Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Synonim: cukrzycowa choroba nerek, ogniskowe guzkowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (według obrazu histologicznego) – glomerulosclerosis nodularis.
• Każde uszkodzenie nerek, w przypadku którego występuje związek czasowy lub przyczynowy z cukrzycą.
• Nefropatia cukrzycowa w ścisłym znaczeniu odnosi się do postępującej angiopatii w obrębie kłębuszków nerkowych z uszkodzeniem naczyń w wyniku zwiększonego stężenia glukozy we krwi i wynikających z niego zmian w śródbłonku naczyniowym.
• Klasyfikuje się ją jako mikroangiopatyczne późne powikłanie cukrzycy typu 1 oraz cukrzycy typu 2.
• Mikroalbuminuria: stosunek albuminy do kreatyniny (albumin–creatinin ratio – ACR) 30–300 mg/g lub 20–200 mg albuminy na litr moczu.
• Makroalbuminuria: ACR >300 mg/g lub >200 mg albuminy na litr moczu.

Klasyfikacja

• Zaawansowanie choroby nerek w cukrzycy klasyfikuje się na podstawie eGFR (stadia G) i nasilenia albuminurii (stadia A).

Stadia G

• G1: prawidłowa czynność nerek, eGFR >90 ml/min/1,73 m².
• G2: łagodna niewydolność nerek, eGFR 60–89 ml/min/1,73 m².
• G3a: łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek , eGFR 45–59 ml/min/1,73 m².
• G3b: umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek, eGFR 30–44 ml/min/1,73 m².
• G4: ciężka niewydolność nerek, eGFR 15–29 ml/min/1,73 m².
• G5: schyłkowa niewydolność nerek, eGFR <15 ml/min/1,73 m².

Stadia A

• A1: albuminuria w normie lub nieznacznie zwiększona, ACR <30 mg/g.
• A2: mikroalbuminuria, ACR 30–300 mg/g.
• A3: makroalbuminuria, ACR >300 mg/g.

Epidemiologia

• Najczęstsza przyczyna niewydolności nerek w krajach uprzemysłowionych.
• Przyczyna 1/3 wszystkich przypadków niewydolności nerek wymagających dializ.
• Częstość występowania nefropatii cukrzycowej:
  
  • u pacjentów z cukrzycą typu 1: około 15%
  • u pacjentów z cukrzycą typu 2: około 10%.

Etiologia i patogeneza

• W patofizjologii nefropatii cukrzycowej biorą udział zarówno czynniki genetyczne, jak i mechanizmy hemodynamiczne i niehemodynamiczne.
  • Główne skutki:
    • włóknienie cewkowo–śródmiąższowe (stwardnienie guzkowe) z towarzyszącą obniżoną filtracją kłębuszkową
    • uszkodzenie podocytów ze zwiększonym przesączaniem albumin.

Genetyka i epigenetyka

• Niektóre polimorfizmy genów wykazują silny związek z nefropatią cukrzycową.¹

Układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS)

• RAAS wpływa na strukturę i funkcję nerek:
  • angiotensyna II oraz renina i aldosteron indukują produkcję cytokin zapalnych i profibrotycznych w nerkach
  • głównym celem farmakoterapii jest więc hamowanie układu RAAS.

Aktywacja mediatorów przez hiperglikemię

• Hiperglikemia ma również ma bezpośredni wpływ na komórki w obrębie nerki.
  • Aktywacja TGF–beta (transformujący czynnik wzrostu beta): pogrubienie błony podstawnej poprzez zwiększoną produkcję macierzy pozakomórkowej.
  • Indukcja VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego) głównie w podocytach i komórkach kanalików: znacznie zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych.

Białkomocz

• Uszkodzenie podocytów przez mediatory zapalne powoduje zwiększenie przepuszczalności bariery filtracyjnej kłębuszków nerkowych.
  • Zwiększone wydalanie albumin.
  • Albuminy działają aktywująco na układ dopełniacza w komórkach kanalików, a w rezultacie nasilają stan zapalny.

Czynniki predysponujące

• Modyfikowalne czynniki ryzyka
  • hiperglikemia
  • nadciśnienie tętnicze
  • szybkość wydalania albuminy
  • palenie tytoniu
  • hiperlipidemia
    • wysoki poziom cholesterolu LDL oraz trójglicerydów
    • obniżony poziom cholesterolu HDL
  • podwyższony wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI).
• Niemodyfikowalne czynniki ryzyka
  • starszy wiek
  • płeć męska
  • czas trwania cukrzycy 
  • początek cukrzycy w młodszym wieku
  • jednoczesne występowanie retinopatii
  • dodatni wywiad rodzinny w zakresie nadciśnienia i/lub nefropatii
  • pochodzenie etniczne (pacjenci pochodzenia afroamerykańskiego, latynoskiego i rdzenni Amerykanie).

