Content

Informacje ogólne

Definicja

• Pojęcie "leczenie przeciwkrzepliwe" (antykoagulacja) oznacza hamowanie koagulacji krwi poprzez wpływanie na czynniki krzepnięcia w osoczu.
  • Należy je odróżnić od hamowania krzepnięcia krwi poprzez hamowanie agregacji płytek krwi ("leczenie przeciwpłytkowe").

  • Leczenie przeciwzakrzepowe obejmuje leczenie przeciwpłytkowe oraz leczenie przeciwkrzepliwe.

• Celem leczenia przeciwkrzepliwego jest leczenie lub profilaktyka określonych incydentów zakrzepowo-zatorowych.
• Leki przeciwkrzepliwe (antykoagulanty) stosuje się w leczeniu i profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych zarówno żył, jak i tętnic.
  • Leki hamujące agregację płytek krwi zaleca się w profilaktyce i leczeniu tętniczych incydentów zakrzepowych lub zakrzepowo-zatorowych.
• Częste wskazania do leczenia przeciwkrzepliwego:
  • leczenie zakrzepicy żył głębokich
  • leczenie zatorowości płucnej
  • profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej
  • zespół antyfosfolipidowy, ciężkie trombofilie wrodzone
  • profilaktyka pierwotna i wtórna niezastawkowego migotania przedsionków
  • długotrwałe leczenie w przypadku mechanicznych zastawek serca
  • krótkotrwałe leczenie po operacji zastawki serca (rekonstrukcja, bioproteza)
  • leczenie przeciwkrzepliwe, okołozabiegowe w przezcewnikowych zabiegach sercowo-naczyniowych.

Historia

• Współczesne możliwości leczenia przeciwkrzepliwego są efektem trwającego wiele dekad rozwoju.
• Historia klinicznej terapii przeciwkrzepliwej:
  • lata 40. XX wieku: HNF (heparyna niefrakcjonowana)
  • lata 50. XX wieku: antagoniści witaminy K (VKA)
  • lata 80. XX wieku: HDCz (heparyna drobnocząsteczkowa)
  • lata 90. XX wieku: bezpośrednie inhibitory trombiny stosowane pozajelitowo
  • 2002: fondaparynuks (syntetyczny analog heparyny)
  • 2010: dabigatran
  • 2011: riwaroksaban
  • 2012: apiksaban
  • 2014: edoksaban.

Substancje

Podział według wpływu na układ krzepnięcia

• Substancje przeciwkrzepliwe działające pośrednio:
  • na syntezę czynników krzepnięcia w wątrobie (II, VII, IX i X): antagoniści witaminy K
  • aktywacja inhibitorów krzepnięcia krwi: HNF, HDCz, fondaparynuks.
• Bezpośrednie substancje przeciwkrzepliwe bezpośrednio hamują enzymy układu krzepnięcia:
• czynnik Xa: riwaroksaban, apiksaban, edoksaban
• trombina (czynnik IIa): dabigatran.

Podział według sposobu podawania

• Pozajelitowe:
  • HNF
  • HDCz
  • fondaparynuks.
• Doustne:
  • antagoniści witaminy K
  • doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K: riwaroksaban, apiksaban, edoksaban, dabigatran
    • non vitamin K antagonist (novel) oral anticoagulant - NOAC; nazywane też direct oral anticoagulants - DOAC

Antagoniści witaminy K (Vitamin K Antagonists - VKA)

Mechanizm działania

• Synteza czynników krzepnięcia II, VII, IX i X jest zależna od witaminy K.
• Antagoniści witaminy K ograniczają karboksylację prekursorów czynników krzepnięcia.
• Powoduje to zmniejszenie aktywności prozakrzepowej czynników II, VII, IX i X.
• Hamowana jest również karboksylacja białek C i S, wskutek czego w początkowej fazie leczenia może wystąpić efekt prozakrzepowy.
• Substancje:
  • W Polsce stosuje się acenokumarol lub warfarynę.

