Definicja: Autosomalny recesywny dziedziczony defekt metaboliczny, w którym występuje zwiększone gromadzenie miedzi, głównie w wątrobie i mózgu.
Epidemiologia: Około 1 na 90 osób jest heterozygotą, około 1 na 30 000 homozygotą. Zapadalność na rok wynosi 1:1 000 000 osób.
Objawy: Obserwowana duża niejednorodność pod względem nasilenia i rozwoju objawów. Może pojawić się w postaci ostrej w wyniku rzutowego uwalniania miedzi do osocza, a następnie przebiegać z zapaleniem wątroby, niewydolnością wątroby lub hemolizą. Jeśli początek jest stopniowy, pojawiają się objawy neuropsychiatryczne, zmiany osobowości i zaburzenia zdolności motorycznych. Nieleczona choroba kończy się zgonem.
Obraz kliniczny: U młodszych pacjentów typowe są objawy zapalenia lub niewydolności wątroby oraz zmiany neurologiczne. U starszych pacjentów początkowo pojawiają się zaburzenia mowy, dyskinezy i drżenie.
Diagnostyka: Miedź w moczu i osoczu, parametry wątrobowe, ceruloplazmina (niska). Badanie lampą szczelinową może ujawnić ewentualnie pierścień rogówki Kaysera–Fleischera.
Leczenie: Leczenie objawowe za pomocąterapii chelatowej penicylaminą lub trientyną. Można rozważyć podawanie cynku.
Informacje ogólne
Definicja
Synonimy: zwyrodnienie wątrobowo–soczewkowe Halla lub stwardnienie rzekome Westphala i Strumpella.1
Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, w której dochodzi do zwiększonego nagromadzenia miedzi w narządach.
Zmniejszone wydalanie miedzi z żółcią prowadzi do jej magazynowania głównie w wątrobie, a później także w innych narządach.
Największe uszkodzenia powodowane są przez złogi miedzi w wątrobie i mózgu.
Głównie występują objawy wątrobowe, neurologiczne i psychiatryczne.1-2
Choroba jest spowodowana mutacją w genie ATP7B, który koduje ATPazę 2 transportującą miedź – wewnątrzkomórkowy transporter miedzi.
Epidemiologia
Około 1 na 90 osób jest heterozygotą, około 1 na 30 000 homozygotą.
Zapadalność na roczna wynosi 1:1 000 000 osób.
Ze względu na częstość występowania genu wynoszącą 0,3–0,7%, choroba może być znacznie niedodiagnozowana.
Z reguły choroba występuje w grupie wiekowej 5–35 lat.
Etiologia i patogeneza
Etiologia
Wada genetyczna dotyczy chromosomu 13.
Aktualnie znanych jest ponad 350 mutacji w genie ATP7B.
Patogeneza
Wada genetyczna prowadzi do zaburzenia aktywności białka Wilsona, wewnątrzkomórkowego transportera miedzi.
Prowadzi to do zmniejszonego wydalania miedzi z żółcią, gorszego wiązania z ceruloplazminą i w konsekwencji gromadzenia się miedzi w narządach.
Patologia
Największe złogi miedzi znajdują się w wątrobie.
Z biegiem czasu stężenie miedzi osiąga poziom toksyczny, co może wywołać ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, zwłóknienie lub marskość.
Złogi miedzi występują także w innych narządach, takich jak:
mózg: ewentualne objawy neurologiczne i psychiatryczne
Ponadto zmniejsza się stężenie białka ceruloplazminy we krwi, które jest odpowiedzialne za transport miedzi, chociaż jego znaczenie dla patogenezy nie zostało dostatecznie wyjaśnione.
Możliwe objawy wątrobowe to ostra niewydolność wątroby z niedokrwistością hemolityczną, ostrym zapaleniem wątroby, przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, stłuszczeniem wątroby i bezobjawowymi zmianami parametrów krwi.
Objawy neurologiczne są zróżnicowane: często początkowo rozwijają się zaburzenia mowy i ruchowe, z czasem możliwe pojawienie się złożonych objawów neurologicznych.
Czynniki predysponujące
Jest to choroba dziedziczna.
Dzięki zlokalizowaniu wady genetycznej, chorobę można obecnie wykryć na wczesnym etapie u krewnych i zapobiec uszkodzeniu wątroby.3-4
Zalecane są badania przesiewowe rodzeństwa i dzieci w wieku od 5 lat.
ICD–10
E83 Zaburzenia gospodarki mineralnej.
E83.0 Zaburzenia przemian miedzi.
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Rozpoznanie jest stawiane zgodnie ze schematem etapowym:
badania laboratoryjne: parametry wątrobowe, parametry nerkowe, krzepliwość, morfologia krwi, albumina
specjalistyczne badania laboratoryjne: obniżone stężenie miedzi całkowitej w surowicy (<60 mcg dl [< 9,4 mcmol/l]), zwiększone wydalanie miedzi w 24-godzinnej zbiórce moczu (>80 mcg/24 h [>1,3 mcmol/d]), niskie stężenie ceruloplazminy w surowicy (<20 mg dl [< 1,25 mcmol/l])
USG jamy brzusznej
badanie neurologiczne, ewentualnie RM głowy
badanie okulistyczne
ewentualnie biopsja wątroby (podwyższone stężenie miedzi w próbce z biopsji wątroby [>250 mcg/g suchej masy])
ewentualnie badanie z dożylnym podaniem miedzi radioaktywnej.