ICD–10

• N08.3 Zaburzenia kłębuszków nerkowych w cukrzycy.
• E10.2 Cukrzyca insulinozależna (z powikłaniami nerkowymi).
• E11.2 Cukrzyca insulinoniezależna (z powikłaniami nerkowymi).
• E12.2 Cukrzyca związana z niedożywieniem (z powikłaniami nerkowymi).
• E13.2 Inne określone postacie cukrzycy (z powikłaniami nerkowymi).
• E14.2 Cukrzyca nieokreślona (z powikłaniami nerkowymi).

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Wstępne rozpoznanie w przypadku wykrycia mikroalbuminurii w moczu u pacjentów z cukrzycą przy braku przesłanek wskazujących na inne przyczyny.
  • Jedynie biopsja nerki jest rozstrzygająca, ale rzadko jest wskazana.
• Oznaczanie eGFR 1 raz w roku u wszystkich chorych na cukrzycę.
• Obowiązuje zasada "2 z 3".
  • Jeśli dwie kolejno analizowane próbki moczu są zgodnie dodatnie lub ujemne, albuminuria jest odpowiednio potwierdzona lub wykluczona.
  • Jeśli jedna z próbek moczu pod kątem albuminurii jest ujemna, a druga dodatnia, należy zbadać 3. próbkę moczu.

Diagnostyka różnicowa

• Choroby nerek z innych przyczyn:
  • nefroskleroza – stwardnienie nerek (miażdżyca uogólniona?)
  • śródmiąższowe zapalenie nerek
  • kłębuszkowe zapalenie nerek
  • wielotorbielowatość nerek
  • zwężenie tętnic nerkowych
  • przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek (pyelonephritis).
• Albuminuria spowodowana innymi, częściowo ustępującymi przyczynami:
  • gorączka
  • niewydolność serca
  • zakażenia dróg moczowych
  • po intensywnej aktywności fizycznej.
• Rozpoczęcie dalszej diagnostyki różnicowej i/lub konsultacja nefrologiczna jest zalecana w następujących przypadkach:
  • nagłe wystąpienie znacznego białkomoczu
  • gwałtownie narastający białkomocz
  • szybki spadek eGFR
  • patologiczny wynik badania ogólnego i oceny osadu moczu, w szczególności wykrycie erytrocytów i/lub leukocytów
  • czas trwania cukrzycy ≥5 lat u osób z cukrzycą typu 1
  • widoczne zmiany w USG nerek, asymetria wielkości nerek.

Wywiad lekarski

• Rozpoznana cukrzyca typu 1 lub typu 2
  
  • czas trwania cukrzycy
  • kontrola cukrzycy: znany poziom HbA1c.
• Istniejące czynniki ryzyka.
• Wskazanie innych przyczyn w ramach diagnostyki różnicowej:
  • uogólniona miażdżyca tętnic (diagnostyka różnicowa zwężenia tętnic nerkowych)
  • długotrwałe nadciśnienie tętnicze (diagnostyka różnicowa stwardnienia nerek - nefroskleroza)
  • choroba nerek w wywiadzie rodzinnym (diagnostyka różnicowa choroby nerek uwarunkowanej genetycznie)
  • hematuria (diagnostyka różnicowa kłębuszkowego zapalenia nerek)
  • dyzuria (diagnostyka różnicowa zakażenia dróg moczowych).

Badanie fizykalne

• Kontrola stóp, w tym badanie kliniczne pod kątem neuropatii oraz badanie tętna.
• Pomiar ciśnienia tętniczego: nadciśnienie tętnicze.
• Szmer naczyniowy w bocznej części jamy brzusznej/okołopępkowo: zwężenie tętnic nerkowych.

Badania uzupełniające

• Oznaczanie albuminurii w moczu porannym
  
  • ACR pozwala na standaryzowane i niezależne od stężenia określenie nasilenia albuminurii.
  • Należy w pierwszej kolejności wykonać badanie ogólne z oceną osadu moczu, aby wykluczyć czynniki zakłócające (np. leukocyturię jako przesłankę zakażenia).
  • Jeśli wynik badania ogólnego moczu jest niejasny lub nieprawidłowy, w celu walidacji zaleca się powtórzenie oznaczenia w odstępach co 3 miesiące.
• Badania laboratoryjne:
  • morfologia krwi
  • Hb1Ac
  • potas
  • kreatynina, eGFR
  • lipidogram, zwłaszcza cholesterol LDL.
• W razie potrzeby EKG.

