Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Nowotwory jądra można podzielić na guzy zarodkowe (germinalne) i niegerminalne (guzy podścieliskowe, z komórek zrębu i sznurów płciowych).  
• Guz zarodkowy należy do chorób nowotworowych o najwyższym prawdopodobieństwie przeżycia. Rokowanie zależy głównie od histologii, stopnia zaawansowania nowotworu, wieku i jakości opieki.

Podział na stopnie zaawansowania

• Dostępne są różne systemy klasyfikacji. Najpopularniejsze z nich to:
  • Klasyfikacja TNM¹, która w rozszerzonej kategorii S uwzględnia zawartość w surowicy różnych biomarkerów nowotworowych.
  • stopnie zaawansowania według klasyfikacji UICC (Union Internationale Contre le Cancer)
    • stopień 0: nieinwazyjny nowotwór zarodkowy (GCNIS), N0, M0, S0
    • stopień I: brak wykrywalnych przerzutów
      IA: pT1, N0, M0, S0
      IB: pT2-4, N0, M0, S0
      IS: pT1-4, N0, M0, S1-3
    • stopień II: przerzuty do węzłów chłonnych zaotrzewnowych poniżej przepony
      IIA: pT1-4, N1, M0, S0-1
      IIB: pT1-4, N2, M0, S0-1
      IIC: pT1-4, N3, M0, S0-1
    • stopień III: zaawansowane przerzuty do węzłów chłonnych lub przerzuty odległe
      IIIA: pT1-4, N1-3, M1a, S0-1
      IIIB: pT1-4, N1-3, M0-1a, S2
      IIIC: pT1-4, N1-3, M0-1b, S3
• Nowotwory jądra z przerzutami
  • klasyfikacja IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group)^2-4
  • podział na dobre, średnie i złe rokowanie
  • W rokowaniu uwzględnia się histologię, lokalizację guza pierwotnego, przerzuty, stężenie AFP w surowicy, beta-hCG, LDH.

Epidemiologia

• U mężczyzn między 20. a 44. rokiem życia guz zarodkowy jest najczęstszą chorobą nowotworową o charakterze złośliwym (około 25%).
• Około 95% wszystkich przypadków nowotworu jądra to guzy zarodkowe.
  • Około 62% wszystkich guzów zarodkowych to nasieniaki, 1/3 to nienasieniaki.^5-6
• Nowotwory gonadalne to najczęściej nowotwory z komórek Leydiga i z komórek Sertoliego. Rzadszymi wariantami są ziarniszczaki.⁶
• Zapadalność
  
  • Każdego roku na nowotwór jądra zapada 10 na 100 000 mężczyzn.
• Wiek
  • Najczęstszy typ raka u młodych mężczyzn w wieku od 25 do 45 lat.
  • Średni wiek zachorowania wynosi 37 lat.
• Histologia
  • Pacjentami z nasieniakami są zwykle mężczyźni w wieku 35–39 lat, natomiast pacjenci z nienasieniakami mają zwykle 25–29 lat.⁷
• Trendy na świecie
  • Zapadalność utrzymuje się ostatnio na stałym poziomie po fazie stałego wzrostu obserwowanego od drugiej wojny światowej.
  • Czynniki środowiskowe i styl życia nie wydają się mieć żadnego wpływu na prawdopodobieństwo zachorowania.
  • Zapadalność jest najwyższa w Europie Północnej.⁸
  • W Polsce rocznie odnotowuje się około 900 przypadków nowotworu jądra; u 1-3 % pacjentów rozwija się on w obu jądrach.⁹

Etiologia i patogeneza

• Dokładna przyczyna nie jest znana.
• 95% wszystkich nowotworów jądra powstaje w tkance zarodkowej.⁶
• W jądrze mogą się również rozwijać inne guzy podścieliskowe gonadalne, takie jak guzy z komórek Leydiga i guzy z komórek Sertollego, jak również inne rzadkie postaci nowotworów, w tym mięsaki i chłoniaki.⁶

Zmiany przedrakowe

• Przypuszcza się, że przyczyną rozwoju nowotworów zarodkowych mogą być komórki rozproszone już w stadium płodowym, które ulegają złośliwemu zwyrodnieniu w trakcie dojrzewania.

