Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Trwale zwiększona liczba płytek krwi z powodu monoklonalnej autonomicznej proliferacji megakariocytów
• Zaliczana do nowotworów mieloproliferacyjnych (myeloproliferative neoplasms — MPN)

Częstość występowania

• Zapadalność na nadpłytkowość samoistną szacuje się na 1,5–2,5/100 000/rok¹.
• Szczyt występowania w wieku 50–60 lat^1-2

Etiologia i patogeneza

• Fizjologicznie trombopoeza jest regulowana przez różnicowanie i proliferację megakariocytów przez hormon kluczowy — trombopoetynę².
• W nadpłytkowości samoistnej dochodzi do uniezależnienia się od tego mechanizmu i występuje niezależne od cytokin zwiększone tworzenie megakariocytów i zwiększone uwalnianie płytek krwi do krwi obwodowej².
• Jest to monoklonalna proliferacja mieloidalnej komórki macierzystej krwi, która jest wywoływana przez tzw. somatycznie nabyte mutacje kierujące³.
• Najczęstsze mutacje występują w genach JAK2 (kinaza janusowa 2), CALR (kalretikulina) i w receptorze trombopoetyny (MPL).

Czynniki predysponujące

• Mutacje kierujące⁴
  • JAK2 (kinaza janusowa 2), mutacja punktowa V617F
    • wykrywana w 50–60% przypadków
  • CALR (kalretikulina), delecje/insercje w eksonie 9
    • wykrywane w 30–35% przypadków 
  • MPL (myeloproliferative leukaemia virus oncogene gene), receptor trombopoetyny, mutacje punktowe W515L i W515K
    • wykrywane w 3% przypadków 
• „Potrójnie negatywna”: nie wykrywa się mutacji kierujących
  • 10–12% przypadków
  • W badaniach wykryto mutacje w innych genach, takich jak TP53, ASXL1, IDH1/2, RAS lub PPM1D⁴.

ICD-10

• D47 Inne nowotwory o niepewnym lub nieznanym charakterze tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych
• D75 Inne choroby krwi i organów krwiotwórczych
  • D75.2 Nadpłytkowość samoistna (krwotoczna)
  • D75.9 Choroby krwi i narządów krwiotwórczych, nieokreślone

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Rozpoznanie ustala się zgodnie z kryteriami WHO z 2022 r. Z reguły w pierwszej kolejności wyklucza się wtórne (odczynowe) przyczyny nadpłytkowości.
• Biopsja szpiku kostnego jest konieczna na potrzeby różnicowania z innymi nowotworami mieloproliferacyjnymi.⁵
• Kryteria WHO (2022) nadpłytkowości samoistnej^6-7
• kryteria większe
  
  1. liczba płytek krwi >450 000/mcl we krwi obwodowej
  2. w biopsji szpiku proliferacja linii megakariopoetycznej ze zwiększoną liczbą dużych dojrzałych megakariocytów z wielopłatowym jądrem; brak istotnego zwiększenia lub przesunięcia w lewo granulopoezy obojętnochłonnej i erytropoezy; bardzo rzadko niewielkie włóknienie retikulinowe
  3. wykluczenie innych nowotworów szpiku (odpowiednie kryteria WHO nie są spełnione)
  4. stwierdzenie mutacji JAK2, CALR lub MPL
• kryteria mniejsze:
  1. stwierdzenie markera klonalnego
  2. brak objawów nadpłytkowości odczynowej
• • Aby ustalić rozpoznanie, muszą być spełnione wszystkie 4 kryteria główne lub 3 kryteria główne i 1 kryterium drugorzędne.

Diagnostyka różnicowa

Nadpłytkowość odczynowa (wtórna)

• Najczęstsza przyczyna nadpłytkowości (80–90%)^2,8-9
• Procesy przemijające
  • ostra utrata krwi
  • leczenie małopłytkowości
  • ostre zakażenie lub stany zapalne
  • intensywny wysiłek fizyczny
  • uraz
  • po operacjach
• Utrzymujące się procesy
  • niedobór żelaza
  • niedokrwistość hemolityczna
  • brak śledziony (np. po splenektomii)
  • przewlekłe nadużywanie alkoholu
  • nowotwór złośliwy (np. rak płuca, trzustki, chłoniaki)
  • dawcy krwi
  • przewlekłe choroby zapalne lub zakaźne
  • zaburzenie tkanki łącznej
  • zapalenie tętnic czaszkowych
  • przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit
  • gruźlica
  • przewlekłe zapalenie oskrzeli
  • działania niepożądane leków
    • winkrystyna, tretynoina, adrenalina, cytokiny, czynniki wzrostu

