Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych.^1-2
• Wszystkie komórki krwiotwórcze pochodzą z pluripotencjalnych komórek macierzystych. Uszkodzenie lub zmniejszenie liczby tych komórek macierzystych powoduje bi– lub pancytopenię.
  • Pancytopenia: zmniejszenie liczby erytrocytów, granulocytów i płytek krwi.
  • Bicytopenia: zmniejszenie liczby 2 rodzajów komórek, np. erytrocytów i granulocytów.
• Niedokrwistość aplastyczną definiuje się jako bi– lub pancytopenię krwi w połączeniu z hipokomórkowym szpikiem kostnym, bez nieprawidłowych komórek.

Epidemiologia

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych.^1-3
• W Europie Środkowej 2–3 przypadki na milion osób rocznie (jeśli wykluczyć aplazję w wyniku leczenia chorób nowotworowych); 2–3 razy więcej w Azji Południowo–Wschodniej.
• Najczęściej u ludzi młodych (15–25 lat) oraz w starszym wieku >60 lat.

Etiologia i patogeneza

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych.^1-2

Nabyta niedokrwistość aplastyczna

• Idiopatyczna
  • najczęstsza postać (około 65% wszystkich przypadków)
  • zwykle można zidentyfikować kilka czynników wywołujących chorobę, ale u większości pacjentów (około 70%) występują wrodzone predyspozycje
  • prawdopodobna rola mechanizmów autoimmunologicznych z udziałem limfocytów T.
• Wtórna, np. w wyniku:
  
  • tocznia rumieniowatego układowego
  • chemioterapii
  • radioterapii
  • zakażeń
  • toksyn, w tym niektórych leków:
    • silny związek np. chloramfenikol i NLPZ
    • słaby związek np. penicylamina, sole złota, benzeny i metamizol
    • leki przeciwdrgawkowe, takie jak fenytoina i karbamazepina
    • tyreostatyki, takie jak karbimazol i tiouracyl
    • inne antybiotyki, takie jak sulfonamidy i kotrimoksazol
    • arsen
    • alkohol
  • zapalenia wątroby
  • ciąży.

Wrodzona niedokrwistość aplastyczna

• Wrodzone zespoły niewydolności szpiku kostnego:
  • niedokrwistość Fanconiego
  • dyskeratoza wrodzona (dyskeratosis congenita)
  • zespół Shwachmana–Bodiana–Diamonda
  • niedobór GATA2.
• Rzadko reagują na leczenie immunosupresyjne.^1,4

Patofizjologia^5-6

• W większości przypadków choroba nabyta ma podłoże immunologiczne.
• Autoreaktywne limfocyty pośredniczą w niszczeniu krwiotwórczych komórek macierzystych.
• Uważa się, że patologiczną odpowiedź immunologiczną może wywołać u niektórych osób narażenie na czynniki środowiskowe, takie jak leki, wirusy i toksyny, ale w większości przypadków jest ona klasyfikowana jako idiopatyczna.

Czynniki predysponujące

• Zobacz sekcję: etiologia.

ICD–10

• D61 Inne niedokrwistości aplastyczne.
  • D61.0 Niedokrwistość aplastyczna konstytucjonalna.
  • D61.1 Polekowa niedokrwistość aplastyczna.
  • D61.2 Niedokrwistość aplastyczna spowodowana przez inne czynniki zewnętrzne.
  • D61.3 Niedokrwistość aplastyczna idiopatyczna.
  • D61.8 Inne określone niedokrwistości aplastyczne.
  • D61.9 Niedokrwistość aplastyczna, nieokreślona.

Diagnostyka

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych:^2,7

Informacje ogólne

• Szpik kostny ubogi w komórki bez innych objawów klinicznych, patologicznych lub hematomorfologicznych.
• Obraz kliniczny i hematologiczny jest zgodny z normochromiczną niedokrwistością normocytarną, neutropenią i małopłytkowością.
  • Obniżenie liczby komórek różnych linii komórkowych jest często dość nieregularne.
• Aktywność choroby może wahać się od bardzo łagodnej do ciężkiej.

Kryteria diagnostyczne

Niedokrwistość aplastyczna

• Aplazja lub hipoplazja szpiku kostnego bez nieprawidłowych komórek lub włóknienia.
• Spełnione są co najmniej 2 z poniższych kryteriów:
  • Hb <10 g/dl
  • neutrofile <1500/mcl
  • płytki krwi <100 000/mcl.