Rak in situ

• U około 5% wszystkich pacjentów z jednostronnym nowotworem jądra, w jądrze przeciwnym wykrywany jest rak in situ (rak przedinwazyjny, carcinoma in situ -CIS).^4,10
• CIS można też wykryć u niektórych pacjentów z pozagonadalnymi guzami zarodkowymi w przestrzeni zaotrzewnowej.
• Jeśli nie zostanie podjęte leczenie, ryzyko przekształcenia się CIS w raka inwazyjnego w ciągu 5 lat wynosi 50%.⁶
• Rutynowa biopsja jądra przeciwnego nie jest obecnie zalecana. Biopsję można jednak rozważyć u pacjentów z czynnikami ryzyka.^4,6

Rak inwazyjny⁶

• Guzy zarodkowe (germinalne) dzielą się na nasieniaki i nienasieniaki.
  • Czyste nasieniaki stanowią nieco więcej niż połowę wszystkich nowotworów zarodkowych jądra.
  • Większość nienasieniaków to guzy mieszane, które zawierają kilka różnych typów komórek, a nasieniak może być jednym z komponentów.
  • Pozostałe typy to raki embrionalne, guzy zatoki endodermalnej, kosmówczaki i potworniaki.
  • Jeśli w guzie znajdują się zarówno nasieniaki, jak i nienasieniaki, pacjent jest leczony w taki sam sposób, jak w przypadku guza nienasieniakowego, ponieważ ta postać guza jest najbardziej agresywna.
• Nowotwory z podścieliska gonad, komórek zrębowych i sznurów płciowych (niegerminalne)
  • Do nowotworów gonadalnych zalicza się guzy z komórek Leydiga, guzy z komórek Sertollego, ziarniszczaki.

Czynniki predysponujące

• Wnętrostwo¹¹
• Nowotwór w przeciwległym jądrze w wywiadzie⁴
• Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu jądra u mężczyzn z zanikiem jądra, przepukliną pachwinową i/lub niepłodnością.^12-13
• Zwiększone ryzyko zachorowania u braci (zwłaszcza bliźniaków), synów lub ojców pacjentów z nowotworem jądra¹⁴
• Zespoły powodujące nieprawidłowy rozwój jąder wydają się być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia nowotworów zarodkowych. Zaliczają się do nich np. zespół Downa czy zespół Klinefeltera.

ICD-10

• C62 Nowotwór złośliwy jądra
  • C62.0 Jadro niezstąpione
  • C62.1 Jądro zstąpione
  • C62.9 Jądro, umiejscowienie nieokreślone

Diagnostyka

Informacje ogólne

• W przypadku klinicznego podejrzenia guza zarodkowego należy niezwłocznie wykonać badanie przedmiotowe oraz obustronną ultrasonografię jąder głowicą o częstotliwości min. 7,5 mHz.
• U mężczyzn z noworozpoznanym guzem zarodkowym należy wykonać TK brzucha/miednicy i klatki piersiowej ze wzmocnieniem kontrastowym w kierunku możliwego rozsiewu nowotworu.
• RM jamy brzusznej/miednicy należy wykonać w miejsce TK u mężczyzn z noworozpoznanym guzem zarodkowym, jeśli istnieją przeciwwskazania do podania środka kontrastowego zawierającego jod, takie jak alergia, upośledzona czynność nerek lub zaburzenia czynności tarczycy. Ponadto w przypadku wyżej wymienionych przeciwwskazań, należy wykonać TK klatki piersiowej bez środka kontrastowego w celu diagnostyki zajęcia płuc.
• U chorych ze złym rokowaniem według IGCCCG oraz u chorych ze znacznym podwyższeniem beta-hCG, licznymi przerzutami do płuc lub objawami neurologicznymi, w celu diagnostyki rozsiewu należy dodatkowo wykonać RM czaszki.
• W pierwotnej diagnostyce rozsiewu nie stosować rutynowo FDG-PET/CT.
• U chorych z podejrzeniem guza zarodkowego należy oznaczyć w surowicy biomarkery nowotworowe AFP, beta-hCG i LDH.
• Pooperacyjnie u pacjentów z przedoperacyjnie podwyższonymi wartościami biomarkerów nowotworowych w surowicy, należy co 5–7 dni oznaczać AFP, beta-hCG i LDH, aż do unormowania wartości/osiągnięcia odpowiedniej wartości najniższej lub wzrostu stężenia biomarkera nowotworowego w surowicy.