Pomiar efektu terapeutycznego

• Określenie współczynnika INR (International Normalised Ratio, Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany)
  • Wystandaryzowana procedura, umożliwiająca porównywanie wyników różnych testów.
  • INR = czas protrombinowy pacjenta poddanego badaniu/czas protrombinowy kontrolny.
• Prawidłowa wartość INR = 1,0.
  • Im wyższy INR, tym silniejszy efekt przeciwkrzepliwy.
  • INR 2–3 to najczęściej stosowany zakres docelowy dla pacjentów przyjmujących VKA.
• Stosowanego dawniej wskaźnika Quicka nie powinno się już używać do monitorowania leczenia przeciwkrzepliwego, ponieważ jego wyniki zależą od stosowanych odczynników.
  • Skutkuje to uzyskiwaniem różnych wyników w laboratoriach.

Działania niepożądane

• Krwawienia.
• Piekący ból paluchów z przebarwieniami (purple toes, zespół purpurowego palucha).
• Wypadanie włosów (rzadko).
• Zapalenie wątroby (bardzo rzadko).
• Ciężka martwica skóry (bardzo rzadko).

• Efekt teratogenny, kategorycznie przeciwwskazane w ciąży.

Interakcje

• Leki wzmacniające działanie przeciwkrzepliwe:
  • inne antykoagulanty
  • leki hamujące agregację płytek krwi
  • statyny
  • NLPZ
  • paracetamol
  • SSRI (selective serotonin reuptake inhibitor, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny)
  • trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA - tricyclic antidepressants)
  • tramadol
  • antybiotyki (m.in. amoksycylina, cefalosporyny, fluorochinolony, erytromycyna)
  • tamoksyfen
  • i inne.
• Leki osłabiające działanie przeciwkrzepliwe:
• glikokortykosteroidy
• diuretyki
• metformina
• karbamazepina
• fenytoina
• ryfampicyna
• cholestyramina
• i inne.
• Produkty spożywcze nasilające działanie przeciwkrzepliwe:
  • grejpfruty
  • jagody goji/sok z jagód goji.
• Produkty spożywcze o wysokiej zawartości witaminy K, a więc osłabiające działanie przeciwkrzepliwe:
  • brokuły
  • rukiew wodna
  • koper włoski
  • jarmuż
  • ciecierzyca
  • brukselka
  • szczypiorek
  • mąka sojowa
  • szpinak
  • olej z pestek winogron
  • i inne.
• Interakcji lekowych jest wiele.
  • Dlatego zaleca się oznaczanie poziomu INR po wprowadzeniu dodatkowego leku lub odstawieniu stale stosowanego preparatu.

Odwracanie działania w razie krwotoku

• Witamina K: 5–20 mg doustnie lub dożylnie, w razie potrzeby powtórzenie po 8–12 godzinach.
• Koncentrat czynników zespołu protrombiny (prothrombin complex concentrate, PCC):
  • osocze świeżo mrożone (fresh frozen plasma, FFP).

Dawkowanie

• Wyniki badań w zakresie optymalnej dawki początkowej są sprzeczne.^1-2
• Indywidualna odpowiedź na antagonistów witaminy K jest bardzo zróżnicowana.
• Dużą zmienność dawek tłumaczą w pewnym stopniu polimorfizmy genetyczne.³
• skuteczność algorytmów farmakogenetycznych w ustalaniu dawek nie została dotąd potwierdzona.³
• Początek działania po 36–72 godzinach, szczyt działania po 7 dniach.
• Dawkowanie acanokumarolu:
  • lek należy przyjmować o tej samej porze dnia
  • początkowo 6 mg pierwszego dnia i 4 mg drugiego dnia
    • u osób starszych rozpocząć od 4 mg 
    • pierwsza kontrola INR w trzecim dniu
  • dawka podtrzymująca wynosi od 1 do 8 mg dziennie, w zależności od wartości INR
  • kolejne kontrole w odstępach kilkudniowych, aż do uzyskania stabilnego INR i stabilnej dawki.

Heparyna niefrakcjonowana (HNF)

• Najstarszy antykoagulant:
  • odkryta 100 lat temu, szersze zastosowanie kliniczne od lat 40. XX wieku.
• Pozyskiwana z błony śluzowej jelit świń.
• Niejednorodna mieszanina glikozaminoglikanów o masie cząsteczkowej 3000–30 000 daltonów - Da (średnio 15 000 Da).

