Informacje ogólne

Definicja

• Wieloukładowa, monogenowa choroba dziedziczna charakteryzująca się powstawaniem licznych torbieli w obu nerkach i zmiennymi objawami pozanerkowymi.
  • często określana jako ADPKD (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease)

Częstość występowania

• ADPKD jest jedną z najczęstszych chorób występujących rodzinnie.
  • najczęstsza monogenetyczna potencjalnie śmiertelna choroba u ludzi
• Częstość występowania w populacji ogólnej: około 1:1000
• U 2/3 pacjentów inni członkowie rodziny chorowali na tę chorobę w przeszłości. 
  • u około 20% pacjentów ujemny wywiad rodzinny¹
  • nowe mutacje: <10% przypadków
• ADPKD jest przyczyną około 7–10% przypadków dializoterapii.
• W niemal równym stopniu występuje u mężczyzn i kobiet.²

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Autosomalnie dominujące zaburzenie dziedziczne
• Spowodowane mutacją w genach PKD1 (85–90% przypadków) lub PKD2 (10–15% przypadków)³
  • Produkty genów (policystyna 1 i policystyna 2) są białkami błonowymi komórek nabłonkowych.
• Mutacje prowadzą do rozregulowania sygnałów ze zwiększonym poziomem cAMP (cyklicznego monofosforanu adenozyny).²
• Rezultatem jest powstawanie i powiększanie się torbieli nerkowych.

Patogeneza

• Prenatalny początek powstawania torbieli w nerce 
• Progresja liczby i rozmiaru torbieli do wieku dorosłego
  • Zdrowa tkanka jest coraz bardziej wypierana przez torbiele.
• Przebieg choroby jest cięższy w przypadku mutacji PKD1 niż w przypadku mutacji PKD2.
  • Schyłkowa niewydolność nerek przy mutacji PKD1 występuje 20 lat wcześniej.
  • W przypadku mutacji PKD2 schyłkowa niewydolność nerek wystepuje po 70. roku życia.
• Indywidualny i bardzo zróżnicowany przebieg choroby
  • Prawdopodobny jest dodatkowy wpływ czynników środowiskowych i genów modyfikujących.
• Pomimo wieloletniego wzrostu torbieli, przebieg kliniczny przez długi czas jest bezobjawowy lub skąpoobjawowy.
• U większości pacjentów czynność nerek mieści się w granicach normy do 4.–6. dekady życia, pomimo ciągłego wzrostu torbieli.⁴
  • Niezbyt często całkowita objętość nerek (objętość obu nerek) wynosi >1000 ml (prawidłowa objętość nerki lewej wynosi średnio 146 ml, objętości nerki prawej 134 ml).⁵
• Im szybciej powiększają się torbiele, tym szybciej spada czynność nerek.⁶
• Początek choroby między 30. a 50. rokiem życia, schyłkowa niewydolność nerek średnio między 50. a 60. rokiem życia
• Rozwój nadciśnienia tętniczego głównie u młodych dorosłych
  • U ponad 60% pacjentów nadciśnienie tętnicze rozwija się przed niewydolnością nerek.⁷
• Nasilenie nadciśnienia koreluje z objętością torbieli i tempem ich wzrostu.
• Przy podwyższonym ciśnieniu tętniczym wysoki współczynnik chorobowości uszkodzeń narządów wewnętrznych (np. przerost lewej komory serca) i złe rokowanie nerkowe⁸
• Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych przy ADPKD jest zwiększona w porównaniu z innymi przyczynami schyłkowej niewydolności nerek.⁹

Objawy pozanerkowe

• W ADPKD u części chorych występują także inne zmiany.
• Jest to choroba układowa z szeregiem możliwych objawów pozanerkowych:^7,9-10
• tętniaki mózgu (4–6%)
• tętniaki aorty (ok. 5%)
• zmiany w zastawkach serca, zwłaszcza wypadanie płatka zastawki mitralnej (26%) i niedomykalność zastawki mitralnej (13%)
• Opisywano także tętniaki naczyń wieńcowych.
• torbiele wątroby (80%)
• torbiele przewodów żółciowych
• torbiele trzustki (10%)
• torbiele pęcherzyków nasiennych (40%)
• uchyłki jelita (20–25%) 
• przepukliny pachwinowe