Kryteria diagnostyczne

• Uwiarygodnienie podejrzenia na podstawie wywiadu lekarskiego i wyniku badania przedmiotowego
  • wyczuwalny guz/guzek w jądrze
  • powiększone jądro
  • w niektórych przypadkach również zmniejszenie jądra
  • zwykle brak oznak zakażenia
  • ewentualnie ból w jądrze lub pachwinie¹⁵
• Diagnostyka pierwotna obejmuje badanie ultrasonograficzne jąder, którego czułość wynosi niemal 100%.

Diagnostyka różnicowa

• Zapalenie najądrza
• Krwiak lub uraz
• Zapalenie jąder
  • Nowotwór jądra może być mylony z zapaleniem najądrza lub zapaleniem jąder.
  • Jeśli w badaniu przedmiotowym lub ultrasonograficznym zostanie stwierdzona zmiana zlokalizowana wewnątrz jądra, należy ją zawsze sprawdzić i obserwować.
• Wodniak
• Torbiel nasieniowa
• Skręt jądra
• Naczyniaki wewnątrz- lub zewnątrzjądrowe¹⁶
• Pierwotny chłoniak jądra (częściej dotyczy mężczyzn w wieku >60 lat)¹⁷

Wywiad lekarski

• W większości przypadków młodzi pacjenci (20–44 lata)
• Czynniki predysponujące
  • rak w drugim jądrze w wywiadzie
  • wnętrostwo
  • obniżona jakość nasienia/niepłodność
  • nowotwór jądra u brata lub ojca^4,12-13
• Wczesne objawy to często powiększenie jednego jądra lub twardy guzek, który pacjent wyczuwa w jądrze.⁴
  • Chore jądro nie jest zwykle wrażliwe na dotyk.
  • Zazwyczaj pojawia się uczucie ciężkości.
  • Ból występuje u około 20% chorych.
• Może występować zwiększona tkliwość jądra.
• Nieswoiste dolegliwości w obszarze pachwiny w wywiadzie
• Pierwszym objawem u młodych mężczyzn może być ginekomastia. Jeśli występuje ginekomastia (guzy zarodkowe wydzielające hCG), należy regularnie badać palpacyjnie jądra.
• Wodniak występuje u około 7% pacjentów.
• 10% pacjentów zgłasza ból pleców.
• Kaszel lub duszność spowodowane przerzutami do płuc

Badanie przedmiotowe

• Zawsze należy przeprowadzić badanie przedmiotowe moszny.
  • Ponadto należy przeprowadzić ogólne badanie przedmiotowe w celu wykrycia ewentualnych przerzutów odległych (nadobojczykowych), wyczuwalnych guzów w jamie brzusznej lub ginekomastii.⁶
• U większości pacjentów można zaobserwować powiększone jądro lub nieregularnie odgraniczony guz, ale chore jądro może być również mniejsze niż normalnie.

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Nie są wymagane dalsze działania.

Diagnostyka specjalistyczna

Badania obrazowe⁶

• USG jądra: najczęściej w jądrze widoczna jest zmiana hipoechogeniczna; czułość wynosi niemal 100%. 
  • Należy również zbadać ultrasonograficznie jądro przeciwległe w celu wykluczenia nowotworu jądra.
• TK
  • klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy: z doustnie lub dożylnie podawanym środkiem kontrastowym, w celu oceny stopnia zaawansowania
  • TK głowy: u pacjentów z odpowiednimi objawami oraz u pacjentów zaliczanych do grupy średniego i wysokiego ryzyka według klasyfikacji IGCCCG
• RM
  • niestosowany rutynowo
  • wykonywany w niejasnych przypadkach
• Scyntygrafia kości
  • przy odpowiednich objawach