Mechanizm działania

• Aktywacja antytrombiny III (AT III):
  • wiązanie z antytrombiną za pomocą swoistej sekwencji pentasacharydowej
  • tylko 30–50% cząsteczek HNF i poniżej 20% cząsteczek HDCz zawiera tę sekwencję (tzw. materiał o wysokim powinowactwie).
• Pod wpływem AT następuje hamowanie czynnika Xa i czynnika IIa (trombiny), co powoduje brak przekształcania fibrynogenu w fibrynę i zahamowanie tworzenia skrzepu.
• Profil farmakokinetyczny jest w wysokim stopniu zależny od dawki.
• Działanie o dużej zmienności między- i wewnątrzosobniczej.
• Silne wahania wydłużenia APTT wynikają z interakcji długich cząsteczek HNF (>10 000 Da) z konkurującymi strukturami wiążącymi (śródbłonek, białka osocza, płytki krwi, komórki krwi, makrofagi).

Podawanie

• HNF można podawać dożylnie lub podskórnie.
• Bolus każdorazowo dobrany do masy ciała, następnie dawka podtrzymująca:
  • najpierw dobrana do masy ciała, a następnie do APTT.

Pomiar efektu terapeutycznego

• Ze względu na to, że nie można precyzyjnie przewidzieć działania przeciwkrzepliwego u poszczególnych pacjentów, konieczne jest staranne monitorowanie.
• Monitorowanie poprzez oznaczanie APTT (Activated Partial Thromboplastin Time; czas częściowej tromboplastyny po aktywacji).
  • APTT koreluje ze stężeniami heparyny niefrakcjonowanej we krwi.
• Zwykle zalecany zakres terapeutyczny: 1,5- do 2,5-krotności normy.
  • Optymalny zakres terapeutyczny nie jest jednak precyzyjnie zdefiniowany.
• Kontrole APTT przy dożylnym podawaniu co około 6 godzin, po osiągnięciu stabilnego poziomu możliwe są dłuższe odstępy czasu.
• Alternatywą dla APTT jest oznaczanie aktywności czynnika anty-Xa:
  • mniejszy wpływ zmiennych biologicznych niż w przypadku APTT
  • wyższa cena
  • stosowane głównie przy oporności na heparynę; wydłużony APTT w pomiarze początkowym.
• Docelowy zakres aktywności czynnika anty-Xa przy HNF: 0,3–0,7 U/ml.

Działania niepożądane

• Krwawienia.
• Uwarunkowana immunologicznie, indukowana heparyną małopłytkowość (Heparin-Induced Thrombocytopenia II - HIT II) u 1–3% pacjentów
  • HIT II charakteryzuje się:
    • spadkiem liczby płytek krwi w wyniku mikro- i makrozakrzepów w obrębie wszystkich narządów
    • wysokim ryzykiem zakrzepicy (50–75%) z powodu zwiększonej produkcji trombiny
    • krwawienia możliwe, ale raczej rzadkie
  • wywoływana przez przeciwciała przeciw kompleksowi czynnika płytkowego 4 (PF4) i heparyny
  • występuje zwykle 5–14 dni po podaniu heparyny.
• Podejrzenie kliniczne (prawdopodobieństwo HIT II) – skala 4T:
  • Thrombocytopenia – spadek płytek >50%
  • Timing – 5–10 dzień od rozpoczęcia heparyny
  • Thrombosis – nowa zakrzepica / powikłania
  • oTher causes – brak innej przyczyny
  • Wynik: 0–3 pkt - HIT mało prawdopodobny; 4–5 pkt - pośrednie ryzyko; 6–8 pkt - wysokie ryzyko.
• Rozpoznanie potwierdzić może obecność przeciwciał przeciw antyPF4/heparyna.
• Leczenie:
  • natychmiastowe odstawienie HNF
  • alternatywne leczenie przeciwkrzepliwe za pomocą: danaparoidu, lepirudyny.
• Osteoporoza
  • Powstaje w wyniku połączenia z osteoblastami z uwolnieniem czynników aktywujących osteoklasty.
  • Dotyczy przede wszystkim kości beleczkowych, zwłaszcza lędźwiowego odcinka kręgosłupa.
    • Wzrost ryzyka złamań zależy od czasu trwania leczenia i dawki HNF.
  • Ryzyko złamań kręgów: około 2% w przypadku podawania przez ponad 1 miesiąc.⁵
• Zmiany skórne:
  • martwica skóry w przebiegu HIT II 
  • miejscowe zaczerwienienie, stwardnienia (reakcja nadwrażliwości).
• Hiperkaliemia
  • hamowanie wydzielania aldosteronu
  • szczególnie u pacjentów z: 
    • niewydolnością nerek
    • cukrzycą.