Diagnostyka specjalistyczna

• USG nerek jest zalecane w następujących sytuacjach klinicznych:
  • Progresja niewydolności nerek
    
    • Do wyższego stadium i zmniejszenie eGFR o 25% w stosunku do wartości wyjściowej.
    • Z trwałym obniżaniem się eGFR o ponad 5 ml/min/1,73 m² rocznie.
  • Makroskopowy lub utrzymujący się mikroskopowy krwiomocz (hematuria).
  • Przesłanki wskazujące na uropatię zaporową: osłabiona i utrudniona mikcja, uczucie zalegania moczu po mikcji, nykturia.
  • Wielotorbielowatość nerek w wywiadzie rodzinnym.
  • eGFR <60 ml/min/1,73 m².
  • Białkomocz (makroalbuminuria) ACR >300 mg/g.
• Biopsja nerki: 
  • Zazwyczaj nie jest konieczna.
  • Ewentualnie w przypadku objawów ciężkiej choroby nerek, zwłaszcza w ramach diagnostyki różnicowej.
• Badanie dna oka:
• Wykluczenie retinopatii przy rozpoznaniu nefropatii cukrzycowej.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• Skierowanie do nefrologa należy zaproponować przy:^2-3
  • eGFR <30 ml/min/1,73 m² (stadium G4 lub G5) niezależnie od poziomu albuminurii
  • ACR ≥300 mg/g (stadium A3) niezależnie od wartości eGFR
• W przypadku młodszych pacjentów można rozważyć wcześniejsze skierowanie, przy mniej zaawansowanej niewydolności nerek.
• Uwaga: fizjologiczny spadek czynności nerek wraz z wiekiem.

Lista kontrolna dotycząca skierowania

Leczenie

Cele leczenia

• Zapobieganie:
  • progresji z mikro– do makroalbuminurii
  • pogorszeniu czynności nerek (eGFR)
  • incydentom sercowo–naczyniowym.

Ogólne informacje o leczeniu

• Profilaktyka i hamowanie progresji uszkodzenia nerek przez poniższe działania:
  • Modyfikacja stylu życia:
    • redukcja masy ciała
    • zaprzestanie palenia tytoniu
    • ewentualnie redukcja nadmiernego spożycia białka.
  • Ogólne zalecenia w codziennej diagnostyce i terapii:
    • zróżnicowane wskazania do stosowania środków kontrastowych
    • unikanie stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
    • antybiotykoterapia objawowego zakażenia układu moczowego
    • dostosowanie dawki leków do obniżonej czynności nerek oraz zwrócenie uwagi na ryzyko kumulacji leków i interakcji pomiędzy lekami.
  • Konsekwentne leczenie chorób towarzyszących:
    • Leczenie ukierunkowane na wartości docelowe:
      • dyslipidemie (zobacz dyslipidemia)
      • nadciśnienie tętnicze (zobacz kontrola ciśnienia tętniczego)
      • cukrzyca (zobacz kontrola glikemii).

Kontrola glikemii

• Wartość docelowa: HbA1c w docelowym przedziale 6,5–7,5% (48–58 mmol/mol).
  • W przypadku wystąpienia powikłań makroangiopatycznych i/lub objawowych epizodów hipoglikemii, wartość docelowa wynosi 7,0–7,5%.
• Wybór leku:
  • Inhibitory SGLT–2 lub agoniści receptora GLP-1 jako leki z wyboru (z metforminą lub bez), stosowane nawet gdy glikemia wyrównana wyłącznie przy użyciu metforminy.⁴
    • Szczegółowe informacje poniżej.
  • Badanie ORIGIN: insulinoterapia w cukrzycy typu 2 nie zmniejsza częstości występowania punktów końcowych, takich jak zawały serca, udary mózgu oraz zgony z powodu chorób sercowo-naczyniowych i nie działa ochronnie na nerki.⁵
  • Uwaga: doustne leki przeciwcukrzycowe można stosować tylko w ograniczonym zakresie w przypadku pogarszającej się czynności nerek.
• Efekty:
  • Wysoki poziom HbA1c zwiększa ryzyko wystąpienia klinicznych i strukturalnych objawów nefropatii cukrzycowej u pacjentów z cukrzycą typu 1⁶ lub cukrzycą typu 2.
    • Badanie ADVANCE: ścisła kontrola glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia nefropatii o 21%.⁷
  • Uwaga: w badaniach ACCORD, ADVANCE i VADT wykazano również, że zbyt intensywna kontrola stężenia glukozy we krwi nie wpływa na punkty końcowe dotyczące układu sercowo–naczyniowego i powikłań mikronaczyniowych (z wyjątkiem rozwoju makroalbuminurii)⁸, co więcej, wiąże się z występowaniem zdarzeń niepożądanych i zwiększoną śmiertelnością.^9-11
    • Obniżenie stężenia HbA1c do poziomu poniżej 7–7,5% u pacjentów chorobami współistniejącymi i długo utrzymującym się podwyższonym stężeniem HbA1c, nie przyniosło istotnych korzyści.¹²

