Choroba Wilsona

Streszczenie

• Definicja: AutosomalnyAutosomalnie recesywnyrecesywnnie dziedziczony defekt metaboliczny, w którym występuje zwiększone gromadzenie miedzi, głównie w wątrobie i mózgu.
• Epidemiologia: Około 1 na 90 osób jest heterozygotą, około 1 na 30 000 homozygotą. Zapadalność na rok wynosi 1:1 000 000 osób.
• Objawy: Obserwowana duża niejednorodność pod względem nasilenia i rozwoju objawów. Może pojawić się w postaci ostrej w wyniku rzutowego uwalniania miedzi do osocza, a następnie przebiegać z zapaleniem wątroby, jej niewydolnością wątroby lub hemolizą. Jeśli początek jest stopniowy, pojawiają się objawy neuropsychiatryczne, zmiany osobowości i zaburzenia zdolności motorycznych. Nieleczona choroba kończy się zgonem.
• Obraz kliniczny: U młodszych pacjentów typowe są objawy zapalenia lub niewydolności wątroby oraz zmiany neurologiczne. U starszych pacjentów początkowo pojawiają się zaburzenia mowy, dyskinezy i drżenie.
• Diagnostyka: Miedź w moczu i osoczu, parametry wątrobowe, ceruloplazmina (niska). Badanie lampą szczelinową może ujawnić ewentualnie pierścień rogówki Kaysera–Fleischera.
• Leczenie: Leczenie objawoweObjawowe za pomocą terapii chelatowej penicylaminą lub trientyną. Można rozważyć podawanie cynku.

Informacje ogólne

Definicja

• Synonimy: zwyrodnienie wątrobowo–soczewkowe Halla lub stwardnienie rzekome Westphala i Strumpella.¹
• Choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, w której dochodzi do zwiększonego nagromadzenia miedzi w narządach.
• Zmniejszone wydalanie miedzi z żółcią prowadzi do jej magazynowania głównie w wątrobie, a później także w innych narządach.
• Największe uszkodzenia powodowane są przez złogi miedzi w wątrobie i mózgu.
• Głównie występują objawy wątrobowe, neurologiczne i psychiatryczne.^1-2
• Choroba jest spowodowana mutacją w genie ATP7B, który koduje ATPazę 2 transportującą miedź – wewnątrzkomórkowy transporter miedzi.

Epidemiologia

• Około 1 na 90 osób jest heterozygotą, około 1 na 30 000 homozygotą.
• Zapadalność na roczna wynosi 1:1 000 000 osób.
  • Ze względu na częstość występowania genu wynoszącą 0,3–0,7%, choroba może być znacznie niedodiagnozowana.
• Z reguły choroba występuje w grupie wiekowej 5–35 lat.

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Wada genetyczna dotyczy chromosomu 13.
• Aktualnie znanych jest ponad 350 mutacji w genie ATP7B.

Patogeneza

• Wada genetyczna prowadzi do zaburzenia aktywności białka Wilsona, wewnątrzkomórkowego transportera miedzi.
• Prowadzi to do zmniejszonego wydalania miedzi z żółcią, gorszego wiązania z ceruloplazminą i w konsekwencji gromadzenia się miedzi w narządach.

Patologia

• Największe złogi miedzi znajdują się w wątrobie.
  • Z biegiem czasu stężenie miedzi osiąga poziom toksyczny, co może wywołać ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, zwłóknienie lub marskość.
• Złogi miedzi występują także w innych narządach, takich jak:
  • mózg: ewentualne objawy neurologiczne i psychiatryczne
  • rogówka: ewentualnie pierścień rogówki Kaysera–Fleischera
  • nerki: zwiększone wydalanie miedzi z moczem.
• Ponadto zmniejsza się stężenie białka ceruloplazminy we krwi, które jest odpowiedzialne za transport miedzi, chociaż jego znaczenie dla patogenezy nie zostało dostatecznie wyjaśnione.
• Możliwe objawy wątrobowe to ostra niewydolność wątroby z niedokrwistością hemolityczną, ostrym zapaleniem wątroby, przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, stłuszczeniem wątroby i bezobjawowymi zmianami parametrów krwi.
• Objawy neurologiczne są zróżnicowane: często początkowo rozwijają się zaburzenia mowy i ruchowe, z czasem możliwe pojawienie się złożonych objawów neurologicznych.