Interakcje

• Wzmocnienie działania przez NLPZ., cefalosporyny
• Osłabienie działania przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, glikozydy naparstnicy, leki przeciwhistaminowe, nitroglicerynę podawaną dożylnie.

Odwracalność w razie krwotoku

• Heparynę inaktywuje protamina.
• 1000 j.m. protaminy antagonizuje 1000 j.m. HNF.
• Dawka protaminy zależy od czasu ostatniego podania HNF.⁵
  • Na ogół wystarcza podanie protaminy w dawce odpowiadającej 50% ostatniej dawki HNF w j.m. (krótki okres półtrwania HNF).
• W przypadku wlewu ciągłego, należy uwzględnić dawkę HNF podaną w ciągu ostatnich 2 godzin.⁵

Heparyny drobnocząsteczkowe (HDCz)

• Heparyna drobnocząsteczkowa = Low Molecular Weight Heparin, LMWH

• Średnia masa cząsteczkowa wszystkich HDCz jest niższa niż połowa masy HNF.

• Średnia masa cząsteczkowa niektórych HDCz:
  • enoksaparyna 4500 Da
  • dalteparyna 6000 Da
  • nadroparyna 4300 Da.

Mechanizm działania

• Aktywność anty-Xa i anty-IIa, jak HNF:
  • jednak w porównaniu do HNF mniejsza aktywność anty-IIa

  • zmniejszenie powstawania trombiny i tworzenia fibryny, zahamowanie rozrostu skrzepliny. 

• Zasadniczą różnicą jest brak dużych cząsteczek >10 000 daltonów o nieswoistym wiązaniu ze strukturami innymi niż antytrombina.
• Daje to lepsze właściwości farmakokinetyczne:
  • dobra dostępność przy podaniu podskórnym (80–95%)
  • dłuższy, niezależny od dawki okres półtrwania (3–5 h)
    • ze względu na eliminację nerkową wydłużenie okresu półtrwania przy niewydolności nerek
  • liniowa zależność między dawką i działaniem
  • mniejsza zmienność międzyosobnicza.
• Szczyt aktywności anty-Xa: 3–5 godzin po iniekcji.⁵

Podawanie

• 1 x dziennie podskórnie w zastosowaniu profilaktycznym.
• 1 - 2 x dziennie podskórnie w zastosowaniu terapeutycznym.

Pomiar efektu terapeutycznego

• Ze względu na przewidywalny efekt, monitorowanie kliniczne zwykle nie jest konieczne.⁵
• Opcjonalnie pomiar aktywności anty-Xa u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka:⁵
  • niewydolność nerek
  • otyłość
  • ciąża
  • nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących stosowania.

Działania niepożądane

• Krwawienia.
• HIT II rzadko (10-krotnie rzadziej niż w przypadku HNF).
  • słabsze wiązanie z płytkami krwi i PF4 w porównaniu z HNF.
• Osteoporoza rzadziej występuje w warunkach podawania HDCz niż HNF, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu.⁵
  • słabsze wiązanie z osteoblastami i w związku z tym mniejsza aktywacja osteoklastów.
• Zmiany skórne rzadziej niż w warunkach przyjmowania HNF.
• Hiperkaliemia rzadziej niż w warunkach przyjmowania HNF.

Interakcje

• Wzmocnienie działania przez NLPZ i inne leki.
• Osłabienie działania przez leki przeciwhistaminowe, glikozydy naparstnicy, nitroglicerynę podawaną dożylnie i inne leki.

