Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Rak nerki (RCC) stanowi ok. 80–90% wszystkich guzów nerek¹.
• W około połowie przypadków guz jest wykrywany przypadkowo podczas badania radiologicznego/ultrasonograficznego¹.
• W momencie rozpoznania ok. 25% chorych ma przerzuty. U 1/3 pacjentów, u których przeprowadzono wycięcie zlokalizowanej zmiany chorobowej, dochodzi do nawrotu.
• Guz Wilmsa, mięsaki i inne rzadkie postacie nie są tutaj omawiane.

Stadia wg UICC (Union for International Cancer Control)²

• Klasyfikacja TNM do określania stopnia zaawansowania raka nerki jest stosowana zarówno w kontekście klinicznym, jak i badawczym. System TNM był kilkakrotnie zmieniany. Poniższe informacje oparte są na publikacji z 2016 r. (klasyfikacja według UICC), zalecanych także w wytycznych European Association of Urology z 2025 r.³
• Stadium TX - nie można ocenić guza pierwotnego
• Stadium T0 - nie można stwierdzić guza pierwotnego
• Stadium T I
  • guz ≤7 cm w największym wymiarze w obrębie torebki nerkowej
    • podgrupa A: guz ≤4 cm w obrębie torebki nerkowej
    • podgrupa B: guz >4 cm ale ≤7 cm w obrębie torebki nerkowej
• Stadium T II
  • guz >7 cm w największym wymiarze w obrębie torebki nerkowej
    • podgrupa A: guz 7–10 cm w obrębie torebki nerkowej
    • podgrupa B: guz >10 cm w obrębie torebki nerkowej
• Stadium T III
  • szerzenie się z przebiciem torebki nerkowej, w świetle dużych żył, lub z naciekiem tkanki tłuszczowej okołonerkowej, bez naciekania nadnercza, nie przekracza powięzi Geroty
    • podgrupa A: naciekanie żyły nerkowej, nadnerczy lub okołonerkowej tkanki tłuszczowej (w tym. tłuszcz wnękowy), ale nieprzekraczający powięzi Geroty
    • podgrupa B: naciekanie żył nerkowych lub żyły głównej dolnej poniżej przepony
    • podgrupa C: naciekanie żyły głównej dolnej powyżej przepony
• Stadium T IV
  • rozprzestrzenienie guza przez powięź Geroty
• NX - nie można ocenić regionalnych węzłów chłonnych
• N0: brak dowodów na zajęcie sąsiednich węzłów chłonnych
• N1: przerzuty w sąsiednich węzłach chłonny
• M0: brak dowodów na obecność przerzutów odległych
• M1: stwierdza się przerzuty odległe

Częstość występowania

• W Polsce w 2022 r. nowotwory złośliwe nerki⁴: 
  • U mężczyzn stanowił 3,7%, a u kobiet 2,3%  zachorowań na wszystke nowotwory.
  • Zachorowało 3298 mężczyzn i 2141 kobiet.
  • Zmarło 1350 mężczyzn i 891 kobiet. 
  • Standaryzowany współczynnik zachorowalności (ESP2013) na 100 000 wynosił u mężczyzn 20, a u kobiet 10,3.
  • Z rakiem nerki żyło 28,5 tysiąca mężczyzn. 
• Płeć i wiek
  • Stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet wynosi 2–3:1.
  • Mediana wieku zachorowania wynosi 50–70 lat, a 30% osób dotkniętych tą chorobą ma mniej niż 60 lat⁵.
  • Choroba rzadko rozpoczyna się przed 40. rokiem życia.
  • średni wiek zachorowania
    • mężczyźni 68
    • kobiety 72.
• W momencie rozpoznania ok. 25% chorych ma przerzuty odległe, głównie w płucach, kościach lub węzłach chłonnych, rzadziej w mózgu, wątrobie, kanale kręgowym, jelitach lub jądrach⁶.
• Kilka ostatnich badań wskazuje na niewielki wzrost zapadalności raka nerki. Zakłada się, że roczny wzrost na całym świecie i w Europie wynosi ok. 2%.⁷
  • Po skorygowaniu względem wieku, zapadalność powoli spada. Wzrost liczby przypadków wynika ze zmian demograficznych.
• Rosnące wykorzystanie nowoczesnych metod badań obrazowych doprowadziło do tego, że coraz więcej nowotworów nerki jest wykrywanych przypadkowo. Guzy te są zwykle mniejsze i niższego stopnia⁸.