ICD-10

• Q61 Wielotorbielowatość nerek
  • Q61.2 Wielotorbielowatość nerek, dziedziczona autosomalnie dominująco

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Typowy obraz kliniczny przy ADPKD
  • wiek pomiędzy 30 a 50 lat
  • występowanie choroby w wywiadzie rodzinnym (ok. 70%)
  • obie nerki powiększone, z licznymi, nieregularnie rozmieszczonymi torbielami
  • często tylko nieznacznie zaburzona czynność nerek w momencie rozpoznania

Diagnostyka różnicowa

• Oprócz częstego występowania łagodnych torbieli nerek, w diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę rzadsze choroby ze zmianami wielotorbielowatymi:
  • autosomalnie recesywna wielotorbielowatość nerek
  • stwardnienie guzowate (tuberous sclerosis)
  • choroba von Hippla
  • nefronoftyza
  • torbielowatość rdzenia nerek

Wywiad lekarski 

• Brak objawów przez długi czas, możliwe objawy to:
  • ból brzucha lub ból w okolicy lędźwiowej (60%)^11-12
  • makroskopowy krwiomocz (40%)²
  • objawy zakażenia układu moczowego
• Wcześniejsze występowanie w wywiadzie
  • nadciśnienie tętnicze (>80%, 30–60% przy prawidłowej czynności nerek)
  • nawracające zakażenia układu moczowego
  • kamica nerkowa (chorobowość zwiększona dwukrotnie w porównaniu z populacją ogólną)²
• Dodatni wywiad rodzinny w kierunku ADPKD

Badanie fizykalne 

• Brak swoistych objawów klinicznych ADPKD 
• Podwyższone ciśnienie tętnicze
• Nieprawidłowości stwierdzane w badaniu palpacyjnym
• Objawy pozanerkowe:
  • niedomykalność zastawki mitralnej, niedomykalność zastawki aortalnej
  • przepukliny pachwinowe

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

USG

• Najważniejsza procedura obrazowania w ramach diagnostyki podstawowej
• Następujące kryteria definiują ADPKD u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym:
  • do 30. roku życia: ≥2 torbiele w jednej lub obu nerkach łącznie 
  • 30.-59. rok życia: ≥2 torbiele w każdej nerce
  • >60. roku życia: ≥4 torbiele w każdej nerce¹³
• Przy dodatnim wywiadzie rodzinnym: dodatnia wartość predykcyjna blisko 100%, ujemna wartość predykcyjna 97–100%
• U młodszych pacjentów długość nerki >16,5 cm wskazuje na postępującą chorobę.
• Możliwe jest przybliżone określenie całkowitej objętości nerek (total kidney volume — TKV).
  • wzór na objętość elipsoidy: TKV = 0,5 x długość (cm) x szerokość (cm) x głębokość (cm)
• Ultrasonograficzne badanie przesiewowe
  • U pacjentów z ADPKD w wywiadzie rodzinnym, nalezy wykonywać obrazowe badania przesiewowe.²
  • Czułość ultrasonografii u młodych pacjentów w wieku od 15 do 29 lat wynosi >96%, ale nie można wykluczyć choroby.⁵

Badania laboratoryjne

• Badanie ogólne moczu — paski testowe do badań przesiewowych w kierunku:
• mikrohematurii
• proteinurii (białkomoczu)
• zakażenia układu moczowego
• Osad moczu z oceną mikroskopową
• Ilościowe oznaczenie białkomoczu (iloraz albumina/kreatynina w moczu spontanicznym)
• Posiew moczu
• Badanie krwi
  • morfologia krwi
  • kreatynina, eGFR 
  • CRP w przypadku podejrzenia zakażeń

24-godzinny pomiar ciśnienia tętniczego

• Należy niezwłocznie wykonać 24-godzinny ambulatoryjny pomiar ciśnienia tętniczego.

