Wirus brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus, HPV)
Streszczenie
Definicja: Grupa wirusów o dwuniciowym DNA, które zakażają skórę lub błonę śluzową człowieka. Powodują powstawanie brodawek narządów płciowych i zmiany śródnabłonkowe, zwłaszcza na szyjce macicy.
Epidemiologia: Najczęstsze zakażenie przenoszone drogą płciową, którego częstość występowania w ciągu całego życia sięga 79%. Brodawki płciowe występują u około 1% wszystkich osób aktywnych seksualnie.
Objawy: Choroba może objawiać się w postaci brodawek narządów płciowych lub jako neoplazja śródnabłonkowa o niskim lub wysokim stopniu zaawansowania zmian.
Diagnostyka: Chorobę można wykryć dzięki testom na obecność wirusa HPV.
Leczenie: Brak swoistej terapii przeciwko HPV. W Polsce od 1. czerwca 2023 roku wprowadzono program powszechnych, bezpłatnych szczepień nastolatków.
Informacje ogólne
Definicja
Wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) to grupa ponad 100 wirusów DNA, które zakażają ludzkie komórki nabłonkowe.
Około 40 z nich powoduje choroby przenoszone drogą płciową, 15 to typy wysokiego ryzyka, które mogą powodować zmiany śródnabłonkowe, zwłaszcza na szyjce macicy.
Epidemiologia
Częstość występowania HPV przed wprowadzeniem szczepień
Zakażenie wirusem występowało najczęściej wśród kobiet w wieku około 20 lat.
Powyżej tego wieku chorobowość zmniejszała się.
Kolejny szczyt zachorowań obserwowano u kobiet w wieku około 60 lat.
HPV był najczęstszym zakażeniem przenoszonym drogą płciową u kobiet i mężczyzn przed wprowadzeniem szczepień, przy czym u młodych kobiet częstość występowania wirusa wysokiego ryzyka wynosiła do 23%.
Najczęściej występujące typy HPV wysokiego ryzyka:
W 2008 roku rak szyjki macicy był trzecim co do częstości występowania, nowotworem u kobiet w skali całego świata. Obecnie zajmuje 4. pozycję.
6. pod względem zachorowalności, nowotwór złośliwy rozpoznawany u kobiet w Polsce.2
Standaryzowana zachorowalność na nowotwór szyjki macicy w Polsce w 2020 roku wynosiła 12 przypadków na 100 000 kobiet.3
W 2020 roku raka szyjki macicy zdiagnozowano u około 600 000 kobiet na całym świecie.
Liczba zgonów wyniosła w 2020 roku 25 989 w Europie i 341 831 na świecie.
Ponad 99% wszystkich przypadków raka szyjki macicy jest HPV–dodatnich, przy czym HPV 16 wykrywa się w 50–60%, a HPV 18 w 10–20% przypadków na świecie. W 30% przypadków obserwuje się inne typy HPV wysokiego ryzyka.
Do określenia wpływu szczepień na częstość występowania chorób związanych z HPV potrzebne są badania z dłuższym okresem obserwacji.
Etiologia i patogeneza
Wirus
HPV jest wirusem o dwuniciowym DNA.
Wirusy brodawczaka ludzkiego zakażają wyłącznie komórki nabłonka płaskiego skóry lub błon śluzowych.
Warianty niskiego ryzyka
Różne typy HPV wykazują tendencję do zakażania różnych okolic ciała.
Skóra
brodawki: zwłaszcza na dłoniach i stopach
wywoływane m.in. przez wirusy HPV typu 1–4, 7 i 10.
Mogą również sprzyjać rozwojowi przewlekłych zakażeń i rzadkich nowotworów w innych lokalizacjach, takich jak srom, odbyt, penis i ustna część gardła. Zobacz także:
Człowiek może być zakażony wieloma typami wirusa HPV jednocześnie i kilka razy w ciągu życia.
Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej i kancerogeneza
HPV zakaża nabłonek miejscowo, więc ekspozycja wirusa na układ odpornościowy jest niewielka, a organizm wytwarza niewiele przeciwciał lub nie wytwarza ich wcale.