Niedokrwistość aplastyczna o umiarkowanym przebiegu

• Powyższe kryteria diagnostyczne niedokrwistości aplastycznej są spełnione, ale nie są spełnione kryteria ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.

Ciężka niedokrwistość aplastyczna

• Spełnione są co najmniej 2 z poniższych kryteriów:
  
  • retikulocyty <20 000/mcl
  • płytki krwi <20 000/mcl
  • neutrofile <500/mcl.

Bardzo ciężka niedokrwistość aplastyczna

• Neutrofile <200/mcl.
• Spełnione są kryteria ciężkiej niedokrwistości aplastycznej.⁸

Diagnostyka różnicowa

• Izolowana niedokrwistość aplastyczna (aplazja czysto czerwonokrwinkowa).
• Aplazja po chemioterapii lub terapii radiacyjnej.
• Mielodysplazja.
• Ostra białaczka limfoblastyczna, typ ubogokomórkowy.
• Ostra białaczka szpikowa, typ ubogokomórkowy.
• Mielofibroza.
• Choroby naciekające lub przerzutujące do szpiku kostnego, takie jak chłoniaki, szpiczaki, raki, białaczka włochatokomórkowa.
• Toczeń rumieniowaty układowy.
• Zakażenia, takie jak gruźlica, HIV, bruceloza, anaplazmoza (erlichioza).
• Ciężka posocznica.
• Niedoczynność tarczycy.
• Hipersplenizm (patrz splenomegalia).
• Napadowa nocna hemoglobinuria (patrz niedokrwistości hemolityczne).
• Ciężka niedokrwistość megaloblastyczna (niedobór witaminy B₁₂ lub niedobór kwasu foliowego).
• Jadłowstręt psychiczny lub długotrwałe niedożywienie.

Wywiad lekarski

• Niedokrwistość aplastyczna może rozwinąć się szybko w ciągu kilku dni lub stopniowo w ciągu tygodni i miesięcy.
• Choroba objawia się poprzez objawy niewydolności szpiku kostnego:
  • niedokrwistość: apatia, zmęczenie, duszność, kołatanie serca, itp.
  • neutropenia: nawracające zakażenia, gorączka
  • trombocytopenia: krwawienie z błon śluzowych i krwotoki skórne.
• Dokładny wywiad dotyczący przyjmowanych leków.
• Narażenie na działanie toksyn.

Badanie fizykalne

• Bladość, niedokrwistość, tachykardia, duszność.
• Wybroczyny na skórze lub błonach śluzowych, krwiaki po niewielkich urazach.
• Nie stwierdza się hepatosplenomegalii, limfadenopatii ani bólu kości (w przeciwnym razie patrz diagnostyka różnicowa).

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Morfologia krwi w tym morfologia krwi z rozmazem
  • bi– lub pancytopenia: zmniejszenie liczby erytrocytów, neutrofili i/lub płytek krwi
  • wczesny przebieg choroby może być ograniczony do 1 lub 2 linii komórek
  • liczba retikulocytów może być obniżona
  • w rozmazie krwi prawidłowe morfologicznie komórki, możliwe jest zmniejszenie liczby granulocytów/płytek krwi.
• Parametry hemolizy (LDH, bilirubina).
• Dalsze badania laboratoryjne:
  • wskaźnik protrombinowy, APTT, fibrynogen
  • CRP
  • białko całkowite, elektroforeza
  • AST/ALT, ALP
  • kreatynina, kwas moczowy
  • glukoza we krwi
  • ferrytyna
  • kwas foliowy
  • witamina B₁₂.

Diagnostyka specjalistyczna

• Badania laboratoryjne:
  • haptoglobina
  • hemosyderyna w moczu
  • w razie potrzeby metylomalonian
  • w razie potrzeby homotranskobalamina
  • przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciwciała anty–DNA (dsDNA)
  • immunoglobuliny ilościowo
  • grupa krwi, bezpośredni test antyglobulinowy.
• Biopsja szpiku kostnego
  • Ma decydujące znaczenie w ocenie komórek i zwykle potwierdza rozpoznanie.
  • Rozróżnienie między niedokrwistością aplastyczną a hipoplastycznymi zespołami mielodysplastycznymi może być trudne.
  • Charakterystyczny obraz histologiczny
    • Hipokomórkowa bez patologicznie zmienionych komórek.
    • W przypadku trwającej hematopoezy mogą występować kolonie komórek („gniazda”).
  • Cytogenetyka
    