Biomarkery nowotworowe⁶

• Należy pamiętać, że biomarkery nowotworowe charakteryzują się niską ogólną czułością i wysokim odsetkiem wyników fałszywie dodatnich. Jednocześnie wynik ujemny nie wyklucza nowotworu jądra.⁶
• Przedoperacyjnie należy zbadać:
  • alfafetoproteinę (AFP)
  • beta-hCG
  • dehydrogenazę mleczanową (LDH)
  • AFP i hCG są podwyższone u odpowiednio 50–70% pacjentów z nasieniakami i 40–60% pacjentów z nienasieniakami.
• LDH charakteryzuje się niską swoistością dla nowotworów germinalnych jądra, która wydaje się nie przekraczać 40-60%.¹⁸
• Pooperacyjnie należy oznaczyć następujące biomarkery:
  • AFP, beta-hCG i LDH; jeżeli wartości wyjściowe były podwyższone, oznaczenie należy powtarzać co 5–7 dni aż do unormowania wartości.
  • Okres półtrwania AFP i beta-hCG wynosi odpowiednio 5–7 i 1–3 dni, więc normalizacja wartości może trwać kilka tygodni.
  • Jeśli wartości pozostają podwyższone lub wzrastają po orchiektomii, należy szukać przerzutów.
  • Pooperacyjne prawidłowe wartości markerów nowotworowych nie wykluczają jednak choroby przerzutowej.

Biopsja⁶

• W przypadku podejrzenia guza zarodkowego należy wykonać diagnostyczne odsłonięcie jądra z biopsją.
  • Jeśli podejrzenie się potwierdzi, wykonuje się orchiektomię radykalną.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia nowotworu jądra, wątpliwego zapalenia najądrza lub zapalenia jądra, które nie ustępuje w ciągu 2–3 tygodni, należy pilnie zasięgnąć opinii urologa.
• Jeśli wyniki badań są niejasne, należy niezwłocznie skierować pacjenta do urologa.

Leczenie

Cele leczenia

• Wyleczenie (u ok. 95% pacjentów)
• W razie potrzeby opieka paliatywna w zaawansowanej chorobie nowotworowej

Ogólne informacje o leczeniu

• Rozróżnienie między nasieniakami i nienasieniakami ma zasadnicze znaczenie dla wyboru terapii.
• Zasadniczo wskaźniki wyleczenia nowotworu jądra są bardzo wysokie. W 1. stopniu zaawansowania sięgają niemal 100%, w stadium przerzutowym wynoszą 50–90%.⁴

Leczenie chirurgiczne⁶

• Leczenie nowotworu jądra odbywa się zasadniczo przez orchiektomię.
  • Chemioterapię można stosować jako leczenie pierwszej linii dopiero w bardzo zaawansowanym, przerzutowym stadium.
• W większości przypadków wykonuje się orchiektomię radykalną przez pachwinę, tzn. usuwa się chore jądro wraz z powrózkiem nasiennym i najądrzem.
• Operację oszczędzającą narządu można rozważyć w raku jądra o niewielkich rozmiarach.
• Na życzenie pacjenta można wszczepić protezę jądra.
• Przy preparowaniu węzłów chłonnych zaotrzewnowych (retroperitoneal lymph node dissection — RPLND) usuwa się węzły chłonne znajdujące się w tylnej części jamy brzusznej. Ten zabieg wykonuje się głównie w leczeniu nienasieniaków, zarówno w leczeniu pierwszego rzutu, jak i po chemioterapii.

Farmakoterapia

Chemioterapia⁶

• Najskuteczniejszymi cytostatykami w leczeniu złośliwych guzów zarodkowych są cisplatyna, etopozyd i bleomycyna.
• Standardowym leczeniem w przypadku przerzutów jest schemat BEP (cisplatyna, etopozyd, bleomycyna).
  • W zależności od stopnia zaawansowania podaje się 1–4 cykle. W przypadku przeciwwskazań do bleomycyny (choroba płuc) można podać EP lub PEI (cisplatyna, etopozyd i ifosfamid).