Etiologia i patogeneza

• Nieznana
• Rak nerki rozwija się w nabłonku nerkowym, zwykle w kanalikach proksymalnych. Guzy są silnie unaczynione, prawdopodobnie z powodu zwiększonej produkcji czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego.
• Typ komórek i wzorzec histologiczny maja niewielkie znaczenie dla wyboru metody leczenia.

Typy guzów

• W 80‒90% guzów nerki to rak jasnokomórkowy (Clear Cell Renal Cell Carcinoma - ccRCC).

  • Powstaje w bliższym odcinku kanalika krętego.

  • Za 60% przypadków raka nerki są prawdopodobnie odpowiedzialne uszkodzenia w genie VHL⁹.
  • Mogą one być częścią choroby von Hippla.
  • Charakterystyczne sa jasne komórki z nagromadzeniem glikogenu i lipidów.
• Rak brodawkowaty nerki

  • Powstaje w dystalnym odcinku kanalika krętego.

  • Wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi 90%, a rak występuje 5 razy częściej u mężczyzn¹⁰.
  • Istnieją jego dwa podtypy¹¹.
  • Występuje w wielu zespołach rodzinnych jako autosomalne dominujące zaburzenie dziedziczne¹².
• Onkocytoma lub barwnikooporny rak nerki
  • Powstaje z komórek wtrąconych w kanalikach nerkowych.
  • Onkocytoma jest łagodniejszym wariantem nowotworu i występuje w 4% wszystkich nefrektomii wykonywanych z powodu podejrzenia raka nerki.
  • Wariant barwnikooporny raka nerki stanowi 4% wszystkich raków nerki i może mieć łagodny przebieg, jeśli interwencja chirurgiczna zostanie przeprowadzona we wczesnym stadium.
• Rak nerki pochodzący z kanalika zbiorczego nerki
  • Stanowi on mniej niż 1% wszystkich raków nerki i jest zazwyczaj guzem agresywnym.
• Należy odróżnić raka nerki od raka miedniczki nerkowej.
  • Rak miedniczki nerkowej rozwija się z nabłonka dróg moczowych, a nie z komórek nerki.
  • Pod względem biologicznym rak miedniczki nerkowej jest porównywalny z rakiem pęcherza moczowego.

Czynniki predysponujące

• Palenie papierosów podwaja ryzyko i wiąże się z bardziej zaawansowanym stadium w momencie rozpoznania¹³
  • około 50 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym to obecni lub byli palacze.³
• Otyłość
  • BMI >35 w porównaniu do BMI <25 kg/m2,  współczynnik ryzyka (HR): 1,71.³
• Nadciśnienie tętnicze
• Rzadkie zaburzenia dziedziczne
• Narażenie zawodowe na niektóre węglowodory, azbest, kadm, ołów, rozpuszczalniki chlorowane.

ICD-10

• C64 Nowotwór złośliwy nerki z wyjątkiem miedniczki nerkowej

Profilaktyka

• Najbardziej efektywne zapobieganie to: unikanie palenia papierosów, zwiekszenie aktywności fizycznej i zmniejszenie otyłości.³

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• W niektórych przypadkach występują objawy i wyniki wskazujące na chorobę:
  • hematuria (krwiomocz)
  • ból w boku
  • niedokrwistość oraz
  • podwyższony poziom OB
• Rozpoznanie przy użyciu obrazowania diagnostycznego, takiego jak USG i angio-TK.
• Większość przypadków wykrywana przypadkowo za pomocą metod obrazowania zleconych z innych powodów
  • Częste przypadkowe wykrycie podczas badania moczu lub badania ultrasonograficznego jamy brzusznej.

Rozpoznanie różnicowye

• Lite zmiany w nerce są uważane za nowotwór nerki, dopóki nie zostanie udowodnione inaczej.