    • Szczególnie zalecana w celu wykluczenia hipoplastycznych zespołów mielodysplastycznych lub niedokrwistości Fanconiego.¹
• Cytometria przepływowa krwi obwodowej
  • Wykonywana w celu wykluczenia napadowej nocnej hemoglobinurii.⁹
• Choroba dziedziczna
  • Podejrzenie na podstawie cytogenetyki szpiku kostnego.
  • Wywiad rodzinny.
  • W przypadku podejrzenia zespołu Shwachmana–Bodiana–Diamond badanie czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki (np. obecność elastazy w kale).
  • W razie potrzeby ukierunkowana diagnostyka genetyczna.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Natychmiast w razie podejrzenia choroby.

Leczenie

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych:^1-2

Cele leczenia

• Wyleczenie w wielu przypadkach możliwe.
• Uniknięcie długotrwałej potrzeby transfuzji (ryzyko przeciążenia żelazem i allosensytyzacji).

Ogólne informacje o leczeniu

• Jeśli to możliwe, unikanie czynników wywołujących chorobę.
• Wyrównanie obniżonej liczby krwinek.
• Leczenie zakażeń.
• Nasilenie choroby ma znaczenie dla wyboru sposobu leczenia
  • Leczenie zależy od stopnia cytopenii, a nie od liczby komórek w szpiku kostnym.¹
  • Nasilenie choroby może wzrastać w trakcie jej przebiegu. Często jednak stabilny poziom utrzymuje się przez wiele lat. W niektórych przypadkach dochodzi do samoistnych remisji.¹⁰
  • Bezobjawowe cytopenie mogą pozostać bez leczenia, ale wymagają regularnego monitorowania (pełna morfologia krwi).
• 3 główne metody leczenia niedokrwistości aplastycznej:
  • I. Leczenie immunosupresyjne (tylko w przypadku postaci nabytych).
  • II. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
  • III. Leczenie wspomagające:
    • profilaktyka zakażeń: np. antybiotykoterapia, patrz zakażenia w neutropenii
    • profilaktyka krwawień: np. unikanie stosowania leków hamujących agregację płytek krwi
    • transfuzje
    • w razie potrzeby leczenie wywołanego transfuzją przeciążenia żelazem (terapia chelatująca, w remisji również upuszczanie krwi).

Leczenie farmakologiczne

Leczenie wspomagające

• Przetaczanie erytrocytów i/lub płytek krwi w zależności od potrzeb
  • Częste transfuzje mogą powodować stopniową utratę skuteczności w wyniku alloimmunizacji, a w przypadku infuzji erytrocytów wywoływać przeciążenie żelazem.
  • Ryzyko to można zmniejszyć, podając pozbawione leukocytów lub napromienione produkty krwiopochodne.
    • Napromienianie zmniejsza również ryzyko wywołanej transfuzją reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi.
  • W skłonności do krwawień w razie potrzeby przetaczanie płytek krwi.
    • Jeśli pojawią się przeciwciała przeciwpłytkowe, należy w miarę możliwości zmienić dawcę na zgodnego w układzie HLA.
  • Transfuzje stosować z umiarem, zwłaszcza u kandydatów do przeszczepu komórek macierzystych.
• W zakażeniach stosuje się antybiotykoterapię/leczenie przeciwwirusowe/leczenie przeciwgrzybicze.

Leczenie immunosupresyjne

• Stosowane u pacjentów, u których przeszczep szpiku kostnego nie jest możliwy, ponieważ są w starszym wieku lub nie można znaleźć odpowiedniego dawcy.¹
• Globulina antytymocytarna (ATG)/cyklosporyna A/glikokortykosteroidy
  
  • 60–75% osób z niedokrwistością aplastyczną reaguje na ATG. Porównywalne wskaźniki odpowiedzi uzyskuje się w przypadku cyklosporyny A.
  • Połączenie z cyklosporyną A zwiększa skuteczność.
  • Wadą tego leczenia jest to, że w większości przypadków nie osiąga się całkowitej i trwałej remisji.
  • W przebiegu długoterminowym mogą wystąpić wtórne zaburzenia klonalne, takie jak napadowa nocna hemoglobinuria lub zespół mielodysplastyczny.¹¹
• Inne leki immunosupresyjne
  • Wstępne dowody skuteczności przeciwciała monoklonalnego alemtuzumabu, zatwierdzonego do leczenia SM, w opornej na leczenie niedokrwistości aplastycznej, wymagają weryfikacji w dalszych badaniach.
  • Cyklofosfamid nie powinien być wykorzystywany poza standardowym zastosowaniem, którym jest leczenie wstępne (kondycjonowanie) przed przeszczepem szpiku kostnego.