Radioterapia

• Sekcję opracowano na podstawie następujących źródeł:^6,19
• Nasieniaki są bardzo wrażliwe na promieniowanie; w przypadku tych guzów bardzo skuteczne są zarówno radioterapia, jak i chemioterapia.
• W przypadku nienasieniaków radioterapia jest zwykle mało skuteczna.
• Wykazano, że po orchiektomii 80–85% pacjentów nie wymaga dalszego leczenia.²⁰
• Szanse na wyleczenie i przeżycie są w większości przypadków bardzo wysokie, nawet bez adjuwantowej terapii radiacyjnej.
• Terapia radiacyjna może prowadzić do długotrwałych następstw, takich jak wtórne nowotwory złośliwe czy choroby układu krążenia.
• Radioterapia może przejściowo powodować złe samopoczucie, biegunkę i osłabienie, zwłaszcza jeśli leczenie obejmuje fragmenty przewodu pokarmowego.

Leczenie nasieniaków^4,6,19

Stopnia 1.	radykalna orchiektomia  możliwość zastosowania terapii adjuwantowej w przypadku średnicy guza >4 cm: 1–2 cykle karboplatyny lub terapia radiacyjna obszaru okołoaortalnego dawką 20 Gy
Stopnia 2.	orchiektomia radykalna plus  3 cykle BEP  albo terapia radiacyjna
Stopnia 3.	orchiektomia radykalna plus 3–4 cykle BEP w zależności od rokowania

Leczenie nienasieniaków

Stopnia 1.	orchiektomia radykalna plus aktywny nadzór u pacjentów z niskim ryzykiem u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka 1 cykl BEP lub aktywny nadzór
Stopnia 2.	orchiektomia radykalna plus ujemny biomarker nowotworowy w surowicy: aktywny nadzór, alternatywnie diagnostyczna limfadenektomia zaotrzewnowa (retroperitoneal lymphadenectomy — RLA) 3–4 cykle BEP, w przypadku resekcji guza resztkowego
Stopnia 3.	orchiektomia radykalna plus przy dobrym rokowaniu: 3 cykle BEP przy złym rokowaniu: 4 cykle BEP

Nawroty

• Leczenie nawrotu zależy od rokowania.
  • korzystne rokowanie: odpowiedź całkowita na leczenie pierwszego rzutu, niskie stężenie biomarkerów nowotworowych w surowicy, guz pierwotny o małej objętości i umiejscowiony w jądrze
  • niekorzystne rokowanie: niepełna odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, wysokie stężenie biomarkerów nowotworowych w surowicy, duża objętość guza pierwotnego, guzy pierwotne poza jądrem
• Późny nawrót: nawrót występujący nie wcześniej niż po upływie 2 lat po terapii pierwszego rzutu
  • Leczenie obejmuje ponowną resekcję, jeśli jest to technicznie możliwe.
  • Alternatywnie w pierwszej kolejności można podać chemioterapię lub chemioterapię wysokodawkową, a następnie wykonać resekcję.

Płodność⁶

• U mężczyzn z rakiem jądra występuje zwiększone ryzyko niepłodności.
• Mężczyznom w wieku rozrodczym i (lub) wyrażającym chęć posiadania dzieci należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia poddali się analizie nasienia i zabezpieczyli odpowiednią dawkę nasienia.

Leczenie paliatywne

• Jeśli choroba nie jest wyleczalna, należy na wczesnym etapie omówić z pacjentem opcje opieki paliatywnej.

Zalecenia dla pacjentów

• Bardzo ważna jest staranna realizacja programu badań kontrolnych.
• Jeśli pacjent wyraża chęć posiadania dzieci, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć analizę i zabezpieczenie nasienia.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Nawroty po leczeniu występują w większości przypadków w ciągu 2 lat.

Powikłania

• W niektórych przypadkach już w momencie rozpoznania występuje obniżona jakość nasienia.²¹
• U mężczyzn z rakiem jądra występuje zwiększone ryzyko niepłodności.^22-23
• Jeśli pacjent chce mieć dzieci, należy mu zaproponować analizę i zabezpieczenie nasienia.⁶
• Możliwe są zmniejszone libido, wytrysk wsteczny, zaburzenia erekcji i inne długoterminowe działania niepożądane leczenia.²⁴
• Niedobór testosteronu⁶
• Rzadko wtórne nowotwory złośliwe (białaczki)
• Działania niepożądane chemioterapii
  • utrata słuchu lub szumy uszne — w wyniku leczenia cisplatyną (>300 mg/m²)⁶
  • uszkodzenie płuc i nerek 
  • Bardzo złe samopoczucie podczas przyjmowania cisplatyny. Wymagane jest kompleksowe leczenie przeciwwymiotne antagonistami 5-HT3 w połączeniu z deksametazonem i aprepitantem. Niezwykle istotna jest edukacja pacjentów na temat leków stosowanych doraźnie. W przypadku opóźnionych wymiotów, po kilku dniach pacjenci potrzebują recepty i instrukcji, jak przyjmować leki.
  • Neurotoksyczności można zapobiec lub ją ograniczyć poprzez staranne nawodnienie podczas podawania cisplatyny.
  • Leki nefrotoksyczne, takie jak aminoglikozydy, są przeciwwskazane podczas leczenia cisplatyną.²⁵