Rodzinna (dziedziczna) nadpłytkowość¹⁰

• Rzadka choroba dziedziczona autosomalnie dominująco lub recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X
• Współczynnik chorobowości 1:1 000 000
• Objawia się głównie w dzieciństwie.

Inne nowotwory mieloproliferacyjne

• Czerwienica prawdziwa
• Pierwotna lub wtórna mielofibroza
• Przewlekła białaczka szpikowa

Wywiad lekarski

• Około 1/3 pacjentów nie ma objawów; nadpłytkowość jest wykrywana przypadkowo w rutynowej morfologii krwi¹⁰.
• Krwawienie i zakrzepica w układzie tętniczym i żylnym są powikłaniami u pacjentów z nadpłytkowością samoistną — szczególnie u osób w wieku powyżej 60 lat, z innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub ciężką nadpłytkowością (>1 000 000/mcl). 
• zaburzenia mikrokrążenia w kończynach z bolesnym rumieniem kończyn (bolesne, piekące zaczerwienienie i obrzęk, parestezje)
• zaburzenia widzenia
• ból głowy¹¹
• udary niedokrwienne lub krwotoczne¹¹
• zawał mięśnia sercowego
• zakrzepica żył głębokich nóg i zatorowość tętnicy płucnej
• zakrzepica żyły wrotnej i żył wątrobowych
• jednoczesne powikłania zakrzepowe i krwotoczne u 10-15% chorych
• splenomegalia 10-15% chorych
• nawykowe poronienia¹²
• Nadpłytkowość wtórna w wywiadzie
  • zakażenie
  • uraz
  • przyjmowane leki
  • choroba nowotworowa
  • zaburzenie reumatyczne
  • objawy B (gorączka, nocne poty, świąd skóry, spadek masy ciała)
  • brak śledziony

Badanie przedmiotowe

• Często nie wykazuje żadnych odchyleń
• Bolesny rumień kończyn z bolesnym zaczerwienieniem i wzmożonym uciepleniem dłoni lub stóp
• Niedrożność wywołana przez płytki krwi zwykle pojawia się tylko w mikrokrążeniu; tętna obwodowe pozostają bez zmian
• Splenomegalia
• Objawy zakrzepicy

Ustalenia kliniczne, które mogą wskazywać na samoistną lub wtórną nadpłytkowość

Co można stwierdzić w badaniu?	Nadpłytkowość samoistna	Nadpłytkowość wtórna
Obecność choroby układowej	nie	obecna
Niedokrwienie dystalnych części kończyn lub zaburzenia naczyń mózgowych	charakterystyczne	nie
Zakrzepica tętnicza lub żylna w dużych naczyniach	podwyższone ryzyko	nie
Powikłania krwotoczne	podwyższone ryzyko	nie
Splenomegalia	tak, u ok. 40% pacjentów	nie
Rozmaz krwi obwodowej	płytki krwi powiększone i różnej wielkości	płytki krwi prawidłowej wielkości
Funkcja płytek krwi	Może być nieprawidłowa	w normie
Liczba megakariocytów	podwyższona	podwyższona
Megakariocyty, cechy morfologiczne	Mogą występować formy dysplastyczne ze zwiększoną ploidalnością.	w normie

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

• Sekcję opracowano na podstawie tych źródeł literaturowych^5,10.
• Ze względu na względy ekonomiczne i rozpowszechnienie choroby wstępna, podstawowa diagnostyka służy wykluczeniu wtórnej nadpłytkowości. Jeśli wyniki badań nie budzą zastrzeżeń, należy przeprowadzić dalsze badania w kierunku nadpłytkowości samoistnej.
• Morfologia krwi 
  • Płytki krwi >450 000/mcl
    • Liczba płyek krwi nie różnicuje pierwotnych i wtórnych przyczyn choroby¹³.
  • Podwyższona Hb i hematokryt może wskazywać na czerwienicę prawdziwą; podwyższone leukocyty na przyczynę zapalną lub przewlekłą białaczkę szpikową.
  • Przy niedokrwistości ewentualnie wykluczenie procesu rozrostowego/nowotworowego
• Rozmaz krwi
  • W nadpłytkowości samoistnej mogą być obecne duże płytki krwi.
• CRP, ferrytyna, LDH, OB 
• Ewentualnie poszukiwanie procesu nowotworowego jako przyczyny
  