Diagnostyka specjalistyczna

RM/TK

• W porównaniu z badaniem ultrasonograficznym, RM lub TK pozwalają na lepszą ogólną wizualizację nerek ze zmianami torbielowatymi i określenie ilości torbieli.
• RM lub TK są metodami z wyboru do określania całkowitej objętości nerek (TKV).¹⁴
  • TKV jest miarą obciążenia torbielami.
  • TKV koreluje z:
  • tempem wzrostu torbieli
  • progresją niewydolności nerek
• Należy przeprowadzić badanie wyjściowe w celu określenia TKV.⁵
• Diagnostyka zmian pozanerkowych u pacjentów z ADPKD, np. tętniaków mózgu
• Nie zaleca się jednak ogólnych badań przesiewowych w kierunku tętniaków mózgu.
• Wskazania do angiografii RM naczyń mózgowych
  • dodatni wywiad rodzinny w kierunku tętniaków naczyń mózgowych
  • nowo występujące bóle głowy
  • zawód wysokiego ryzyka (np. pilot) 
  • operacje planowe z możliwą niestabilnością hemodynamiczną
  • życzenie pacjenta

Echokardiografia

• Wypadanie płatka zastawki mitralnej/niedomykalności zastawki mitralnej
• Tętniak aorty/niedomykalność zastawki aortalnej

Badania genetyczne

• Badania genetyczne zwykle nie są konieczne.
• Mogą być przydatne w indywidualnych przypadkach, np.:
  • w celu oceny potencjalnych żywych dawców nerek i przy niejednoznacznym obrazowaniu
  • w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego i podejrzenia mutacji de novo

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku rozpoznania lub podejrzenia ADPKD, skierowanie do nefrologa 

Leczenie

Cele leczenia

• Opóźnienie postępu choroby
• Uniknięcie konieczności dializy
• Zapobieganie i leczenie uszkodzenia narządów i innych powikłań spowodowanych nadciśnieniem tętniczym

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie ADPKD składa się z następujących elementów:
  1. zalecenia ogólne/dostosowanie stylu życia
  2. leczenie farmakologiczne
     • do niedawna głównie kontrola ciśnienia tętniczego
     • W 2015 roku antagonista receptora wazopresyny 2, tolwaptan, został po raz pierwszy dopuszczony do obrotu jako opcja leczenia przyczynowego w celu ograniczenia wzrostu torbieli.
  3. leczenie powikłań

Ogólne zalecenia/styl życia

• Zwiększona ilość przyjmowanych płynów⁵
• Rezygnacja z napojów zawierających kofeinę⁵
• Oszczędne spożycie soli
• Zaprzestanie palenia papierosów
• Unikanie substancji nefrotoksycznych
• Należy unikać środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny, ponieważ sprzyjają one rozwojowi torbieli wątroby.

Leczenie farmakologiczne

Kontrola ciśnienia tętniczego

• Preferowanymi lekami są inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny.
• Docelowe ciśnienie tętnicze:
  • 110/70 mmHg, jeśli eGFR >60 ml/min i wysokie ryzyko progresji⁵, tj:
  • wczesna ostra niewydolność nerek w wywiadzie rodzinnym
  • duże nerki
  • proteinuria (białkomocz)
  • krwiomocz makroskopowy
  • 120/80 mmHg, jeśli eGFR 30-60 ml/min⁵
    • U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium 4 (eGFR <30 ml/min) lub chorobą układu krążenia nie należy stosować tak ścisłej kontroli ciśnienia tętniczego krwi, ponieważ może to mieć niekorzystny hemodynamicznie wpływ na czynność nerek.¹⁵

Farmakologiczne leczenie przyczynowe

• Bloker receptora wazopresyny-2 - tolwaptan hamuje wiązanie wazopresyny z receptorem V2 dystalnego nefronu.
• Hamuje to zależną od wazopresyny produkcję cAMP, a tym samym wzrost torbieli.⁵
• Tolwaptan hamuje reabsorpcję wody z moczu pierwotnego do krwi, wywołując w ten sposób silny wielomocz, zwłaszcza jeśli czynność nerek jest nadal zachowana.
  • brak utraty elektrolitów w przeciwieństwie do konwencjonalnych diuretyków
• Podczas leczenia tolwaptanem należy zwrócić uwagę na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby (zwłaszcza zwiększenie aktywności transaminaz).
  • Należy sprawdzić parametry wątrobowe na początku leczenia, a następnie co miesiąc przez 18 miesięcy i następnie co 3 miesiące.
• Inne reakcje niepożądane: wielomocz (5–6 l/dobę), częstomocz, nykturia, suchość w ustach, zawroty głowy i pragnienie
• Tolwaptan może być stosowany u pacjentów z wysokim ryzykiem progresji.
• Odpowiednimi pacjentami są zatem osoby:
  • ze wzrostem objętości torbieli >5% rocznie w RM/TK
  • z wysokim prawdopodobieństwem szybkiej progresji według klasyfikacji Mayo Clinic
    • kategoryzacja w klasyfikacji Mayo przy użyciu nomogramu (objętość nerek TKV w odniesieniu do wieku) 
  • z rocznym spadkiem eGFR ≥5 ml/min/1,73 m²