Czynniki predysponujące

• Jest to choroba dziedziczna.
  • Dzięki zlokalizowaniu wady genetycznej, chorobę można obecnie wykryć na wczesnym etapie u krewnych i zapobiec uszkodzeniu wątroby.^3-4
  • Zalecane są badania przesiewowe rodzeństwa i dzieci w wieku od 5 lat.

ICD–10

• E83 Zaburzenia gospodarki mineralnej.
  • E83.0 Zaburzenia przemian miedzi.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• W diagnostyce wykorzystuje się skalę Lipską, w której poszczególne objawy są punktowane, a ich suma określa prawdopodobieństwo wystąpienia choroby.¹
• Rozpoznanie jest stawiane zgodnie ze schematem etapowym:
  • badania laboratoryjne: parametryocena funkcji wątrobowetroby i nerek, parametryukład nerkowe, krzepliwośćkrzepnięcia, morfologia krwi, albumina
  • specjalistyczne badania laboratoryjne: obniżone stężenie miedzi całkowitej w surowicy (<60 mcg /dl [< 9,4 mcmol/l]), zwiększone wydalanie miedzi w 24-godzinnej zbiórce moczu (>80100 mcg/24 h [>1,36 mcmol/d24 h]), niskie stężenie ceruloplazminy w surowicy (<2010 mg /dl [< )^{1,25 mcmol/l])} 
  • USG jamy brzusznej
  • badanie neurologiczne, ewentualnie RM głowy
  • badanie okulistyczne
  • ewentualnie biopsja wątroby (podwyższone stężenie miedzi w próbce z biopsji wątroby [>250 mcg/g />4 mcmol/g suchej masy])¹
  • ewentualnie badanie z dożylnym podaniem miedzi radioaktywnej.
• Badania genetyczne nie są zasadniczo wykonywane, ale mogą posłużyć do wczesnego wykrycia choroby u krewnych pacjentów.
• Chorobę należy podejrzewać, jeśli u pacjentów w wieku od 3 do 40 lat występują:
  • podwyższony poziom enzymów wątrobowych o niejasnej etiologii, przewlekłe zapalenie wątroby, piorunująca niewydolność wątroby lub marskość wątroby
  • objawy neurologiczne o nieznanej etiologii
  • objawy psychiatryczne i jednoczesne objawy choroby wątroby i/lub choroby neurologicznej
  • pierścień rogówki Kaysera–Fleischera
  • wrodzona niedokrwistość hemolityczna z ujemnym odczynem Coombsa.

Diagnostyka różnicowa

• Inne przyczyny zapalenia wątroby i toksycznego uszkodzenia wątroby.
• Choroby zwojów podstawy mózgu.
• Zaburzenia psychiczne.

Wywiad 

• Rozróżnia się stadium bezobjawowe i objawowe.
• PonadtoMożliwy istniejejest neurologiczny i nieneurologiczny typ przebiegu; nie jest jasne, który typ rozwinie się w danym przypadku.

Wczesny początek

• Przeważnie bezobjawowy lub objawiający się zapaleniem wątroby, niewydolnością wątroby lub hemolizą z powodu rzutowego uwalniania miedzi do osocza krwi.

Późny początek (od okresu dojrzewania)

• Głównie objawy neuropsychiatryczne, zaburzenia motoryki małej i koordynacji oraz zmiany osobowości.
• Brak zaburzeń czucia.

Badanie fizykalne

Wczesny początek

• Piorunująca niewydolność wątroby.
• Zapalenie wątroby.
• Powiększenie śledziony.
• Niedokrwistość hemolityczna (z ujemnym odczynem Coombsa).
• Nadciśnienie wrotne.
• Objawy neurologiczne i/lub psychiatryczne
  • Obecne u 35% wszystkich pacjentów z chorobą Wilsona.⁵
  • Mogą objawiać się jako zespół parkinsonowski, drżenie, sztywność, trudności w chodzeniu, niewyraźna artykulacja, niewłaściwa lub niekontrolowana mimika twarzy (uśmiech sardoniczny) i zwiększone wydzielanie śliny.