  • RTG klatki piersiowej 
  • badanie utajonej krwi w stolcu
  • kolonoskopia

Diagnostyka specjalistyczna

Analiza genów

• JAK2 (kinaza janusowa 2), mutacja punktowa V617F
  • wykrywana w 50–60% przypadków
• CALR (kalretikulina), delecje/insercje w eksonie 9
  • wykrywane w 30–35% przypadków
• MPL (myeloproliferative leukaemia gene), receptor trombopoetyny, mutacje punktowe W515L i W515K
  • wykrywane w 3% przypadków
• „Potrójnie negatywna”: nie wykrywa się mutacji kierujących
  • 10–12% przypadków
  • W tym przypadku przeprowadza się dodatkowe badanie na obecność onkogenu BCR-ABL1 w celu wykluczenia przewlekłej białaczki szpikowej.

Biopsja szpiku kostnego

• W nadpłytkowości samoistnej wykazuje hiperplazję megakariocytów bez zwiększonej granulo- lub erytropoezy oraz brak lub niewielkie 1. stopnia włóknienie retikulinowe.
• Może umożliwiać różnicowanie z innymi nowotworami szpiku. Z rokowniczego punktu widzenia ważne jest różnicowanie z prefibrotyczną mielofibrozą, ponieważ w tej chorobie obserwuje się gorsze rokowanie⁴.

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku utrzymującej się lub ciężkiej nadpłytkowości bez podejrzenia wtórnej etiologii.

Leczenie

Cele leczenia

• Zmniejszenie powikłań zakrzepowych i krwotocznych
• Poprawa jakości życia
• W chwili obecnej nie istnieje żadna terapia powodująca całkowite wyleczenie
• Leczenie cytoredukcyjne również nie zatrzymuje przebiegu choroby, a jedynie służy ograniczeniu powikłań.^4,10,14

Ogólne informacje o leczeniu

• Należy wyważyć między efektami terapeutycznymi a możliwymi skutkami ubocznymi.
• Leczenie zależy od indywidualnego ryzyka powikłań zakrzepowych.
• Na podstawie zrewidowanego wskaźnika IPSET-thrombosis wyróżnia się 4 nowe grupy ryzyka zakrzepicy:
  • bardzo małe (wiek <60 lat, bez zakrzepicy w wywiadzie i bez mutacji JAK2),
  • małe (wiek <60 lat, bez zakrzepicy w wywiadzie, obecna mutacja JAK2),
  • pośrednie (wiek ≥60 lat, bez zakrzepicy w wywiadzie i bez mutacji JAK2),
  • duże (wiek ≥60 lat lub zakrzepica w wywiadzie, obecna mutacja JAK2).

Zalecenia dla pacjentów

• Ogólne środki zmniejszające ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej
  • zaprzestanie palenia papierosów
  • przy nadwadze — redukcja masy ciała
  • umiarkowana aktywność fizyczna
  • kontrola ciśnienia tętniczego
• Edukacja na temat możliwych powikłań i postępowania w przypadku wystąpienia niepokojących objawów:
  
  • zakrzepica żył głębokich nóg
  • udar¹¹
  • zawał mięśnia sercowego
  • zatorowość płucna

Hamowanie agregacji płytek krwi

• ASA 50–100 mg, 1 do 2 razy na dobę^4,10
• Zmniejsza częstość występowania tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych^4,10,15
• Wskazania
  • zaburzenia mikrokrążenia, takie jak bolesny rumień kończyn albo zaburzenia widzenia
  • u wszystkich chorych z wyjątkiem grupy bardzo małego ryzyka, chyba, że występują u nich zaburzenia mikrokrążenia
  • ewentualnie przy wykryciu mutacji JAK2⁴
• Zalecenie opiera się wyłącznie na badaniach retrospektywnych¹⁶.
• Przeciwwskazania
  • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy oraz inne zaburzenia krzepnięcia
  • bardzo wysoka liczba płytek krwi >1 000 000/mcl
  • W tym przypadku nabyty niedobór czynnika von Willebranda często prowadzi do zwiększonej skłonności do krwawień.
  • W takich przypadkach zaleca się wykonanie testu krzepnięcia poprzez oznaczenie kofaktora rystocetyny lub ilorazu aktywności vWF i stężenia antygenu vWF¹⁰

