Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) to grupa ponad 100 wirusów DNA, które zakażają ludzkie komórki nabłonkowe.
• Około 40 z nich powoduje choroby przenoszone drogą płciową, 15 to typy wysokiego ryzyka, które mogą powodować zmiany śródnabłonkowe, zwłaszcza na szyjce macicy.

Epidemiologia

• Częstość występowania HPV przed wprowadzeniem szczepień
  • Zakażenie wirusem występowało najczęściej wśród kobiet w wieku około 20 lat.
  • Powyżej tego wieku chorobowość zmniejszała się.
  • Kolejny szczyt zachorowań obserwowano u kobiet w wieku około 60 lat.
• HPV był najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową u kobiet i mężczyzn przed wprowadzeniem szczepień, przy czym u młodych kobiet częstość występowania wirusa wysokiego ryzyka wynosiła do 23%.
• Najczęściej występujące typy HPV wysokiego ryzyka:
  • HPV 16: 26,8%
  • HPV 31: 10,9%
  • HPV 18: 7,7%.
• Częstość występowania HPV u mężczyzn
  • 1,3–65% w zależności od próby, badania i kraju.
• Brodawki płciowe
  • Częstość występowania wynosiła około 1% wszystkich osób aktywnych seksualnie.
  • Brodawki płciowe występowały u 1 na 10 kobiet przed ukończeniem 45. roku życia.
• Rak szyjki macicy¹
  • W 2008 roku rak szyjki macicy był trzecim co do częstości występowania, nowotworem u kobiet w skali całego świata. Obecnie zajmuje 4. pozycję.
  • 6. pod względem zachorowalności, nowotwór złośliwy rozpoznawany u kobiet w Polsce.² 
  • Standaryzowana zachorowalność na nowotwór szyjki macicy w Polsce w 2020 roku wynosiła 12 przypadków na 100 000 kobiet.³
  • W 2020 roku raka szyjki macicy zdiagnozowano u około 600 000 kobiet na całym świecie.
  • Liczba zgonów wyniosła w 2020 roku 25 989 w Europie i 341 831 na świecie.
  • Ponad 99% wszystkich przypadków raka szyjki macicy jest HPV–dodatnich, przy czym HPV 16 wykrywa się w 50–60%, a HPV 18 w 10–20% przypadków na świecie. W 30% przypadków obserwuje się inne typy HPV wysokiego ryzyka.
• Do określenia wpływu szczepień na częstość występowania chorób związanych z HPV potrzebne są badania z dłuższym okresem obserwacji.

Etiologia i patogeneza

Wirus

• HPV jest wirusem o dwuniciowym DNA.
• Wirusy brodawczaka ludzkiego zakażają wyłącznie komórki nabłonka płaskiego skóry lub błon śluzowych.

Warianty niskiego ryzyka

• Różne typy HPV wykazują tendencję do zakażania różnych okolic ciała.
  • Skóra
    • brodawki: zwłaszcza na dłoniach i stopach
    • wywoływane m.in. przez wirusy HPV typu 1–4, 7 i 10.
  • Skóra i błona śluzowa okolicy anogenitalnej
    • w postaci brodawek płciowych (kłykciny kończyste) lub zmian śródnabłonkowych i/lub nowotworów
    • występują na pochwie, sromie, szyjce macicy, odbycie lub penisie
    • 90% wszystkich brodawek płciowych wywołują wirusy HPV typu 6 i 11, które odpowiadają również za młodzieńcze zapalenie krtani.⁴
  • Inne błony śluzowe, w tym błony śluzowe jamy ustnej i dróg oddechowych.