Wywiad lekarski

• Choroba przez długi czas przebiega bezobjawowo, symptomy są nieswoiste i mogą objawiać się jako nietypowe zespoły.
• objawy ogólne: gorączka, osłabiony ogólny stan fizyczny
• objawy miejscowe: makroskopowy krwiomocz (30–40%), ból brzucha (ok. 50%), ból w boku (20–40%)
• objawy paraneoplastyczne (5–10%): policytemia, ektopowa produkcja hormonów, hiperkalcemia, amyloidoza
• objawy przerzutowe (25–40%): kaszel, ból kostny, ból głowy, utrata masy ciała, niedokrwistość.

Badanie fizykalne

• Badanie przedmiotowe zwykle jest w normie.
• Guz rzadko można wyczuć palpacyjnie.
• Triada bólu w boku, krwiomoczu i obecności guza w jamie brzusznej występuje tylko w 10‒15% przypadków.
• Ogólny stan fizyczny?
• Ograniczenia czynnościowe?

Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Badanie moczu: Krwiomocz jest najczęstszym wynikiem patologicznym.
• Poszczególne badania krwi, takie jak szybkość sedymentacji erytrocytów OB >100, CRP, wapń w surowicy, hemoglobina i fosfataza alkaliczna mają znaczenie prognostyczne.

Diagnostyka u specjalisty

• USG
  • Uwidacznia proces ekspansji guza litego.
• Angio-TK (lub RM)
  • Najlepiej nadają się do badań diagnostycznych.
  • Zapewniają najlepszą wizualizację guza i informacje dotyczące jego stopnia zaawansowania: regionalne węzły chłonne, naciekanie na żyłę nerkową, przerzuty do wątroby.
• Scyntygrafia układu kostnego i RTG/TK klatki piersiowej
  • Te badania są wykonywane w celu poszukiwania przerzutów.
• Do badania guzów nerek rzadko stosuje się biopsję igłową.
  • Metoda ta jest szczególnie przydatna, jeśli celem jest uniknięcie zabiegu chirurgicznego (np. w przypadku podejrzenia onkocytomy) oraz jeśli pacjent ma tylko jedną funkcjonującą nerkę.

Wskazania do skierowania

• Skierowanie do urologa
  • Obrazowanie nerki wykazuje masę.
  • krwiomocz (patrz poniżej).

Podejrzenie raka nerki

• Klinicznie podejrzewa się raka nerki przy następujących objawach, występujących pojedynczo lub łącznie:
  • Krew w moczu
    • pierwszy krok to wykluczenie raka pęcherza moczowego
    • Jest to również główny objaw nowotworu nerki.
  • ból w boku
  • wyczuwalny guz/masa w jamie brzusznej

• Przy podejrzeniu uwzględniać grupy ryzyka   

  •  palenie tytoniu 

  • narażenie na rozpuszczalniki organiczne 

  • 2% osób dotkniętych tą chorobą ma skłonności dziedziczne.

Leczenie

• Sekcję opracowano na podstawie bastepujących źródeł literaturowych^7,14.

Cele terapii

• Wyleczenie
• Leczenie paliatywne

Ogólne informacje o leczeniu

• Jedyną efektywną metodą leczenia raka nerki jest operacja.
• Podstawową metodą leczenia miejscowego raka nerki jest nefrektomia, która może być skuteczna w 90% przypadków¹.
• Wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi 76% u mężczyzn i 77% u kobiet.