Odwracanie działania w razie krwotoku

• Odwracalność protaminą.
• Ze względu na osłabione wiązanie HDCz, tylko około 50% (np. enoksaparyna) aktywności anty-Xa można zneutralizować protaminą.
• Rekombinowane białko andeksanet alfa, przeznaczone głównie do odwracania NOAC z bezpośrednim hamowaniem czynnika Xa, również znosi działanie enoksaparyny.⁶

Fondaparynuks

Mechanizm działania

• Syntetycznie wytwarzany pentasacharyd.
• W porównaniu do HNF i HDCz mała masa cząsteczkowa: 1,728 Da.
• Fondaparynuks wiąże się selektywnie i nieodwracalnie z antytrombiną.⁵
  • Powoduje to selektywne hamowanie czynnika Xa, nie hamuje trombiny (IIa).⁵
• Długi okres półtrwania wynoszący 17–21 godzin.⁵
• Eliminacja nerkowa, co powoduje obniżony klirens w niewydolności nerek.

Podawanie

• Liniowy profil farmakokinetyczny, o małej zmienności wewnątrz- i międzyosobniczej.
• Dzięki temu łatwe stosowanie 1 raz dziennie podskórnie; iniekcja stałej dawki profilaktycznej lub terapeutycznej we wszystkich wskazaniach.

Pomiar efektu terapeutycznego

• Monitorowanie nie jest na ogół konieczne.
• W razie potrzeby oznaczenie aktywności anty-Xa.
• Fondaparynuks nie wywiera istotnego wpływu na testy krzepnięcia takie jak APTT, czas protrombinowy i aktywowany czas krzepnięcia (ACT); brak wydłużenia czasu krwawienia.

Działania niepożądane

• Opisano odosobnione przypadki HIT II, spadek płytek zazwyczaj łagodny, ryzyko zasadniczo niewielkie.

Interakcje

• Zwiększone ryzyko krwawienia w połączeniu z innymi lekami przeciwkrzepliwymi.

Odwracanie działania w razie krwotoku

• Fondaparynuks nie może być antagonizowany protaminą.
• Brak dostępnego swoistego antidotum.⁵
• W przypadku krwawień można podjąć próbę leczenia rekombinowanym czynnikiem VIIa.⁵

Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K (novel oral anticoagulants — NOAC lub direct oral anticoagulants - DOAC)

Mechanizm działania

• Dwa punkty uchwytu nowych doustnych antykoagulantów (NOAC):⁷
  1. inhibitor czynnika IIa (inhibitor trombiny):
     • dabigatran.
  2. inhibitory czynnika Xa:
     • riwaroksaban
     • apiksaban
     • edoksaban.
• Szczyt działania przeciwkrzepliwego po upływie 1–4 godzin.
• Okres półtrwania w zależności od substancji: 5–17 godzin.
• Wydalanie:
  • dabigatran w zdecydowanej większości przez nerki
  • riwaroksaban, apiksaban i edoksaban częściowo przez nerki.

Podawanie

• NOAC podaje się doustnie.
• Dawkowanie i częstość stosowania zależy od wskazania (patrz migotanie przedsionków, ZŻG i zatorowość płucna, leczenie pomostowe).
• Dostosowanie dawki w niewydolności nerek (różne schematy zależnie od substancji):
  • w ciężkiej niewydolności nerek, zależnie od substancji, niezalecane lub przeciwwskazane
  • do oceny czynności nerek należy zastosować wzór Cockrofta i Gaulta.

Pomiar efektu terapeutycznego

• Monitoring zazwyczaj nie jest konieczny.
• Rodzi to czasem wśród lekarzy błędne przeświadczenie, że NOAC nie mają wpływu na testy krzepnięcia⁸.
• Uwaga: wiele powszechnie stosowanych testów krzepnięcia (jak APTT, czas protrombinowy, czas trombinowy) reaguje na NOAC, ale nie nadaje się do monitorowania!⁹
  • Wyniki są różne w różnych laboratoriach, zależnie od użytego testu⁸
  • Nie należy ich interpretować jak przy VKA czy HNF.
• NOAC nie wpływają na stężenie D-dimerów.
• Wiedza na temat korelacji między NOAC i testami krzepnięcia jest ważna w pewnych sytuacjach:
  • w nagłych stanach krwotocznych — zwłaszcza w przypadku nieznanego NOAC
  • różne efekty inhibitora trombiny (dabigatran) i inhibitorów czynnika Xa (apiksaban, edoksaban, riwaroksaban) w testach krzepnięcia
  • podejrzenie przedawkowania
  • brak pewności co do przestrzegania zaleceń przez pacjenta.
• Interpretacja wymaga znajomości godziny ostatniego przyjęcia leku.
  • Maksymalny efekt w testach krzepnięcia: około 3 godziny po zastosowaniu.
  • Po 12–24 godzinach niewielki efekt przy niskim stężeniu w osoczu.
• Dodatkowo należy uwzględnić czynniki wpływające na eliminację (czynność nerek, wiek).¹⁰