Badania genetyczne nie są zasadniczo wykonywane, ale mogą posłużyć do wczesnego wykrycia choroby u krewnych pacjentów.
Chorobę należy podejrzewać, jeśli u pacjentów w wieku od 3 do 40 lat występują:
podwyższony poziom enzymów wątrobowych o niejasnej etiologii, przewlekłe zapalenie wątroby, piorunująca niewydolność wątroby lub marskość wątroby
objawy neurologiczne o nieznanej etiologii
objawy psychiatryczne i jednoczesne objawy choroby wątroby i/lub choroby neurologicznej
Inne przyczyny zapalenia wątroby i toksycznego uszkodzenia wątroby.
Choroby zwojów podstawy mózgu.
Zaburzenia psychiczne.
Wywiad
Rozróżnia się stadium bezobjawowe i objawowe.
Ponadto istnieje neurologiczny i nieneurologiczny typ przebiegu; nie jest jasne, który typ rozwinie się w danym przypadku.
Wczesny początek
Przeważnie bezobjawowy lub objawiający się zapaleniem wątroby, niewydolnością wątroby lub hemolizą z powodu rzutowego uwalniania miedzi do osocza krwi.
Późny początek (od okresu dojrzewania)
Głównie objawy neuropsychiatryczne, zaburzenia motoryki małej i koordynacji oraz zmiany osobowości.
Obecne u 35% wszystkich pacjentów z chorobą Wilsona.5
Mogą objawiać się jako zespół parkinsonowski, drżenie, sztywność, trudności w chodzeniu, niewyraźna artykulacja, niewłaściwa lub niekontrolowana mimika twarzy (uśmiech sardoniczny) i zwiększone wydzielanie śliny.
Złogi miedzi w błonie Descemeta na brzegu rogówki.
Zaczyna się od góry i jest najsilniej wyrażony na górnym i dolnym biegunie.
Objaw ten najłatwiej stwierdzić podczas badania w lampie szczelinowej, choć u młodszych pacjentów często jest nieobecny.
Pierścień jest koloru brązowego lub szaro–zielonego.
Stanowi wyraźną cechę w przebiegu neuropsychiatrycznym, ale często jest nieobecny, gdy objawy dotyczą wyłącznie wątroby.
Pierścień rogówki Kaysera–Fleischera stopniowo ustępuje po skutecznym leczeniu farmakologicznym choroby Wilsona lub przeszczepie wątroby.
Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego
Wszelkie niejasne niezakaźne objawy ze strony wątroby i pozapiramidowe zaburzenia ruchowe o nieustalonej przyczynie, zwłaszcza w wieku do 45 lat, powinny skłonić do przeprowadzenia wykluczenia choroby Wilsona w ramach diagnostyki różnicowej.
Podwyższony poziom ALT (ALAT) w ostrym lub przewlekłym zapaleniu wątroby. Stopień podwyższenia nie pozwala na wyciągnięcie wystarczających wniosków na temat nasilenia uszkodzenia histologicznego.6
Diagnostyka specjalistyczna
Zwiększone wydalanie miedzi z moczem, niski poziom miedzi w surowicy.
Wartość poniżej 20 mg/dl (<1,25 mcmol/l) u pacjentów z pierścieniami rogówki Kaysera–Fleischera jest uważana za potwierdzenie rozpoznania.5
Biopsja wątroby może wykryć stłuszczenie, ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, a także zwłóknienie wątroby. Ponadto oznacza się stężenie miedzi w próbce z biopsji wątroby.
W ramach nieinwazyjnej diagnostyki można również wykonać badanie z dożylnym podaniem miedzi radioaktywnej.
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku podejrzenia choroby.
W celu kontroli przebiegu choroby (co 2 lata).
Leczenie
Cele leczenia
Profilaktyka chorób neurologicznych i uszkodzenia wątroby.
Profilaktyka dalszej progresji choroby.
Ogólne informacje o leczeniu
Leczenie przez specjalistów.
Pacjenci z chorobą Wilsona wymagają leczenia przez całe życie. Przerwanie leczenia może spowodować piorunującą niewydolność wątroby.7
Leczenie przebiega w 2 fazach:
I. eliminacjaEliminacja miedzi nagromadzonej w tkance (leczenie wstępne).
II. zapobieganieZapobieganie ponownej akumulacji (leczenie podtrzymujące).
Pacjenci bezobjawowi
Terapia chelatowa trientyną (dostępna w ramach programu lekowego B.123, lepiej tolerowana) lub penicylaminą, alternatywnie próba leczenia cynkiem (u pacjentów nietolerujących preparatów chelatujących).