Leczenie choroby miejscowej

Radykalna nefrektomia

• Jedyną metodą leczenia raka nerki jest operacja.
• Miejscowo odgraniczone guzy T1/2 coraz częściej mogą być operowane z zachowaniem nerki. Standardowym leczeniem jest otwarte, częściowe wycięcie nerki. Coraz częściej są stosowane minimalnie inwazyjne techniki chirurgiczne. 
• Najczęściej stosowane metody to nefrektomia radykalna (całkowite usunięcie nerki) lub nefrektomia częściowa (oszczędzająca miąższ nerkowy), rzadko możliwe usunięcie samego guza.
• Jeśli leczenie oszczędzające nerki nie jest możliwe, należy wykonać minimalnie inwazyjną nefrektomię¹⁵.
• W przypadku tradycyjnej nefrektomii radykalnej usuwana jest cała nerka, w tym powięź Geroty, nadnercze i regionalne węzły chłonne¹⁶.
• W piśmiennictwie nie ma dowodów na większą skuteczność którejkolwiek z metod. Otwarta operacja przezbrzuszna, otwarta operacja zaotrzewnowa i techniki laparoskopowe wydają się prowadzić do porównywalnie dobrych wyników pod względem przeżywalności¹⁷.
• Rutynowa adrenalektomia nie jest konieczna, chyba że guzy znajdują się w górnym biegunie nerki lub są duże.
• Wycięcie węzłów chłonnych powinno być wykonywane przy tkance okołowęzłowej. Rozszerzona limfadenektomia nie jest konieczna, jeśli nie ma klinicznego lub radiologicznego podejrzenia przerzutów do węzłów chłonnych¹⁸.
• Wskaźniki przeżywalności zależne od stadium guza
  • We włoskim badaniu objęto 702 osoby leczone z powodu raka nerki w latach 1976‒2000. Około 2/3 z nich przeszło radykalną nefrektomię. Wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosił 97,4% w stadium pT1a, 92,5% w T1b i 89,3% w pT2¹⁹.
  • Więcej informacji na temat rokowania przeżycia w przypadku raka nerki można znaleźć w sekcji Rokowanie.
•  Naciekanie nowotworowe występują w 4–10% przypadków. W 90% przypadków znajduje się poniżej przepony. W 50% przypadków występują przerzuty do węzłów chłonnych i/lub przerzuty odległe.
• Pacjenci z naciekaniem nowotworowym poddawani są radykalnej nefrektomii w skojarzeniu z kilkoma specjalnymi procedurami (chirurgia naczyniowa/operacja wątroby).
• Guzy T4: naciekanie sąsiednich narządów: rokowanie jest niekorzystne, a interwencja chirurgiczna powinna być oceniana indywidualnie.

Powikłania przy nefrektomii

• Powikłania pooperacyjne opisywane są w 15‒30% przypadków po radykalnej nefrektomii²⁰.
• Po częściowej nefrektomii ogólny odsetek powikłań wynosi 20‒25%²¹.
• Ponowne operacje potrzebne u 0–3% przypadków.
• Najczęstszymi powikłaniami śródoperacyjnymi są urazy śledziony i krwotoki.
  • Krwawienie zwykle pochodzi z żyły nadnerczowej, patologicznych naczyń obocznych guza lub z żył lędźwiowych.
  • Poważne krwawienie, w tym krwawienie wymagające transfuzji, konieczne jest w 1‒2% przypadków radykalnej nefrektomii²¹.
  • Wskaźniki transfuzji w przypadku częściowej nefrektomii korelują ujemnie z doświadczeniem chirurgów. W zależności od badania, transfuzje wykonywano nawet w 50% przypadków²¹.
• Najczęstsze niechirurgiczne powikłania pooperacyjne to porażenie jelit, zakażenie rany i zapalenie płuc.
• Według islandzkiego badania opublikowanego w 2003 roku, śmiertelność okołooperacyjna wynosiła 2‒3% i nie uległa zmianie w ciągu 30-dniowego okresu obserwacji²².
• Zgodnie z amerykańskim badaniem opublikowanym w 2003 roku, częstość występowania powikłań w przypadku operacji guzów T3b-c wynosi 20‒30%, a 30-dniowa śmiertelność 2‒8%²³.

Procedury niszczące guza

• Krioablacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej i wysokoskoncentrowane ultradźwięki (HIFU) powinny być stosowane wyłącznie w badaniach prospektywnych.

Terapia adjuwantowa

• Badania nad szczepionkami adjuwantowymi, np. z napromieniowanymi komórkami nowotworowymi, nie były w stanie wykazać żadnych korzyści terapeutycznych²⁴.
• Terapia adjuwantowa cytokinami nie zwiększa wskaźnika przeżycia.