Testy krzepnięcia w warunkach przyjmowania bezpośredniego inhibitora trombiny (dabigatran)

• Zwyżka APTT pod wpływem dabigatranu pozwala na dokonanie oceny jakościowej.
  • Prawidłowy APTT w stanie nagłym świadczy o braku istotnego stężenia dabigatranu.¹⁰
• Czas trombinowy (TT) w reakcji na dabigatran wyraźnie się wydłuża.
  • Prawidłowy TT nie gwarantuje, że dabigatranu nie ma w organizmie.¹⁰
• Wydłużenie czasu krzepnięcia po aktywacji (activated clotting time — ACT) pod wpływem dabigatranu¹⁰
• Dabigatran nie ma prawie żadnego wpływu na czas protrombinowy ani INR.¹⁰

Testy krzepnięcia w warunkach działania inhibitorów czynnika Xa (riwaroksaban, apiksaban, edoksaban)

• Czas protrombinowy (PT) i INR wydłużają się pod wpływem inhibitorów czynnika Xa.¹⁰
  • Wyniki są bardzo różne, zależnie od użytego testu i leku.
• Mniejszy wpływ na APTT niż w przypadku dabigatranu.
• Nieznaczny wpływ riwaroksabanu i apiksabanu na ACT.¹⁰
• Czas trombinowy (TT) nie nadaje się do oceny aktywności.
• Testy aktywności anty-Xa pierwotnie były skalibrowane dla HDCz.⁹
  • Dokładniejsze oznaczenie aktywności anty-Xa w odniesieniu do NOAC jest możliwe jedynie przy użyciu specjalnie skalibrowanych testów.

Dalsze postępowanie

• U pacjentów stale przyjmujących NOAC z powodu migotania przedsionków EHRA (European Heart Rhythm Association), zaleca zdefiniowany sposób postępowania.
• Należy wykonać następujące działania:
  • dokumentacja wskazań do antykoagulacji
  • wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych z oznaczeniem poziomu hemoglobiny, próbami wątrobowymi, profilem nerkowym i koagulogramem
  • informacje dla pacjentów/szkolenia
  • co najmniej 1 raz w roku kontrola wartości podstawowych badań laboratoryjnych: 
  • częstsze badania kontrolne pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub w podeszłym wieku (co 3–6 miesięcy).

Przeciwwskazania 

• Mechaniczna zastawka serca.
• Zastawkowe migotanie przedsionków (sztuczna zastawka serca, zwężenie zastawki mitralnej lub niewydolność serca z powodu innej wady zastawki).
• Ciąża/karmienie piersią.
• Aktywne krwawienie.
• Pacjenci z nowotworami przewodu pokarmowego.
• Ciężka niewydolność nerek (CrCl poniżej 15–30 ml lub pacjenci dializowani).
• Niewydolność wątroby klasy C w skali Childa-Pugha:
• riwaroksaban w klasie B w skali Childa-Pugha.
• Zespół antyfosfolipidowy: w takim przypadku należy rozważyć zmianę na antagonistę witaminy K.
• Uczulenie na lek, jakiekolwiek reakcje nadwrażliwości.

Działania niepożądane

• Krwawienia.
• Inne działania niepożądane swoiste dla substancji, patrz informacje o poszczególnych NOAC.