Metformina

• Przez długi czas uznawano, że metformina jest przeciwwskazana przy obniżonym GFR ze względu na ryzyko kwasicy mleczanowej.
• Od 2016 roku została dopuszczona do stosowania przez EMA również w przewlekłej chorobie nerek w stadium 3 (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m²)¹³, ale zaleca się częstszą kontrolę parametrów nerkowych i zmniejszenie dawki do 1000 g na dobę.¹⁴
• Metformina jest w dalszym ciągu przeciwwskazana przy eGFR<30 ml/min./1,73 m².
• Badanie TREAT: metformina może zmniejszać ryzyko zdarzeń sercowo–naczyniowych i śmiertelności w przewlekłej chorobie nerek w stadium G3 (eGFR 30–60 ml/min./1,73 m²).¹⁵

Inhibitory SGLT–2

• Przy braku przeciwwskazań zaleca się stosowanie inhibitorów SGLT–2 w skojarzeniu z metforminą lub bez, u pacjentów z cukrzycą typu 2 i klinicznie istotną przewlekłą niewydolnością nerek.
  • Empagliflozyna, kanagliflozyna i dapagliflozyna wykazują działanie nefro- i kardioprotekcyjne.

Agoniści GLP-1

• Agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 należy stosować u osób z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, u których jie osiągnięto indywidualnych celów terapii przy zastosowaniu inhibitora SGLT-2 lub u których są one przeciwskazane lub nietolerowane.³
  • dulaglutyd, eksenatyd, liraglutyd, liksysenatyd, semaglutyd

Inne leki 

• Inhibitory ACE lub blokery receptora AT1 dla angiotensyny II (sartany).
• Agoniści GIP i GLP-1: tirzepatyd
• Niesteroidowy antagonista receptorów mineralokortykosteroidowych (ns–MRA) – finerenon.
  • należy rozważyć u pacjentów z eGFR ≥25 ml/min/1,73 m² , prawidłowym stężeniem potasu oraz albuminurią pomimo stosowania maksymalnej tolerowanej dawki inhibitora układu RAA.³

Kontrola ciśnienia tętniczego

• Docelowe ciśnienie tętnicze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i białkomoczem wynosi dla ciśnienia skurczowego <130 mmHg, a dla rozkurczowego <80 mmHg.¹⁶
  • Indywidualne dostosowanie w zależności od nasilenia białkomoczu, chorób towarzyszących i bezpieczeństwa terapii.
  • Badanie ACCORD: nie wykazano różnicy w efekcie klinicznym w analizie porównawczej pacjentów z docelowym ciśnieniem tętniczym 120 lub 140 mmHg.¹⁷
• Wybór leku: w pierwszej kolejności stosować leki blokujące działanie układu renina – angiotensyna –aldosteron (RAA)^18-21
• Leki pierwszego wyboru: inhibitory ACE przy nietolerancji blokerów receptora AT1 dla angiotensyny II (sartanu):
  • Poza obniżaniem ciśnienia tętniczego także działanie nefroprotekcyjne.^22-23
  • Zalecane również u pacjentów z normotensją, jeśli występuje makroalbuminuria.
  • Konieczna kontrola kreatyniny, sodu i potasu
    • wzrost stężenia kreatyniny i/lub spadek eGFR o ≤30% w ciągu 4 tygodni po włączeniu lub zwiększeniu dawki nie jest wskazaniem do odstawienia - należy uważnie moniotorować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy w celu indentyfikacji innych przyczyn spadku eGFR/hiperkaliemii (odwodnienie, sieta, inne)³
• W przypadku przeciwwskazań do stosowania leków blokujących RAAS, zaleca się stosowanie antagonistów kanału wapniowego.
• Terapie skojarzone
  • • Zalecane: inhibitory ACE – w przypadku nietolerancji blokerów receptora AT1 dla angiotensyny II – w skojarzeniu z antagonistami kanału wapniowego, a także ewentualnie innymi substancjami. 
    • Niezalecane: terapia skojarzona inhibitorów ACE i blokerów receptora AT1 dla angiotensyny II oraz ewentualnie antagonistów aldosteronu (ryzyko hiperkalemii).
• Efekty:
  • Najlepiej działają inhibitory ACE, lepiej nawet niż blokery receptora AT1 dla angiotensyny II (sartany).^24-25
  • Zmniejszenie wskaźników progresji od mikro– do makroalbuminurii w cukrzycy typu 1 o 60%²⁶ oraz w cukrzycy typu 2 o 70%.²⁷ 
• Inhibitory ACE zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo–naczyniowych i zgonu.²⁸