Leczenie wstępne trwa średnio 4–6 miesięcy i kończy się, gdy stężenie wolnej miedzi w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie. 24–godzinne wydalanie miedzi z moczem powinno być mniejsze niż 500 mcg. Dalsze leczenie można zmodyfikować do odpowiedniej dawki podtrzymującej.
Ciąża
Penicylamina nie wydaje się stanowić zagrożenia w ciąży, natomiast dane dotyczące trientyny są ograniczone.
W III trymestrze ciąży należy zmniejszyć dawkę do 25–50% dawki początkowej.
Najlepiej uzyskać oczyszczenie organizmu z miedzi jeszcze przed planowaną ciążą i przejść na leczenie cynkiem.
Nie należy karmić piersią w czasie leczenia penicylaminą.
Podczas leczenia należy regularnie kontrolować stężenie miedzi w organizmie w 24–godzinnej zbiórce moczu poprzez ustalenie poziomu miedzi niezwiązanej z ceruloplazminą (po 2–dniowej przerwie w podawaniu leku).
Zalecenia dla pacjentów
Należy unikać pokarmów bogatych w miedź, takich jak podroby, skorupiaki, orzechy, kakao i rodzynki.
Penicylamina wiąże miedź i powoduje zwiększenie jej wydalania z moczem.
Dawkowanie: w leczeniu początkowym 250–500 mg na dobę doustnie (tabletki), następnie należy zwiększać o 250 mg co 4–7 dni do dawki 1,5–2,0 g na dobę w 2–3 dawkach podzielonych (należy monitorować działania niepożądane).
Ponieważ penicylamina jest antymetabolitem pirydoksyny (witaminy B6), zaleca się jednoczesne podawanie tej witaminy w dawce 25–50 mg na dobę doustnie (tabletki).
Wysoki profil działań niepożądanych z toksycznością zależną od dawki: rumień, zmiany morfologii krwi, łagodny białkomocz, alergia skórna, pęcherzyca, zapalenie nerek w wyniku odkładania się kompleksów immunologicznych, tubulopatia, zespół nerczycowy, toczeń rumieniowaty, depresja szpiku kostnego, itp.
Uszkodzenie innych narządów, zwłaszcza zwojów podstawy mózgu.
Rokowanie
Nieleczona choroba prowadzi do zgonu.
Dobre rokowanie u pacjentów, u których leczenie rozpoczęto przed wystąpieniem uszkodzenia wątroby i mózgu.
Pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby mają również normalną oczekiwaną długość życia, jeśli są leczeni; mogą jednak wystąpić u nich skutki uboczne leczenia.
U pacjentów, którym przeszczepiono wątrobę, rokowania są dobre.
W przypadku piorunującej niewydolności wątroby bez przeszczepu wątroby, rokowanie jest złe. W przypadku ostrego początku choroba może być trudna do zdiagnozowania.
U leczonych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby choroba prowadzi do śmierci nawet w połowie przypadków.
Mach T. Szczepanek M. Choroba Wilsona. Interna Szczeklika., Podręcznik chorób wewnętrznych 2023., Medycyna Praktyczna., Kraków 2023. , mp.pl
Tarnacka B. Choroba Wilsona (postępujące zwyrodnienie soczewkowe Wilsona, zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe Halla, stwardnienie rzekome Westphala i Strumpella). Polski Przegląd Neurologiczny, 2008, tom 4, supl. A. ppn.viamedica.pl
European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease, J Hepatol 2012, 56:671, PubMed
Lorincz M.T. Neurologic Wilson's disease, Ann N Y Acad Sci 2010, 1184: 173, PubMed
McCarthy M., Wilkinson M.L. Hepatology. Clinical Review, BMJ 1999, 318: 1256-9, British Medical Journal
Ferenci P., Caca K., Loudianos G., et al. Diagnosis and phenotypic classification of Wilson disease, Liver Int 2003, 23: 139, PubMed
Schilsky M.L. Wilson disease: Diagnostic tests. UpToDate, aktualizacja: 09.09.2013, UpToDate
Schilsky M.L., Scheinberg I.H., Sterlieb I. Liver transplantation for Wilson's disease: Indications and outcome, Hepatology 1994, 19: 583, PubMed
Kaplan M.M. Treatment of Wilson disease. UpToDate, aktualizacja: 12.11.2009, UpToDate
Scheinberg I.H., et al. The use of trientine in preventing the effects of interrupting penicillamine therapy in Wilson's disease, N Engl J Med 1987, 317: 209, New England Journal of Medicine
Opracowanie
Paweł Lewek (recenzent)
Adam Windak (redaktor)
Kristine Scheibel (recenzent/redaktor)
d99 annan sjukdom i matsmältningsorganen; wilson-krankheit; Morbus Wilson
Definicja: Autosomalny recesywny dziedziczony defekt metaboliczny, w którym występuje zwiększone gromadzenie miedzi, głównie w wątrobie i mózgu. Epidemiologia: Około 1 na 90 osób jest heterozygotą, około 1 na 30 000 homozygotą. Zapadalność na rok wynosi 1:1 000 000 osób.