Warianty wysokiego ryzyka

• Sprzyjają rozwojowi dysplazji śródnabłonkowych i raka.
  • HPV 16 i 18 (odpowiadają za około 70% przypadków raka szyjki macicy).
  • HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59.
  • Mogą również sprzyjać rozwojowi przewlekłych zakażeń i rzadkich nowotworów w innych lokalizacjach, takich jak srom, odbyt, penis i ustna część gardła. Zobacz także:
    • rak sromu
    • nowotwór pochwy
    • rak prącia
    • rak odbytu
    • nowotwór części ustnej gardła.
• Człowiek może być zakażony wieloma typami wirusa HPV jednocześnie i kilka razy w ciągu życia.

Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej i kancerogeneza

• HPV zakaża nabłonek miejscowo, więc ekspozycja wirusa na układ odpornościowy jest niewielka, a organizm wytwarza niewiele przeciwciał lub nie wytwarza ich wcale.
• Utrata kontroli immunologicznej w wyniku immunosupresji, czy to pod wpływem środka terapeutycznego przy przeszczepie narządów, czy w przebiegu zakażenia HIV, prowadzi do znacznie większej częstości występowania HPV i zwiększonego ryzyka kancerogenezy związanej z HPV.
• Utrzymujące się zakażenie typami HPV wysokiego ryzyka może powodować zmiany śródnabłonkowe, które nieleczone mogą prowadzić do rozwoju raka narządów płciowych, w okolicy odbytu lub w ustnej części gardła.

Przenoszenie wirusa

• HPV przenosi się poprzez kontakt z zakażonymi narządami płciowymi lub błonami śluzowymi.
• HPV przenosi się drogą kontaktu bezpośredniego. Wirus jest odporny na wysychanie, więc może dojść również do zakażenia przez zanieczyszczone powierzchnie.
• Największym czynnikiem ryzyka zakażenia HPV jest bezpośredni kontakt narządów płciowych.
• Brodawki płciowe/brodawki narządów płciowych
  • Są szczególnie zakaźne ze względu na dużą liczbę komórek zakażonych wirusem; nawet 65% kontaktów seksualnych prowadzi do zakażenia.
  • Okres inkubacji wynosi od 3 tygodni do 8 miesięcy, średnio 2,9 miesiąca.
• Zakażenia HPV w jamie ustnej przeniesione z genitaliów
  • Występują, ale ryzyko przeniesienia choroby jest mniejsze.
  • Większość nowych zakażeń HPV w gardle goi się samoistnie w ciągu roku.⁵
• Zakażenia HPV u dzieci występują zwykle w pierwszych latach życia, zazwyczaj w okolicy odbytu, czasem w kanale odbytu. Do zakażenia może dojść w wyniku autoinokulacji, molestowania seksualnego lub w czasie pielęgnacji dziecka.⁴

Czynniki sprzyjające

• Kontakt seksualny: ryzyko wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych
  • Efekt ochronny stosowania prezerwatyw szacuje się na zaledwie 70%, ponieważ nie chronią one całkowicie przed kontaktem ze skórą narządów płciowych.
• Inne czynniki ryzyka to wczesne rozpoczęcie aktywności seksualnej i zakażenia przenoszone drogą płciową w wywiadzie.
  • W badaniu kohortowym stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych (CIN3+) przy powtarzających się zakażeniach Chlamydia trachomatis.⁶
• Palenie tytoniu jest związane ze zwiększoną częstością występowania zakażeń HPV, jak również z utrzymującymi się zakażeniami HPV.⁷
• U osób zakażonych HIV występuje wyższe ryzyko rozwoju zakażenia HPV i raka wywołanego przez HPV.
• Zakażenie wieloma typami HPV prowadzi do zwiększonego ryzyka utrzymującego się zakażenia, a w konsekwencji do rozwoju zmian komórkowych.

Ochrona

• Obrzezanie penisa.
• Pielęgnacja okolic intymnych.