Utrata kontroli immunologicznej w wyniku immunosupresji, czy to pod wpływem środka terapeutycznego przy przeszczepie narządów, czy w przebiegu zakażenia HIV, prowadzi do znacznie większej częstości występowania HPV i zwiększonego ryzyka kancerogenezy związanej z HPV.
Utrzymujące się zakażenie typami HPV wysokiego ryzyka może powodować zmiany śródnabłonkowe, które nieleczone mogą prowadzić do rozwoju raka narządów płciowych, w okolicy odbytu lub w ustnej części gardła.
Przenoszenie wirusa
HPV przenosi się poprzez kontakt z zakażonymi narządami płciowymi lub błonami śluzowymi.
HPV przenosi się drogą kontaktu bezpośredniego. Wirus jest odporny na wysychanie, więc może dojść również do zakażenia przez zanieczyszczone powierzchnie.
Największym czynnikiem ryzyka zakażenia HPV jest bezpośredni kontakt narządów płciowych.
Są szczególnie zakaźne ze względu na dużą liczbę komórek zakażonych wirusem; nawet 65% kontaktów seksualnych prowadzi do zakażenia.
Okres inkubacji wynosi od 3 tygodni do 8 miesięcy, średnio 2,9 miesiąca.
Zakażenia HPV w jamie ustnej przeniesione z genitaliów
Występują, ale ryzyko przeniesienia choroby jest mniejsze.
Większość nowych zakażeń HPV w gardle goi się samoistnie w ciągu roku.5
Zakażenia HPV u dzieci występują zwykle w pierwszych latach życia, zazwyczaj w okolicy odbytu, czasem w kanale odbytu. Do zakażenia może dojść w wyniku autoinokulacji, molestowania seksualnego lub w czasie pielęgnacji dziecka.4
Czynniki sprzyjające
Kontakt seksualny: ryzyko wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych
Efekt ochronny stosowania prezerwatyw szacuje się na zaledwie 70%, ponieważ nie chronią one całkowicie przed kontaktem ze skórą narządów płciowych.
Inne czynniki ryzyka to wczesne rozpoczęcie aktywności seksualnej i zakażenia przenoszone drogą płciową w wywiadzie.
W badaniu kohortowym stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych (CIN3+) przy powtarzających się zakażeniach Chlamydia trachomatis.6
Palenie tytoniu jest związane ze zwiększoną częstością występowania zakażeń HPV, jak również z utrzymującymi się zakażeniami HPV.7
U osób zakażonych HIV występuje wyższe ryzyko rozwoju zakażenia HPV i raka wywołanego przez HPV.
Zakażenie wieloma typami HPV prowadzi do zwiększonego ryzyka utrzymującego się zakażenia, a w konsekwencji do rozwoju zmian komórkowych.
Ochrona
Obrzezanie penisa.
Pielęgnacja okolic intymnych.
Przebieg i objawy kliniczne
Zakażenie HPV może mieć charakter utajony, bezobjawowy lub przebiegać z objawami klinicznymi.
Może to być zakażenie z niskim mianem wirusowym i brakiem objawów lub zakażenie z wysokim mianem wirusowym i objawami klinicznymi.
Choroba może objawiać się w postaci brodawek płciowych (kłykciny kończyste) lub w postaci zmian śródnabłonkowych o niskim lub wysokim stopniu zaawansowania.
Większość zakażeń HPV jest krótkotrwała i goi się samoistnie w ciągu od 6 miesięcy (55%) do 24 miesięcy (91%).
Mediana czasu gojenia brodawek płciowych po leczeniu wynosi około 6 miesięcy.
U kobiet do 30% wszystkich brodawek płciowych goi się samoistnie w ciągu 4 miesięcy.
Niewielka część, która po zakażeniu HPV wysokiego ryzyka nie goi się samoistnie, może przekształcić się w zmianę złośliwą.
Okres pomiędzy zakażeniem a wystąpieniem nowotworu
Szacunkowo 10–20 lat.
W związku z tym, badanie w kierunku utrzymującego się zakażenia HPV ma największą wartość między 30. a 40. rokiem życia.