Leczenie choroby z przerzutami

• W momencie rozpoznania nawet 30% chorych ma przerzuty.
• Mediana przeżycia swoista dla nowotworu wynosi wówczas 7 miesięcy, a 5-letnie przeżycie wynosi 0–20%²⁵.
• 80% przerzutów jest wieloogniskowych. Zwykle narządem przerzutowym jest płuco i wraz z układem kostnym to najczęstsze umiejscowienie pojedynczych przerzutów.
• Wcześniej stosowane leki immunoterapeutyczne takie jak interferon i interleukina wydłużały przeżycie, z medianą ok. 1 i 1,5 roku.
• Wprowadzenie inhibitorów VGEF i inhibitorów mTOR (patrz poniżej) doprowadziło do znacznego wydłużenia mediany czasu przeżycia.

Operacja w przypadku pierwotnej choroby przerzutowej

• Nefrektomia cytoredukcyjna ma jedynie charakter paliatywny i polega na usunięcie jak największej ilości tkanki nowotworowej z nerki i przerzutów, w celu zmniejszenia obciążenia nowotworowego organizmu.
• Nefrektomia cytoredukcyjna przed terapią immunologiczną interferonem znacząco wydłuża przeżycie w porównaniu z samą immunoterapią.
• Nie jest jasne, czy dotyczy to również substancji celowanych stosowanych obecnie w ramach standardowej terapii.
• Nefrektomia cytoredukcyjna jest opcją tylko wtedy, gdy ogólny stan fizyczny pacjenta jest dobry.
• Całkowite chirurgiczne usunięcie przerzutów przyczynia się do korzystniejszego rokowania²⁶.
  • To, czy miejscowe leczenie przerzutów jest opcją, zależy od liczby przerzutów i zajętych narządów, a także od czasu wystąpienia przerzutów.

Radioterapia

• Może zapewnić znaczną ulgę w bólu w przypadku przerzutów do tkanek miękkich, układu kostnego lub mózgu.
• U pacjentów z rozwijającym się, niepotwierdzonym biopsją, bezprzerzutowym rakiem, u których zabieg chirurgiczny nie jest możliwy, można przeprowadzić SBRT (stereotactic body radiotherapy; radioterapia stereotaktyczna ciała).³

Farmakoterapia w stadiach zaawansowanych lub z przerzutami

• Leki hamujące angiogenezę 
  • inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) receptora VEGF, np.:
    • axytynib
    • sunitynib
    • pazopanib
    • cabozantynib
    • lenwatynib
    • tywozanib
  • przeciwciała blokujące VEGF, +np.:
    • bewacyzumab
  • inhibitory mTOR, +np.:
    • temsirolimus
    • everolimus
  • Inhibitory angiogenezy opóźniają progresję/wydłużają życie u pacjentów z dobrym lub średnim rokowaniem.
  • Opracowanie terapii sekwencyjnych lub skojarzonych z inhibitorami mTOR i VGEF
  • Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie nefrektomii cytoredukcyjnej.
• Terapia immunologiczna
  • cytokiny
    • Interferon alfa i interleukina-2 wykazały ogólny odsetek odpowiedzi na poziomie 8‒26% z całkowitą remisją w 27% przypadków.
    • Długoterminowy wskaźnik odpowiedzi jest niski, a średni czas do progresji wynosi 10 miesięcy.
    • Nie ma dowodów na to, że schemat skojarzony interferonu alfa i interleukiny-2 skutkuje wyższym odsetkiem odpowiedzi.
    • Wielu pacjentów nie toleruje leczenia z powodu reakcji niepożądanych.
    • Reakcje niepożądane występują częściej w przypadku interleukiny-2.
    • Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie nefrektomii cytoredukcyjnej.
    • Od czasu wprowadzenia inhibitorów angiogenezy i inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych, terapia cytokinami straciła na znaczeniu i powinna być prowadzona w wyspecjalizowanych ośrodkach.
    • W przypadku jasnokomórkowego raka nerki z przerzutami nie należy stosować terapii cytokinowej opartej wyłącznie na podskórnym IL-2 i/lub IFN-a (IIa/A).
  • inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych
    • Uwalniają limfocyty T do ataku komórki nowotworowej.
    • Przeciwciało monoklonalne niwolumab, które jest skierowane przeciwko receptorowi PD-1, okazało się skuteczniejsze pod względem całkowitego przeżycia i jest lepiej tolerowane w terapii drugiego rzutu w porównaniu z ewerolimusem²⁷.
    • W badaniu z randomizacją i grupą kontrolną skojarzenie niwolumabu i ipilimumabu w leczeniu pierwszego rzutu poprawiło przeżycie całkowite w porównaniu z sunitynibem²⁸.
    • inne substancje o udowodnionej skuteczności: pembrolizumab, avelumab
    • Więcej informacji na temat wskazania można znaleźć w poniższej ramce z wytycznymi.
• chemioterapia
  • Rak nerki zwykle nie reaguje na konwencjonalne leki cytostatyczne.
  • Chemoterapia paliatywna nie powinna być stosowana w przypadku raka jasnokomórkowego nerki z przerzutami.
  • Leczenie hormonalne nie przynosi żadnych efektów.