Leczenie cytoredukcyjne

• Stosuje się je w grupie dużego ryzyka (w celu zmniejszenia ryzyka zmian zakrzepowych)
• Nie stosuje się w grupach bardzo małego i małego ryzyka
• Do rozważenia w grupie ryzyka pośredniego u chorych z:
  
  • liczbą płytek >1,5 mln/mcl (z uwagi na zwiększone ryzyko krwawień)
  • progresją mieloproliferacji (np. powiększającą się śledzioną,⁴ leukocytozą)
  • niekontrolowanymi objawami ogólnymi
  • zaburzeniami mikrokrążenia opornymi na leczenie ASA
• Celem jest zmniejszenie liczby płytek krwi i leukocytów, a tym samym zmniejszenie ryzyka zdarzeń zakrzepowych¹⁰.
• Zazwyczaj leczenie rozpoczyna się od hydroksymocznika w dawce 15 mg/kg/d i zmienia na inną substancję, jeśli wystąpi nietolerancja lub brak odpowiedzi na leczenie.
• Hydroksymocznik
  • zazwyczaj leczenie pierwszego rzutu
  • Zmniejsza ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów wysokiego ryzyka^14,17.
  • Działania niepożądane obejmują supresję szpiku kostnego z niedokrwistością i leukopenią, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, ból głowy i wtórne nowotwory złośliwe, takie jak białaczki, które zwykle są diagnozowane wiele lat po leczeniu, dlatego terapia u młodych pacjentów czasami nie jest zalecana.^4,14
• Interferon α (IFN-α(i) w dawce początkowej 3–5 mln j./d s.c. 3 ×/tydz. lub Peg-IFN-α2a [Pegasys] w dawce początkowej 45 mcg s.c. 1 ×/tydz.
  
  • skuteczny w zmniejszaniu liczby komórek; w niektórych przypadkach działa po zaprzestaniu podawania^4,10
  • ciężkie działania niepożądane: objawy grypopodobne, nudności, znużenie i objawy psychiatryczne¹⁰
  • pegylowany interferon alfa jest lepiej tolerowany niż konwencjonalny lek
• Leczenie drugiego wyboru w przypadku nieskuteczności powyższych metod polega na stosowaniu anagrelidu
  
  • Anagrelid
    • alternatywne leczenie, szczególnie dla młodszych pacjentów
    • bez działania onkogennego
    • kontrowersyjne jest, czy anagrelid jest równie skuteczny jak hydroksymocznik w zmniejszaniu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Wyniki badań w tym zakresie były sprzeczne^4,18-19
    • reakcje niepożądane: ból głowy, niedokrwistość, biegunka, niewydolność nerek, powikłania kardiologiczne, takie jak zaburzenia rytmu serca i kardiomiopatie^4,20
    • droższy niż hydroksymocznik

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Przebieg jest przewlekły ze stopniowym wzrostem liczby płytek krwi. 
• Postęp choroby z monoklonalną proliferacją komórek macierzystych nie jest zatrzymywany przez leczenie, leczenie ma jednak na celu zmniejszenie ryzyka powikłań.

Powikłania

• Powikłania obejmują zarówno zwiększoną predyspozycję zakrzepową, jak i krwawienia.^4,10
  • problem ten dotyczy 10–20% pacjentów⁴.
  • zaburzenia mikrokrążenia z bolesnym rumieniem kończyn
  • tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, takie jak zawał mięśnia sercowego i incydent niedokrwienny¹¹
  • zakrzepice żył głębokich i zatorowości płucne
  • niedrożność żył wątrobowych (zespół Budda-Chiariego), zakrzepica żyły wrotnej¹⁰
  • kobiety w ciąży są bardziej narażone na poronienie samoistne, w szczególności w pierwszym trymestrze¹².
• Rzadko transformacja choroby²¹
  • progresja do ostrej białaczki szpikowej występuje w 2–5% przypadków po 15 latach.
  • konwersję do mielofibrozy obserwuje się w 4–11% przypadków po 15 latach.
    • początkowe różnicowanie między małopłytkowością samoistną a przedwłóknieniową mielofibrozą może być trudne, co wyjaśnia wyższe wskaźniki transformacji w przeszłości⁴.
  • transformacja do czerwienicy prawdziwej występuje rzadko u pacjentów z mutacją JAK2.