Nowotwory
Zakażenia typami HPV wysokiego ryzyka trwają dłużej niż te spowodowane typami o niskim ryzyku i mogą prowadzić do dysplazji szyjki macicy, a ostatecznie do raka szyjki macicy.8
CIN to skrót oznaczający neoplazję śródnabłonkową szyjki macicy (Cervical Intraepithelial Neoplasia). Jest to powierzchowny nowotwór nabłonka płaskiego w obrębie szyjki macicy z dysplazją komórek, wywołany przez wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV).
Klasyfikacja jest 3–stopniowa:
CIN 1 = łagodna dysplazja
CIN 2 = umiarkowana dysplazja
CIN 3 = dysplazja z wysokim stopniem zaawansowania i rak in situ.
HPV jest jedyną znaną przyczyną raka szyjki macicy
Typ 16 powoduje 50% wszystkich nowotworów szyjki macicy, głównie raka płaskonabłonkowego, typ 18 odpowiada za kolejne 20% i są to głównie gruczolakoraki.
Wydaje się, że zakażenia kilkoma typami wysokiego ryzyka mają działanie synergiczne w kancerogenezie szyjki macicy.
Neoplazja śródnabłonkowa szyjki macicy klasy 1 (CIN 1) wskazuje na aktywne zakażenie HPV.
Stopień CIN 2 uznaje się za zmianę o wysokim stopniu złośliwości, ale ustępuje samoistnie w 40% przypadków.
Stopień CIN 3 charakteryzuje się najniższym wskaźnikiem regresji.
U kobiet od 35. roku życia: cytologia i test na obecność HPV co 3 lata.
HPV można wykryć za pomocą testów HPV DNA lub HPV mRNA na materiale z wymazu z szyjki macicy/pochwy.
Do testu na obecność HPV można wykorzystać próbki pobrane do cytologii płynnej (tzw. cytologia następowa, reflex test) lub pobiera się w tym celu osobną próbkę oprócz konwencjonalnego wymazu PAP.
Test HPV DNA wykrywa obecność wirusa.
Test HPV mRNA potwierdza aktywność onkogenną.
Test na obecność HPV 16 i HPV 18 w moczu ma czułość na poziomie 73% i swoistość na poziomie 98%; najlepsze wyniki badań uzyskuje się z moczu z pierwszego strumienia.9
Można go stosować jako alternatywę w przypadku trudności z wykonaniem badania ginekologicznego.
Czułość PCR jest bardzo wysoka. Test na obecność HPV ma o 23–27% wyższą czułość w kontekście prekursorów raka szyjki macicy niż badanie materiału komórkowego.
Testy na obecność typów HPV niskiego ryzyka, które nie powodują raka szyjki macicy, są mało przydatne, dlatego stosuje się jedynie testy DNA wykrywające typy wysokiego ryzyka.
Nieuzasadnione jest wykonywanie testów HPV w celu podjęcia decyzji o szczepieniu.
Test na obecność HPV jest przydatny w celu dalszego wyjaśnienia nieprawidłowości w rozmazach PAP.
Międzynarodowym złotym standardem minimalnie inwazyjnej diagnostyki przy nieprawidłowych wynikach badań przesiewowych jest kolposkopia z weryfikacją histopatologiczną (kolposkopia z biopsją).
Test na obecność HPV u mężczyzn
Testy na obecność HPV można wykonać również u mężczyzn.
Obecnie u mężczyzn nie wykonuje się żadnych rutynowych badań przesiewowych w kierunku raka związanego z HPV. Jednak u mężczyzn, którzy uprawiają seks z mężczyznami, przydatne może być anoskopowe badanie przesiewowe w kierunku raka odbytu, zwłaszcza jeśli wyniki badań w kierunku HIV dają wynik dodatni.
Wydaje się, że cytologia odbytu niewystarczająco oszacowuje stopień złośliwości nowotworu.
terapia prowadzona przez lekarza: chirurgia (łyżeczkowanie, resekcja) lub elektrokauteryzacja, laser CO2, krioterapia.