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania

• Ból 
  • Najczęstszym powikłaniem są przewlekłe dolegliwości bólowe.²
    • ucisk spowodowany powiększeniem nerek
    • pęknięcie torbieli/krwotok
    • zakażenie torbieli
    • kamica nerkowa
  • w razie potrzeby: konsultacja w poradni leczenia bólu²
• Zakażenia
  • Zakażenia należą do częstych powikłań.¹⁶
  • Jeśli nie ma połączenia z układem moczowym, mocz może być jałowy pomimo zakażenia torbieli.
  • preferencyjne stosowanie chinolonów w antybiotykoterapii
• Hematuria (krwiomocz)
  • krwiomocz makroskopowy u ponad 40% pacjentów z ADPKD²
  • Jeśli krwawienie utrzymuje się przez ponad 1 tydzień, należy wykluczyć nowotwór złośliwy.²
• Uszkodzenie narządów wewnętrznych spowodowane nadciśnieniem tętniczym
  • przerost lewej komory serca często we wczesnym stadium choroby
• Tętniaki mózgu
  • chirurgiczne lub przezcewnikowe usunięcie objawowych tętniaków lub tętniaków zagrożonych pęknięciem
• Schyłkowa niewydolność nerek
  • Jak dotąd, bez swoistej terapii około 50% pacjentów wymaga dializy przed ukończeniem 60. roku życia.
  • Oprócz wczesnego planowania dializ, należy również uwzględniać przeszczep nerki.
    • Pacjenci z ADPKD są zwykle odpowiednimi kandydatami do przeszczepu nerki.

Przebieg i rokowanie

• Przebieg choroby charakteryzuje się powstawaniem i wzrostem torbieli przez wiele lat.
• Pogorszenie czynności nerek występuje tylko w zaawansowanych stadiach, tak więc oznaczanie kreatyniny i eGFR nie jest odpowiednią metodą monitorowania postępu choroby we wczesnych stadiach.
• Sekwencyjne pomiary całkowitej objętości nerek (TKV) umożliwiają wykrycie progresji nawet przed spadkiem eGFR.⁷
• Ograniczenie czynności nerek rozpoczyna się przy TKV wynoszącej 1000 ml.
  • Od TKV wynoszącej 1500 ml, spadek eGFR wynosi około 4–5 ml/min/rok.
• Pomiar osi podłużnej nerki może być wykorzystany jako prosty i niedrogi parametr prognostyczny wielkości nerki.
  • oś długości >16,5 cm jako czynnik predykcyjny postępującej utraty czynności nerek u dorosłych w wieku poniżej 50 lat
• W przebiegu choroby około 50% pacjentów wymaga dializy i/lub przeszczepu.
  • W przypadku mutacji PKD1 schyłkową niewydolność nerek osiąga się średnio w wieku 54 lat, w przypadku mutacji PKD2 średnio w wieku 74 lat.⁵ 
• Początek schyłkowej niewydolności nerek przesunął się o 10 lat w porównaniu z latami 1985–92 i 1992–2001.¹
  • możliwa konsekwencja leczenia inhibitorami ACE¹
• Przebieg ADPKD u pacjentów jest bardzo indywidualny i zróżnicowany; oprócz wysokiej TKV, zidentyfikowano również inne niekorzystne czynniki prognostyczne:
  • wczesny (<35 r.ż.) rozwój nadciśnienia tętniczego
  • wczesny (<35 r.ż.) początek powikłań urologicznych
    • krwiomocz makroskopowy
    • zakażenie torbieli
    • kamienie nerkowe
  • rozwój albuminurii

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Torbielowatość nerek

Ilustracje

Torbielowatość nerki (typ III wg Pottera), struktura nerki wygląda na zniszczoną, a miąższ ulega degeneracji. Narząd powiększony (dzięki uprzejmości sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e. V., Hamburg).