Przebieg i objawy kliniczne

• Zakażenie HPV może mieć charakter utajony, bezobjawowy lub przebiegać z objawami klinicznymi.
• Może to być zakażenie z niskim mianem wirusowym i brakiem objawów lub zakażenie z wysokim mianem wirusowym i objawami klinicznymi.
• Choroba może objawiać się w postaci brodawek płciowych (kłykciny kończyste) lub w postaci zmian śródnabłonkowych o niskim lub wysokim stopniu zaawansowania.
• Większość zakażeń HPV jest krótkotrwała i goi się samoistnie w ciągu od 6 miesięcy (55%) do 24 miesięcy (91%).
  • Mediana czasu gojenia brodawek płciowych po leczeniu wynosi około 6 miesięcy.
  • U kobiet do 30% wszystkich brodawek płciowych goi się samoistnie w ciągu 4 miesięcy.
  • Niewielka część, która po zakażeniu HPV wysokiego ryzyka nie goi się samoistnie, może przekształcić się w zmianę złośliwą.
• Okres pomiędzy zakażeniem a wystąpieniem nowotworu
  • Szacunkowo 10–20 lat.
  • W związku z tym, badanie w kierunku utrzymującego się zakażenia HPV ma największą wartość między 30. a 40. rokiem życia.

Nowotwory

• Zakażenia typami HPV wysokiego ryzyka trwają dłużej niż te spowodowane typami o niskim ryzyku i mogą prowadzić do dysplazji szyjki macicy, a ostatecznie do raka szyjki macicy.⁸

Rak szyjki macicy

• Zobacz artykuł: rak szyjki macicy.
• CIN to skrót oznaczający neoplazję śródnabłonkową szyjki macicy (Cervical Intraepithelial Neoplasia). Jest to powierzchowny nowotwór nabłonka płaskiego w obrębie szyjki macicy z dysplazją komórek, wywołany przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).
  • Klasyfikacja jest 3–stopniowa:
    • CIN 1 = łagodna dysplazja
    • CIN 2 = umiarkowana dysplazja
    • CIN 3 = dysplazja z wysokim stopniem zaawansowania i rak in situ.
• HPV jest jedyną znaną przyczyną raka szyjki macicy
  • Typ 16 powoduje 50% wszystkich nowotworów szyjki macicy, głównie raka płaskonabłonkowego, typ 18 odpowiada za kolejne 20% i są to głównie gruczolakoraki.
• Wydaje się, że zakażenia kilkoma typami wysokiego ryzyka mają działanie synergiczne w kancerogenezie szyjki macicy.
  • Neoplazja śródnabłonkowa szyjki macicy klasy 1 (CIN 1) wskazuje na aktywne zakażenie HPV.
  • Stopień CIN 2 uznaje się za zmianę o wysokim stopniu złośliwości, ale ustępuje samoistnie w 40% przypadków.
  • Stopień CIN 3 charakteryzuje się najniższym wskaźnikiem regresji.

Inne rodzaje raka

• Typy HPV wysokiego ryzyka powodują:
  • 85–90% wszystkich nowotworów odbytu
  • 40% wszystkich nowotworów sromu
  • 40–70% wszystkich nowotworów pochwy
  • 40–50% wszystkich raków prącia
  • 12–35% wszystkich nowotworów części ustnej gardła.
• Prawdopodobnie wirusom HPV można przypisać także niewielki odsetek raków płuca i raków jelita grubego.