Szczepienia/zapobieganie
Zalecenia dotyczące szczepień w zależności od grup wiekowych
9–14 lat
Wszystkie dzieci, niezależnie od płci, powinny być zaszczepione przeciwko HPV w wieku 9–14 lat,jakw najwcześniej.schemacie dwudawkowym
15–17po latukończeniu 14 roku życia
Nastolatkischemat w wieku 15–17 lat nieszczepione przeciwko HPV, powinny być zaszczepione przeciwko HPV jak najwcześniej, niezależnie od płci.
trzydawkowy
18–26wszystkie lat
Dorośliosoby w wieku 18–do 26 lat nieszczepieni przeciwko HPV, powinni być zaszczepieni przeciwko HPV, niezależnie od płci.
≥ 27 lat
Nie należy zalecać szczepienia przeciwko HPV niezaszczepionym osobom dorosłym w wieku ponad 27 lat, niezależktóre wcześniej nie odbyły płcizaszczepione
do rozważenia szczepienie osób w wieku 27-45 lat, wcześniej nie zaszczepionych, które mogą odnieść korzyść ze szczepienia.
Szczepienie przy istniejących zmianach związanych z HPV
Szczepienia przeciwko HPV z zamiarem uzyskania korzyści terapeutycznych w kontekście leczenia istniejących zmian związanych z HPV nie powinny być prowadzone.
U kobiet nieszczepionych przeciwko HPV, u których stwierdzono neoplazję śródnabłonkową szyjki macicy (CIN), można rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed leczeniem CIN lub po nim, w celu zmniejszenia częstości nawrotów.
Szczepionka
Stosuje się szczepionkę dwuwalentną przeciwko HPV typu 16 i 18 lub dziewięciowalentną, która chroni przed HPV typu 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58.
Rozpoczęta seria szczepień przeciwko HPV powinna być zakończona tą samą szczepionką. Dostępnych jest niewiele danych na temat wymienności szczepionek. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy (kwiecień 2022 roku) można jednak rozważyć kontynuację serii szczepień rozpoczętej dwuwalentną szczepionką przeciw HPV za pomocą dziewięciowalentnej szczepionki przeciw HPV.
U osób, które otrzymały już pełną serię szczepień dwuwalentną szczepionką przeciwko HPV, można rozważyć szczepienie dziewięciowalentną szczepionką przeciwko HPV.
Program szczepień
Pełną serię szczepień należy wykonać przed rozpoczęciem aktywności seksualnej.
Na początku serii szczepień w wieku 9–14 lat: 2 dawki szczepionki w odstępach 5 miesięcy.
Jeśli szczepienia odbywają się w wieku powyżej 14 lat lub jeśli odstęp między szczepieniami 1. i 2. dawką wynosi mniej niż 5 miesięcy, wymagane jest podanie 3. dawki szczepionki.
W Polsce od 1 czerwca 2023 roku w ramach bezpłatnego Programu Szczepień Ochronnych wprowadzono szczepienia przeciwko HPV u dziewcząt i chłopców w wieku 12 i i 13 lat.10
Od 1 września 2024 r. szczepienia w ramach powszechnego programu szczepień przeciw HPV dostępne są dla osób po ukończeniu 9. roku życiado ukończenia 14. roku życia.11
Są to szczepienia zalecane, dobrowolne.
Szczepionki w powszechnym programie szczepień: Cervarix – dwuwalentna, dawka 0,5 ml; Gardasil 9 – dziewięciowalentna, dawka 0,5 ml.
Schemat szczepienia: 2–dawkowy, druga dawka rekomendowana po 6 miesiącach, nie później niż po 12 miesiącach.
Dowody na skuteczność
Udowodniono skuteczność szczepionek poliwalentnych w profilaktyce:1112
zakażeń HPV (90–100% wobec typów HPV zawartych w szczepionce)
W szwedzkim badaniu rejestrowym, opartym na danych z obserwacji >1,6 miliona dziewcząt i kobiet w wieku poniżej 31 lat w latach 2006–2017, stwierdzono mniejszą częstość występowania raka szyjki macicy u osób zaszczepionych szczepionką czterowalentną niż u osób nieszczepionych. Skorygowany współczynnik zachorowalności wynosił:1213
jeśli szczepienie wykonano przed ukończeniem 17. roku życia: 0,12; 95% CI: 0,00–0,34
jeśli szczepienie wykonano w wieku 17–30 lat: 0,47; 95% CI: 0,27–0,75.