Rokowanie

• Sekcję opracowano na podstawie następujących źródeł:^4,6
• Rokowanie jest zasadniczo bardzo dobre.
• Niezależne od stopnia zaawansowania, wskaźnik 5-letnich przeżyć u pacjentów z nasieniakami i nienasieniakami zarodkowymi wynosi odpowiednio 98% i 95%.
• U chorych z guzem zarodkowym stopnia 1. wskaźnik 10-letnich przeżyć swoistych dla nowotworu i 10-letniego przeżycia całkowitego wynosi odpowiednio 99,7% i 95–99%.
• Nawet w stadium z przerzutami wyleczalność wynosi 50–90%.
  • Wskaźnik 5-letnich przeżyć w przypadku raka zarodkowego z przerzutami wynosi od 86 do 95% u chorych z dobrym rokowaniem, od 72 do 85% u chorych ze średnim rokowaniem i od 48 do 64% u chorych ze złym rokowaniem.
• Korzystne rokowanie zależy w znacznym stopniu od wczesnego wdrożenia leczenia.
• Im bardziej zaawansowana choroba, tym większe ryzyko nawrotu.

Dalsze postępowanie

• Zalecane są regularne kontrole w kolejnych latach.
• Celem jest wykrycie nawrotów lub przerzutów, a w razie potrzeby jak najwcześniejsze wykrycie guzów w drugim jądrze.
• Większość nawrotów występuje w ciągu pierwszych 2 lat po leczeniu ukierunkowanym na wyleczenie (radykalnym), ale może też wystąpić po ponad 5 latach.
• Badanie kontrolne obejmuje⁶:
  • wywiad lekarski, badanie przedmiotowe, badanie palpacyjne węzłów chłonnych nad- i podobojczykowych oraz drugiego jądra
  • oznaczenie biomarkerów nowotworowych (AFP, hCG, LDH), poziomu lipidów i glukozy we krwi, poziomu hormonów, pomiar ciśnienia tętniczego, masy ciała, BMI
  • kontrola ultrasonograficzna drugiego jądra oraz ewentualnie szczątkowego miąższu jądra
  • RTG klatki piersiowej
  • TK jamy brzusznej i miednicy

Dalsze postępowanie w zależności od stopnia zaawansowania

• Schemat postępowania po leczeniu zależy od rodzaju nowotworu oraz stopnia zaawansowania, a także zastosowanego leczenia pierwszego rzutu.
• W zależności od wytycznych, schematy postępowania mogą się znacznie różnić, zwłaszcza w odniesieniu do badań obrazowych.
  • Schematy dalszego postępowania dostosowane do stopnia zaawansowania nowotworu nie wykazują przewagi pod względem wskaźników przeżycia nad standardowym schematem dalszego postępowania.
  • Zmodyfikowane schematy dalszego postępowania są stosowane przede wszystkim w celu ograniczenia długoterminowych następstw procedur obrazowania.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

Informacje ogólne

• Terapie nowotworowe, leki
• Przygotowanie do terapii radiacyjnej
• Ból i terapia bólu
• Jeśli jesz bardzo mało — poradnik żywieniowy

Opieka paliatywna w zaawansowanej chorobie nowotworowej

• Leki w opiece paliatywnej
• Leczenie lęku
• Nudności i wymioty
• Zaparcia
• Suchość błony śluzowej jamy ustnej
• Trudności z oddychaniem
• Utrata masy ciała w chorobie nowotworowej
• Depresja
• Majaczenie

Ilustracje