Interakcje

• Stosując NOAC, trzeba uwzględnić ważne interakcje.
• Podstawy farmakodynamczne:¹¹
  • Glikoproteina P (P-gp) i układ cytochromu P (CYP3A4) odgrywają ważną rolę we wchłanianiu, metabolizowaniu i eliminacji NOAC; zmiana aktywności, zmiana stężenia NOAC, zmiana efektu przeciwkrzepliwego
    • P-gp (dotyczy wszystkich NOAC):
      • aktywnie „wypycha” (resekrecja) lek z wnętrza komórki z powrotem do światła jelita lub kanalików nerkowych.
    • CYP3A4 (zwłaszcza riwaroksaban, w mniejszym stopniu apiksaban i edoksaban; dabigatran nie jest metabolizowany przez CYP3A4):
      • aktywność CYP3A4 decyduje, jak szybko lek jest rozkładany w wątrobie i jelicie 
  • Induktory i inhibitory P-gp lub CYP3A4 wpływają więc na siłę działania NOAC.
    • Inhibitory wzmacniają działanie.
    • Induktory osłabiają działanie.
• Przykłady inhibitorów P-gp (wzmocnienie działania):¹⁰
  • inhibitory proteazy HIV (ritonawir, kobicystat)
  • amiodaron, dronedaron
  • propafenon
  • werapamil
  • chinidyna
  • azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol)
  • cyklosporyna
  • takrolimus
  • erytromycyna, klarytromycyna, ciprofloksacyna
  • naproksen
  • i inne.
• Przykłady induktorów P-gp (osłabienie działania):¹⁰
  • ryfampicyna
  • dziurawiec zwyczajny
  • karbamazepina
  • fenytoina
  • fenobarbital
  • deksametazon (słabiej)
  • i inne.
• Przykłady inhibitorów CYP3A4 (wzmocnienie działania):¹⁰
  • inhibitory proteazy HIV (ritonawir, kobicystat)
  • azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, worykonazol)
  • erytromycyna, klarytromycyna
  • werapamil
  • i inne.
• Przykłady induktorów CYP3A4 (osłabienie działania):¹⁰
  • ryfampicyna
  • bosentan
  • etrawiryna
  • fenobarbital
  • i inne.

Odwracanie działania w razie krwotoku

• Do 2015 roku nie były dostępne żadne specyficzne antidota NOAC.
• Dabigatran (inhibitor czynnika IIa):
  • 2015 rok — dopuszczenie do obrotu idarucizumabu jako antidotum dla dabigatranu.
    • Jest fragmentem przeciwciała monoklonalnego.
    • Odwrócenie działania przeciwkrzepliwego dabigatranu w ciągu kilku minut.
    • Czas do skutecznej hemostazy: kilka godzin.
    • Trwałe działanie przez ponad 12 godzin.
    • Dawka: 2 x 5 mg dożylnie w odstępach maksymalnie 15 minut.
• Riwaroksaban, apiksaban, edoksaban (inhibitory czynnika Xa (FXa)):
  • 2019 rok — warunkowe dopuszczenie do obrotu andeksanetu alfa jako antidotum dla apiksabanu i rywaroksabanu (pod warunkiem dalszego badania bezpieczeństwa i skuteczności).
    • Jest rekombinowaną cząsteczką o wysokim powinowactwie do czynnika Xa.
    • Konkurencyjne hamowanie antagonistów czynnika Xa.
    • Zastosowanie bolusa (400 - 800 mg), a potem we wlewie ciągłym z szybkością 4 - 8 mg/min (zależy od dawki NOAC i czasu przyjęcia).
    • Powoduje szybki i znaczący spadek aktywności czynnika anty-Xa.
    • Nie zaleca się stosowania andeksanetu alfa przed heparynizacją (np. podczas zabiegu chirurgicznego), powoduje brak odpowiedzi na przeciwkrzepliwe działanie heparyny.
• Podanie kompleksu protrombiny w ciężkich zdarzeniach krwotocznych.
• Po poważnym krwawieniu z przewodu pokarmowego, należy jak najszybciej wznowić podawanie NOAC (zwykle po 4–7 dniach) w przypadku migotania przedsionków, jeśli ryzyko udaru utrzymuje się i przewyższa ryzyko ponownego krwawienia.¹²