Ze względu na szersze pokrycie typów HPV wysokiego ryzyka, teoretycznie można spodziewać się wyższej ochrony po szczepionce dziewięciowalentnej dopuszczonej do obrotu w 2016 r. Uważa się, że 5 dodatkowych typów HPV wysokiego ryzyka odpowiada za kolejne 15–20% wszystkich raków szyjki macicy. W porównaniu z osobami nieszczepionymi:
World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory (GLOBOCAN) 2020, dostęp: 11.04.2022, gco.iarc.fr
Jach R., Sznurkowski J.J., Bidziński M. i wsp. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka szyjki macicy, Curr Gynecol Oncol. 2017, 15 (1): 24-33, www.ginekologia.pl
Narodowy Instytut Onkologii. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2020 r., onkologia.org.pl
Jabłońska S., Majewski S. Choroby skóry i przenoszone drogą płciową, PZWL, Warszawa 2020.
Kreimer A.R., Campbell C.M., Lin H.Y., et al. Incidence and clearance of oral human papillomavirus infection in men: the HIM cohort study, Lancet 2013, doi:10.1016/S0140-6736(13)60809-0, DOI
Jensen K.E., Thomsen L.T., Schmiedel S. Chlamydia trachomatis and risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse in women with persistent human papillomavirus infection: a cohort study, Sex Transm Infect 2014, doi:10.1136/sextrans-2013-051431, DOI
Kaderli R., Schnüriger B., Brügger L.E. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts, Int J Colorectal Dis 2014, pmid:24935346 PubMed
Crosbie E.J., Einstein M.H., Franceschi S., Kitchener H.C. Human papillomavirus and cervical cancer, Lancet, 07.09.2013, 382(9895): 889-99, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Pathak N., Dodds J., Zamora J., et al. Accuracy of urinary human papillomavirus testing for presence of cervical HPV: systematic review and meta-analysis, BMJ, 16.09.2014, 349:g5264, doi: 10.1136/bmj.g5264, DOI
Minister Zdrowia. Zalecenia Ministra Zdrowia dotyczące realizacji szczepień przeciw ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) w ramach powszechnego programu szczepień, dostęp: 01.12.2023, www.gov.pl
Zalecenia Ministra Zdrowia dotyczące realizacji szczepień przeciw ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) w ramach powszechnego programu szczepień, obowiązujące od 1 września 2024 r szczepienia.pzh.gov.pl
Schneider A. Primary, secondary and tertiary prevention of cervical cancer, Tuttlingen: Endo-Press 2013.
Lei J., Ploner A., Elfström K.M., Wang J., Roth A., Fang F., Sundström K., Dillner J., Sparén P. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer, N Engl J Med. 01.10.2020, 383(14): 1340-8, doi: 10.1056/NEJMoa1917338. PMID: 32997908, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Opracowanie
Sławomir Chlabicz (redaktor)
Ewa Rudnicka–Drożak (recenzent)
Tomasz Tomasik (redaktor)
Thomas M. Heim (recenzent/redaktor)
Brodawki płciowe; Kłykciny kończyste; Brodawki narządów płciowych; Brodawki okolic anogenitalnych; Zmiany śródnabłonkowe; Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy; Neoplazja śródnabłonkowa szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia, CIN); Choroba przenoszona drogą płciową; Zakażenie przenoszone drogą płciową; Rak szyjki macicy; Rak odbytu; Szczepienie przeciw HPV
Brodawki plciowe; Klykciny konczyste; Brodawki narządów plciowych; Zmiany srodnabłonkowe; Srodnablonkowa neoplazja szyjki macicy; Neoplazja srodnablonkowa szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia, CIN); Choroba przenoszona droga pcciowa; Zakazenie przenoszone droga plciowa
Wirus brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus, HPV)
Definicja: Grupa wirusów o dwuniciowym DNA, które zakażają skórę lub błonę śluzową człowieka. Powodują powstawanie brodawek narządów płciowych i zmiany śródnabłonkowe, zwłaszcza na szyjce macicy.
Choroby zakaźne
Wirus brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus, HPV)