Późny początek

• Dyskinezy, drżenie, problemy z koordynacją, zaburzenia mowy.
• Pierścień rogówki Kaysera–Fleischera⁵
  • Złogi miedzi w błonie Descemeta na brzegu rogówki.
  • Zaczyna się od góry i jest najsilniej wyrażony na górnym i dolnym biegunie.
  • Objaw ten najłatwiej stwierdzić podczas badania w lampie szczelinowej, choć u młodszych pacjentów często jest nieobecny.
  • Pierścień jest koloru brązowego lub szaro–zielonego.
  • Stanowi wyraźną cechę w przebiegu neuropsychiatrycznym, ale często jest nieobecny, gdy objawy dotyczą wyłącznie wątroby.
  • Pierścień rogówki Kaysera–Fleischera stopniowo ustępuje po skutecznym leczeniu farmakologicznym choroby Wilsona lub przeszczepie wątroby.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Wszelkie niejasne niezakaźne objawy ze strony wątroby i pozapiramidowe zaburzenia ruchowe o nieustalonej przyczynie, zwłaszcza w wieku do 45 lat, powinny skłonić do przeprowadzenia wykluczeniabadań chorobywykluczających chorobę Wilsona w ramach diagnostyki różnicowej.
• Podwyższony poziom ALT (ALAT) w ostrym lub przewlekłym zapaleniu wątroby. Stopień podwyższenia nie pozwala na wyciągnięcie wystarczających wniosków na temat nasilenia uszkodzenia histologicznego.⁶

Diagnostyka specjalistyczna

• Zwiększone wydalanie miedzi z moczem, niski poziom miedzi w surowicy.
• U 2/3 pacjentów stężenie ceruloplazminy w surowicy jest niskie.
  • Wartość poniżej 20 mg/dl (<1,25 mcmol/l) u pacjentów z pierścieniami rogówki Kaysera–Fleischera jest uważana za potwierdzenie rozpoznania.⁵
• Biopsja wątroby może wykryć stłuszczenie, ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby, a także zwłóknienie wątroby. Ponadto oznacza się stężenie miedzi w próbce z biopsji wątroby.
• W ramach nieinwazyjnej diagnostyki można również wykonać badanie z dożylnym podaniem miedzi radioaktywnej.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku podejrzenia choroby.
• W celu kontroli przebiegu choroby (co 2 lata).

Leczenie

Cele leczenia

• Profilaktyka chorób neurologicznych i uszkodzenia wątroby.
• Profilaktyka dalszej progresji choroby.

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie przez specjalistów.
• Pacjenci z chorobą Wilsona wymagają leczenia przez całe życie. Przerwanie leczenia może spowodować piorunującą niewydolność wątroby.⁷
• Leczenie przebiega w 2 fazach:
  • I. Eliminacja miedzi nagromadzonej w tkance (leczenie wstępne).
  • II. Zapobieganie ponownej akumulacji (leczenie podtrzymujące).
• Pacjenci bezobjawowi
  • Terapia chelatowa trientyną (dostępna w ramach programu lekowego B.123, lepiej tolerowana) lub penicylaminą, alternatywnie próba leczenia cynkiem (u pacjentów nietolerujących preparatów chelatujących).
• Pacjenci objawowi
  • Terapia chelatowa penicylaminą lub trientyną (lepsze rozwiązanie).
  • Leczenie wstępne trwa średnio 4–6 miesięcy i kończy się, gdy stężenie wolnej miedzi w surowicy mieści się w prawidłowym zakresie. 24–godzinne wydalanie miedzi z moczem powinno być mniejsze niż 500 mcg. Dalsze leczenie można zmodyfikować do odpowiedniej dawki podtrzymującej.
• Ciąża
  • Penicylamina nie wydaje się stanowić zagrożenia w ciąży, natomiast dane dotyczące trientyny są ograniczone.
  • W III trymestrze ciąży należy zmniejszyć dawkę do 25–50% dawki początkowej.
  • Najlepiej uzyskać oczyszczenie organizmu z miedzi jeszcze przed planowaną ciążą i przejść na leczenie cynkiem.
  • Nie należy karmić piersią w czasie leczenia penicylaminą.
• Podczas leczenia należy regularnie kontrolować stężenie miedzi w organizmie w 24–godzinnej zbiórce moczu poprzez ustalenie poziomu miedzi niezwiązanej z ceruloplazminą (po 2–dniowej przerwie w podawaniu leku).