Diagnostyka

• Zalecana wczesna diagnostyka w kierunku nowotworu szyjki macicy:
  • U kobiet od 20. roku życia: coroczny wymaz PAP.
  • U kobiet od 35. roku życia: cytologia i test na obecność HPV co 3 lata.
• HPV można wykryć za pomocą testów HPV DNA lub HPV mRNA na materiale z wymazu z szyjki macicy/pochwy.
  • Do testu na obecność HPV można wykorzystać próbki pobrane do cytologii płynnej (tzw. cytologia następowa, reflex test) lub pobiera się w tym celu osobną próbkę oprócz konwencjonalnego wymazu PAP.
  • Test HPV DNA wykrywa obecność wirusa.
  • Test HPV mRNA potwierdza aktywność onkogenną.
  • Test na obecność HPV 16 i HPV 18 w moczu ma czułość na poziomie 73% i swoistość na poziomie 98%; najlepsze wyniki badań uzyskuje się z moczu z pierwszego strumienia.⁹
    • Można go stosować jako alternatywę w przypadku trudności z wykonaniem badania ginekologicznego.
  • Czułość PCR jest bardzo wysoka. Test na obecność HPV ma o 23–27% wyższą czułość w kontekście prekursorów raka szyjki macicy niż badanie materiału komórkowego.
  • Testy na obecność typów HPV niskiego ryzyka, które nie powodują raka szyjki macicy, są mało przydatne, dlatego stosuje się jedynie testy DNA wykrywające typy wysokiego ryzyka.
  • Nieuzasadnione jest wykonywanie testów HPV w celu podjęcia decyzji o szczepieniu.
• Test na obecność HPV jest przydatny w celu dalszego wyjaśnienia nieprawidłowości w rozmazach PAP.
  • Aby uzyskać więcej szczegółów, zobacz zmiany przedrakowe szyjki macicy.
• Międzynarodowym złotym standardem minimalnie inwazyjnej diagnostyki przy nieprawidłowych wynikach badań przesiewowych jest kolposkopia z weryfikacją histopatologiczną (kolposkopia z biopsją).
• Test na obecność HPV u mężczyzn
  • Testy na obecność HPV można wykonać również u mężczyzn. 
  • Obecnie u mężczyzn nie wykonuje się żadnych rutynowych badań przesiewowych w kierunku raka związanego z HPV. Jednak u mężczyzn, którzy uprawiają seks z mężczyznami, przydatne może być anoskopowe badanie przesiewowe w kierunku raka odbytu, zwłaszcza jeśli wyniki badań w kierunku HIV dają wynik dodatni.
  • Wydaje się, że cytologia odbytu niewystarczająco oszacowuje stopień złośliwości nowotworu.

Leczenie

Nowotwór szyjki macicy

• Patrz zmiany przedrakowe szyjki macicy oraz rak szyjki macicy.

Inne nowotwory związane z HPV

• Brak leczenia przeciwwirusowego swoistego dla HPV.
• Opcje leczenia brodawek płciowych to:
  • samodzielna terapia kremem/roztworem podofilotoksyny lub kremem z imikwimodem 5%
  • terapia prowadzona przez lekarza: chirurgia (łyżeczkowanie, resekcja) lub elektrokauteryzacja, laser CO₂, krioterapia.

Szczepienia/zapobieganie

Zalecenia dotyczące szczepień w zależności od grup wiekowych

• 9–14 lat
  • Wszystkie dzieci, niezależnie od płci, powinny być zaszczepione przeciwko HPV w wieku 9–14 lat w schemacie dwudawkowym
• po ukończeniu 14 roku życia
  • schemat trzydawkowy
  • wszystkie osoby w wieku do 26 lat, które wcześniej nie były zaszczepione 
  • do rozważenia szczepienie osób w wieku 27-45 lat, wcześniej nie zaszczepionych, które mogą odnieść korzyść ze szczepienia.

Szczepienie przy istniejących zmianach związanych z HPV

• Szczepienia przeciwko HPV z zamiarem uzyskania korzyści terapeutycznych w kontekście leczenia istniejących zmian związanych z HPV nie powinny być prowadzone.
• U kobiet nieszczepionych przeciwko HPV, u których stwierdzono neoplazję śródnabłonkową szyjki macicy (CIN), można rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed leczeniem CIN lub po nim, w celu zmniejszenia częstości nawrotów.