Czynniki ryzyka zakrzepicy tętniczej lub zakrzepicy żylnej^22-23

• wiek >60 lat
• Zdarzenie zakrzepowe w przeszłości
• Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (nikotynizm, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca)
• Leukocytoza >11 000/mcl
• Mutacja punktowa JAK2 V617F
• Płeć męska (czynnik ryzyka zakrzepicy żylnej)
• Przy ciężkiej nadpłytkowości >1 000 000/mcl niedrożności tętnic występowały rzadziej²².

Rokowanie

• Ponieważ jest to powoli postępująca, przewlekła choroba, a powikłania można dobrze leczyć za pomocą farmakoterapii, rokowania są dobre.
• Pacjenci z nadpłytkowością samoistną mają normalną lub nieznacznie skróconą oczekiwaną długość życia.^24-26
• Do oceny rokowania służy Międzynarodowy Wskaźnik Rokowniczy (IPSET):
  • wiek >60 lat – 2 pkt,
  • liczba leukocytów we krwi obwodowej >11 000/mcl – 1 pkt,
  • przebyty incydent zakrzepowy – 1 pkt.
    • Średni czas przeżycia chorych bez ww. czynników jest podobny jak w populacji ogólnej
    • chorych z 1–2 pkt – 25 lat
    • chorych z 3 pkt – 14 lat.

Dalsze postępowanie

• Kliniczna kontrola przebiegu, w tym wywiad dotyczący typowych objawów klinicznych choroby (zdarzenia zakrzepowe, zaburzenia mikrokrążenia) i morfologia krwi z rozmazem
  
  • w początkowej fazie kontrola w niewielkich odstępach czasu (co 1–2 tygodnie)
  • w stabilnym przebiegu choroby zaleca się badanie morfologii krwi z rozmazem co 3- 6 miesięcy
• Coroczne badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, w tym pomiar wielkości śledziony
• Badanie biopsyjne szpiku kostnego powtórzyć tylko w przypadku podejrzenia transformacji choroby.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Sekcję opracowano na podstawie tego źródła literaturowego¹⁰.
• Jest to nowotwór układu krwiotwórczego, ale stosunkowo łagodny.
• Chorzy mają prawie normalną średnią oczekiwaną długość życia.
• Główne ryzyko polega na wystąpieniu zakrzepicy naczyń krwionośnych i krwawień. Przy nagłej duszności, obrzęku nóg, bólu w klatce piersiowej itp. należy natychmiast zgłosić się do placówki opieki zdrowotnej/ wzywać ZRM.
• Zdrowy styl życia z dużą ilością ruchu, zdrową dietą i rzuceniem palenia może pomóc w zapobieganiu powikłaniom.
• W rzadkich przypadkach choroba może postępować. W ciągu 15 lat u około 5–10% pacjentów rozwija się włóknienie szpiku kostnego z narastającą niedokrwistością (osteomielofibroza); u około 3% pacjentów rozwija się bardziej złośliwa postać nowotworu układu krwiotwórczego (ostra białaczka szpikowa).
• Choroba jest spowodowana występowaniem mutacji genetycznych w komórkach krwiotwórczych. Ponieważ mutacje te rozwijają się dopiero w trakcie życia, nie można ich odziedziczyć; tj. nie jest to choroba dziedziczna i nie ma zwiększonego ryzyka zachorowania na nią u biologicznych dzieci osób na nią chorujących.

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Nadpłytkowość
• Skłonność do zakrzepicy
• Skrzep krwi w ramieniu lub nodze, zakrzepica żył głębokich (ZŻG)
• Zatorowość płucna
• Zawał mięśnia sercowego
• Udar