu, ponieważ w takim przypadku należy szybko zintensyfikować leczenie
• nie zaleca się modyfikacji leczenia wyłącznie z powodu wzrostu miana ANCA lub ponownego dodatniego wyniku ANCA

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Pacjentów należy poinformować, że choroba jest poważna, ale przy odpowiednim leczeniu rokowanie jest dobre
• Cyklofosfamid jest gonadotoksyczny i może powodować niepłodność oraz wczesny początek menopauzy
• Zwiększone ryzyko infekcji w przypadku immunosupresji
  • zalecane szczepienia ochronne
• Badania profilaktyczne w kierunku nowotworów złośliwych, w tym badania dermatologiczne, należy konsekwentnie prowadzić w zależności od płci, wieku i profilu ryzyka w rodzinie
  • nowotwory złośliwe są jedną z głównych przyczyn zgonów w EGPA, szczególnie często występuje nieczerniakowy rak skóry (non–melanoma skin cancer)

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zespół Churga–Strauss