Zalecenia dla pacjentów

• Należy unikać pokarmów bogatych w miedź, takich jak podroby, skorupiaki, orzechy, kakao i rodzynki.

Farmakoterapia

• Penicylamina
  • Penicylamina wiąże miedź i powoduje zwiększenie jej wydalania z moczem.
  • Dawkowanie: w leczeniu początkowym 250–500 mg na dobę doustnie (tabletki), następnie należy zwiększać o 250 mg co 4–7 dni do dawki 1,5–2,0 g na dobę w 2–3 dawkach podzielonych (należy monitorować działania niepożądane).
  • Ponieważ penicylamina jest antymetabolitem pirydoksyny (witaminy B₆), zaleca się jednoczesne podawanie tej witaminy w dawce 25–50 mg na dobę doustnie (tabletki).
  • Wysoki profil działań niepożądanych z toksycznością zależną od dawki: rumień, zmiany morfologii krwi, łagodny białkomocz, alergia skórna, pęcherzyca, zapalenie nerek w wyniku odkładania się kompleksów immunologicznych, tubulopatia, zespół nerczycowy, toczeń rumieniowaty, depresja szpiku kostnego, itp.
    
• Trientyna
  • Wiąże miedź jako środek chelatujący i jest stosowana między innymi w przypadku nietolerancji penicylaminy.⁸
  • Dawkowanie: 450 mg na dobę w 2-4 dawkach podzielonych.
  • W Polsce dostępna w ramach programu lekowego B.123.
  • Działania niepożądane: niedokrwistość z niedoboru żelaza – zalecana jednoczesna suplementacja żelaza.
• Doustne podawanie cynku
  • Cynk zmniejsza wchłanianie miedzi.
  • Podawać siarczan lub octan cynku 75–250 mg na dobę w 2–3 dawkach podzielonych, doustnie około pół godziny przed jedzeniem.
  • Może być mniej skuteczny niż penicylamina i trientyna.

Inne możliwości leczenia

• Przeszczep wątroby jest konieczny w przypadku piorunującej niewydolności wątroby.
  • Dopóki wątroba dawcy nie będzie dostępna, konieczna może być plazmafereza, transfuzja wymienna, hemofiltracja lub dializa.

Zapobieganie

• Unikanie żywności o wysokiej zawartości miedzi.
• Badanie przesiewowe rodzeństwa
  • stężenie ceruloplazminy w surowicy, parametry wątrobowe i badanie w lampie szczelinowej
  • bezobjawowe homozygoty również powinny być leczone.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Bez leczenia choroba postępuje i prowadzi do zgonu.
• Progresja choroby może zostać zatrzymana przez leczenie i jest częściowo również odwracalna.

Powikłania

• Piorunująca niewydolność wątroby.
• Marskość wątroby.
• Uszkodzenie innych narządów, zwłaszcza zwojów podstawy mózgu.

Rokowanie

• Nieleczona choroba prowadzi do zgonu.
• Dobre rokowanie u pacjentów, u których leczenie rozpoczęto przed wystąpieniem uszkodzenia wątroby i mózgu.
• Pacjenci z zaawansowaną chorobą wątroby mają również normalną oczekiwaną długość życia, jeśli są leczeni; mogą jednak wystąpić u nich skutki uboczne leczenia.   
• U pacjentów, którym przeszczepiono wątrobę, rokowaniarokowanie sąjest dobre. 
• W przypadku piorunującej niewydolności wątroby bez przeszczepu wątroby, rokowanie jest złe. W przypadku ostrego początku choroba może być trudna do zdiagnozowania.
• U leczonych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby choroba prowadzi do śmiercizgonu nawet w połowie przypadków.

Informacje dla pacjentów

• Marskość wątroby i przewlekła niewydolność wątroby.