Krwiotwórcze czynniki wzrostu

• Agonista trombopoetyny eltrombopag jest skuteczny w leczeniu opornej na leczenie ciężkiej niedokrwistości aplastycznej i został zatwierdzony do stosowania w tym wskazaniu.
• Leczenie innymi czynnikami wzrostu, takimi jak G–CSF, nie zostało jeszcze wystarczająco zbadane.

Przeszczep szpiku kostnego

• Sekcję opracowano na podstawie tego źródła literaturowego:¹²
• W ciężkiej niedokrwistości aplastycznej (patrz kryteria diagnostyczne).
• Przeszczep szpiku kostnego jest najlepszą metodą leczenia dla osób w wieku poniżej 50 lat, jeśli szpik kostny można uzyskać od dawcy ze zgodnym układem HLA (rodzeństwo).
• Najlepsze wyniki uzyskuje się u osób, które wcześniej nie otrzymywały transfuzji krwi.
• Typowanie HLA należy przeprowadzić jak najszybciej.
• Skuteczność
  • Wyniki stale się poprawiają, głównie w wyniku lepszej profilaktyki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, ale nawet u 1/3 pacjentów rozwijają się choroby przewlekłe, których ryzyko wzrasta wraz z wiekiem.
  • Prawdopodobieństwo wyleczenia jest wysokie (70–90% u osób poniżej 30. roku życia), ale mniej niż 30% ma pasującego dawcę z rodzeństwa.
  • Przeszczep szpiku kostnego zmniejsza ryzyko nawrotu i rozwoju późnych zaburzeń klonalnych, takich jak zespół mielodysplastyczny i napadowa nocna hemoglobinuria.

Przebieg, powikłania i rokowanie

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych:^1-2

Przebieg

• Ryzyko zachorowalności i śmiertelności ściślej koreluje z ciężkością cytopenii niż z komórkowością szpiku kostnego.
  • Klasyfikacja nasilenia choroby znajduje się w sekcji kryteria diagnostyczne.
  • Umiarkowane postaci choroby często przebiegają przez wiele lat bez progresji.
  • Jeśli występuje ciężka niedokrwistość aplastyczna, mediana czasu przeżycia bez leczenia wynosi 3 miesiące, a tylko 20% osób przeżywa 1 rok.
  • W przypadku stosowania tylko leczenia wspomagającego w ciężkiej i bardzo ciężkiej chorobie, śmiertelność w ciągu 2 lat wynosi około 80%.Większość chorych umiera z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych i bakteryjnej posocznicy.

Powikłania

• Infekcje zagrażające życiu.
• Hematopoeza klonalna
  • Zespół mielodysplastyczny
    • zmiany w klonalnej hematopoetycznej komórce macierzystej powodujące cytopenie wieloliniowe
    • dotyczy do 15% dzieci i dorosłych po leczeniu immunosupresyjnym.
  • Napadowa nocna hemoglobinuria
    • przyczyną jest ekspansja nieprawidłowej krwiotwórczej komórki macierzystej z mutacją somatyczną w genie PIG–A sprzężonym z chromosomem X¹³
    • prowadzi do niedokrwistości hemolitycznej.
  • Ryzyko wzrasta wraz z czasem trwania leczenia immunosupresyjnego.⁴

Rokowanie

• Wskaźnik 5–letniego przeżycia³
  • ogółem: około 61%
  • osoby w wieku ≥60 lat: około 38%
  • w postaci umiarkowanej: >90%
  • w ciężkich lub bardzo ciężkich postaciach i przy leczeniu immunosupresyjnym z zastosowaniem ATG i cyklosporyny A: 75–80%; młodsi pacjenci mają wyższy wskaźnik przeżycia.
• Młodzi pacjenci po przeszczepie komórek macierzystych od dopasowanych spokrewnionych dawców, mają ponad 80% szans na trwałą remisję i długoterminowe przeżycie.¹²

Dalsze postępowanie

• Dalsze postępowanie odbywa się w ośrodku hematologicznym.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Niedokrwistość aplastyczna.