Dyslipidemia

• Ocena ryzyka sercowo–naczyniowego za pomocą zwalidowanego narzędzia do obliczania ryzyka.
  • Terapię statynami należy zaproponować, jeśli ogólne ryzyko zdarzeń sercowo–naczyniowych przekracza 20% w ciągu 10 lat.
• Leczenie statynami: 
  • Statyna o umiarkowanej lub dużej intensywności działania hipolipemizującego (atorwastatyna i rozuwastatyna) u wszystkich osób z cukrzycą i przewlekłą choroba nerek (PChN).
  • Leczenie statyną należy rozpocząć niezależnie od stężenia cholesterolu LDL w surowicy, a cel terapeutyczny (LDL–C) zależy od stopnia ryzyka sercowo–naczyniowego.²⁹
  • W przypadku obawy o bezpieczeństwo terapii, dopuszcza się stosowanie statyny w małej dawce w połączeniu z ezetymibem.
  • U osób z PChN nie zaleca się łączenia statyny z fibratem.
  • Terapia statynami może zmniejszyć ryzyko schorzeń sercowo–naczyniowych u zagrożonych pacjentów.³⁰

Dieta

• Brak wystarczających dowodów, aby wprowadzać zalecenia odnośnie spożywania białka w przypadku nefropatii cukrzycowej.
  
  • Możliwe zahamowanie progresji poprzez łagodne ograniczenie spożywania białka, ale wiąże się to z ryzykiem niedożywienia.
• Od stadium G3 (GFR 30–59 ml/min.) maksymalnie 6 g soli kuchennej na dobę.
• Od stadium G4 (GFR 15–29 ml/min.) przyjmować maksymalnie 600–1000 mg fosforanów na dobę z diety.
• Od stadium G4 proponować poradnictwo żywieniowe.

Dalsze kroki

Metabolizm kostny 

• Oznaczenie wapnia, fosforanów, hormonu przytarczyc (PTH) i witaminy D jednorazowo od stadium ≥G4.
  • Ustalić indywidualnie odstępy między badaniami kontrolnymi.
  • W przypadku potwierdzonego niedoboru witaminy D stosować poradnictwo w zakresie żywienia i stylu życia, w razie potrzeby zaproponować cholekalcyferol.
  • Bez rutynowej suplementacji witaminy D.

Niedokrwistość

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Nieleczona mikroalbuminuria często przechodzi w makroalbuminurię, a ostatecznie w niewydolność nerek.³¹
  
  • Roczne wskaźniki progresji przy cukrzycy typu 2³²
    • normoalbuminuria do mikroalbuminurii: 2%
    • mikroalbuminuria do makroalbuminurii: 2,8%
    • makroalbuminuria do podwyższonego poziomu kreatyniny: 2,3%.
  • Dane dotyczące cukrzycy typu 1 są prawdopodobnie zbliżone.
• Przy optymalnie kontrolowanych parametrach ciśnienia tętniczego, zwłaszcza przy blokadzie układu renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS) oraz ustabilizowanej glikemii, zmiany w kłębuszkach nerkowych związane z cukrzycą są przynajmniej częściowo odwracalne.

Powikłania

• Niewydolność nerek z koniecznością dializ.
• Choroba sercowo–naczyniowa.

Rokowanie

• Nefropatia cukrzycowa wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością.
  • Głównie z powodu zdarzeń sercowo–naczyniowych.³³
• Roczne ryzyko zgonu z przyczyn sercowo–naczyniowych w zależności od zajęcia nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2:³²
  • normoalbuminuria: 0,7%
  • mikroalbuminuria: 2%
  • makroalbuminuria: 3,5%
  • podwyższony poziom kreatyniny i (lub) terapia nerkozastępcza: 12,1%.