Szczepionka

• Stosuje się szczepionkę dwuwalentną przeciwko HPV typu 16 i 18 lub dziewięciowalentną, która chroni przed HPV typu 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58.
  • Rozpoczęta seria szczepień przeciwko HPV powinna być zakończona tą samą szczepionką. Dostępnych jest niewiele danych na temat wymienności szczepionek. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy (kwiecień 2022 roku) można jednak rozważyć kontynuację serii szczepień rozpoczętej dwuwalentną szczepionką przeciw HPV za pomocą dziewięciowalentnej szczepionki przeciw HPV.
  • U osób, które otrzymały już pełną serię szczepień dwuwalentną szczepionką przeciwko HPV, można rozważyć szczepienie dziewięciowalentną szczepionką przeciwko HPV.

Program szczepień

• Pełną serię szczepień należy wykonać przed rozpoczęciem aktywności seksualnej.
• Na początku serii szczepień w wieku 9–14 lat: 2 dawki szczepionki w odstępach 5 miesięcy.
• Jeśli szczepienia odbywają się w wieku powyżej 14 lat lub jeśli odstęp między szczepieniami 1. i 2. dawką wynosi mniej niż 5 miesięcy, wymagane jest podanie 3. dawki szczepionki.
• W Polsce od 1 czerwca 2023 roku w ramach bezpłatnego Programu Szczepień Ochronnych wprowadzono szczepienia przeciwko HPV u dziewcząt i chłopców w wieku 12 i i 13 lat.¹⁰
• Od 1 września 2024 r. szczepienia w ramach powszechnego programu szczepień przeciw HPV dostępne są dla osób po ukończeniu 9. roku życiado ukończenia 14. roku życia.¹¹
  • Są to szczepienia zalecane, dobrowolne.
  • Szczepionki w powszechnym programie szczepień: Cervarix – dwuwalentna, dawka 0,5 ml; Gardasil 9 – dziewięciowalentna, dawka 0,5 ml.
  • Schemat szczepienia: 2–dawkowy, druga dawka rekomendowana po 6 miesiącach, nie później niż po 12 miesiącach.

Dowody na skuteczność

• Udowodniono skuteczność szczepionek poliwalentnych w profilaktyce:¹²
  • zakażeń HPV (90–100% wobec typów HPV zawartych w szczepionce)
  • zmian cytologicznych związanych z HPV
  • brodawek płciowych, nawet u nieszczepionych partnerów.
• W szwedzkim badaniu rejestrowym, opartym na danych z obserwacji >1,6 miliona dziewcząt i kobiet w wieku poniżej 31 lat w latach 2006–2017, stwierdzono mniejszą częstość występowania raka szyjki macicy u osób zaszczepionych szczepionką czterowalentną niż u osób nieszczepionych. Skorygowany współczynnik zachorowalności wynosił:¹³
  • jeśli szczepienie wykonano przed ukończeniem 17. roku życia: 0,12; 95% CI: 0,00–0,34
  • jeśli szczepienie wykonano w wieku 17–30 lat: 0,47; 95% CI: 0,27–0,75.
• Ze względu na szersze pokrycie typów HPV wysokiego ryzyka, teoretycznie można spodziewać się wyższej ochrony po szczepionce dziewięciowalentnej dopuszczonej do obrotu w 2016 r. Uważa się, że 5 dodatkowych typów HPV wysokiego ryzyka odpowiada za kolejne 15–20% wszystkich raków szyjki macicy. W porównaniu z osobami nieszczepionymi:
  • 90% mniej inwazyjnych raków szyjki macicy
  • 75–85% mniej CIN 2/3
  • 50–60% mniej CIN 1.

Dalsze środki zapobiegawcze

• Edukacja i kształtowanie postaw prozdrowotnych.
• Zaprzestanie palenia, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia raka.
• Bezpieczniejsze współżycie: prezerwatywy zapewniają względną, ale nie absolutną ochronę przed zakażeniem wirusem HPV.

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Zakażenie HPV.
• Brodawki płciowe.
• Nowotwór szyjki macicy.