Dalsze leczenie

• Nowe metody w fazie testów
  • inne zabiegi celowane molekularnie
  • przeszczep komórek macierzystych wykazał sprzeczne wyniki.
  • szczepionki przeciwnowotworowe
  • leczenie antygenem.

Leczenie paliatywne

• Ból
• Nudności i wymioty
• Zaparcia
• Dolegliwości w obrębie jamy ustnej
• Niedożywienie i odwodnienie
• Duszność
• Depresja
• Lęk
• Majaczenie
• Niedrożności przewodu pokarmowego o charakterze złośliwym

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Początkowo tylko przebieg bezobjawowy, często przez dłuższy czas.
• W momencie rozpoznania ok. 25% pacjentów ma przerzuty odległe, głównie w płucach lub układzie kostnym.
• Przerzuty odległe mogą wystąpić po ponad 10 latach od nefrektomii wykonanej z powodu choroby miejscowej.
• Przebieg kliniczny przerzutowego raka nerki jest bardzo zróżnicowany i zwykle nieprzewidywalny w indywidualnych przypadkach.

Powikłania

• Przerzuty (płuca, układ kostny) — uwaga: złamania patologiczne!

Rokowanie

Wskaźnik przeżywalności i śmiertelności 

• Wskaźnik względnego przeżycia 5-letniego u mężczyzn wynosi ok. 76%, a u kobiet 77%.
  
• Bezwzględny wskaźnik 5-letniego przeżycia według stadium choroby
  
  • mężczyźni
    • łącznie 61,3%
    • miejscowo odgraniczony guz 85,5%
    • regionalnie rozprzestrzeniony guz 52,9%
    • przerzuty odległe 8,7%
  • kobiety
    • łącznie 66,9%
    • miejscowo odgraniczony guz 86,9%
    • regionalnie rozprzestrzeniony guz 46,3%
    • przerzuty odległe 12,6%

Czynniki predysponujące do złego rokowania

• Przerzutowy rak nerki
  • słaby ogólny stan fizyczny
  • podwyższony poziom LDH
  • niskie stężenie hemoglobiny
  • wysoki wapń w surowicy

Dalsze postępowanie

Obserwacja kontrolna w zależności od ryzyka nawrotu choroby

• Wszyscy pacjenci z niskim ryzykiem nawrotu są początkowo poddawani badaniu przedmiotowemu i badaniom laboratoryjnym co 3 miesiące przez pierwsze pół roku. Następnie badania wykonywane są co pół roku, a później co roku w ciągu 5 lat od zakończenia terapii. USG jamy brzusznej wykonuje się w odstępach co 3, 6, 12, 18, 36 i 60 miesięcy, TK klatki piersiowej w 12., 24. i 48. miesiącu, a TK jamy brzusznej standardowo w 24. i 48. miesiącu.
• W przypadku średniego i wysokiego ryzyka nawrotu procedury obrazowania są wykonywane jeszcze częściej i przez okres 9 lat.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Rak nerki
• Ból i leczenie bólu
• Jedzenie przy utracie apetytu

Leczenie łagodzące w zaawansowanym nowotworze

• Opieka paliatywna
• Leczenie lęku
• Nudności i wymioty
• Zaparcia
• Suchość błony śluzowej jamy ustnej
• Trudności z oddychaniem
• Utrata masy ciała w chorobie nowotworowej
• Depresja
• Majaczenie