Zmiana leków przeciwkrzepliwych

• European Heart Rhythm Association (EHRA) opublikowało wytyczne dotyczące zmiany leków przeciwkrzepliwych, zawierające jednak również problematyczne jednoczasowe podawanie NOAC i antagonistów witaminy K.
• Zamiana antagonistów witaminy K na NOAC ^12-13.
  • Wstrzymać witaminę K, skontrolować INR po 3 dniach:
    • INR <2 – rozpocząć stosowanie NOAC od razu
    • INR 2-2,5 – rozpocząć stosowanie NOAC od razu lub następnego dnia
    • INR 2,5–3 – sprawdzić INR za 1–3 dni
• Zamiana NOAC na antagonistę witaminy K:
  • zalecenia EHRA: początkowo antagonista witaminy K i dalsze przyjmowanie NOAC do momentu, gdy INR ≥2 ^12-13
    • kontynuuj antagonistę witaminy K w monoterapii
    • kontrola INR 2–3 dni po odstawieniu NOAC.
  • W celu uniknięcia powikłań krwotocznych (z uwzględnieniem indywidualnego ryzyka zatorowego) uzasadnione wydaje się odstawienie NOAC krótko przed osiągnięciem terapeutycznego zakresu INR.

Zalety NOAC w porównaniu do antagonistów witaminy K

• Łatwiejsze stosowanie i stałe dawki.
• Szybki początek i koniec działania.
• Brak potrzeby regularnego monitorowania.
• Działanie przeciwkrzepliwe o mniejszej zmienności.
• Proste postępowanie okołooperacyjne/okołointerwencyjne.
• Mniej ograniczeń dietetycznych.

Wady NOAC w porównaniu do antagonistów witaminy K

• Brak długoletnich doświadczeń.
• Brak kontroli przestrzegania zaleceń za pomocą prostego badania laboratoryjnego.
• Znacznie wyższe koszty.
• Ograniczenia w niewydolności nerek.
• Brak możliwości stosowania przy mechanicznych zastawkach serca i przy istotnej stenozie mitralnej. 
• W niedawnych publikacjach pojawiają się sygnały o zwiększonej częstości występowania udaru niedokrwiennego mózgu (w przypadku apiksabanu lub wszystkich NOAC) oraz większej śmiertelności (w przypadku apiksabanu i riwaroksabanu lub wszystkich NOAC).
  • Przyczyną może być również niewystarczająca dawka NOAC. 
  • Należy unikać zmniejszania dawek nie wynikającego ze wskazań.

 

Leczenie przeciwkrzepliwe

Doustne leki przeciwkrzepliwe w niezastawkowym migotaniu przedsionków

• Niezastawkowe migotanie przedsionków (non-valvular atrial fibrillation) definiuje się jako migotanie przedsionków przy braku¹⁰:
  • mechanicznych protez zastawkowych serca
  • umiarkowanego lub zaawansowanego zwężenia zastawki mitralnej.
• Przed podjęciem decyzji o doustnej antykoagulacji należy przeprowadzić stratyfikację indywidualnego ryzyka udaru i krwawienia u pacjenta.
  • Zalecana stratyfikacja ryzyka udaru mózgu na podstawie skali CHA₂DS₂-VA. ¹⁴
• Ocena ryzyka krwawienia np. na podstawie skali ryzyka HAS-BLED.
• HAS-BLED ≥3 świadczy o wysokim ryzyku krwawienia.¹⁵
  • Nie oznacza to, że leczenie przeciwkrzepliwe jest przeciwwskazane, ale że interwencja musi być zoptymalizowana pod kątem modyfikowalnych czynników ryzyka (np. niekontrolowane nadciśnienie, alkohol, niestabilny INR, stosowanie NLPZ).
  • Również zwiększone ryzyko krwawienia nie powinno być powodem rezygnacji z doustnej antykoagulacji. ¹⁶
  • Wytyczne ESC 2024 nie zalecają stosowania skal ryzyka krwawienia w celu podejmowania decyzji o rozpoczęciu lub wstrzymaniu leczenia przeciwkrzepliwego w migotaniu przedsionków. ¹⁴
• Należy określić modyfikowalne i niemodyfikowalne czynniki ryzyka krwawienia i w miarę możliwości leczyć te pierwsze.¹⁶
  
  • Modyfikowalne czynniki ryzyka krwawienia to między innymi:
    • nadciśnienie tętnicze
    • leki predysponujące, np. NLPZ, glikokorytykosteroidy
    • częste upadki / zwiększone ryzyko urazu
    • niedożywienie
    • spożywanie dużej ilości alkoholu
    • niedokrwistość.
• Skale ryzyka krwawienia służą do: 
  • identyfikacji modyfikowalnych czynników ryzyka krwawienia
  • planowania częstszej kontroli i monitorowania
  • edukacji pacjenta 
  • stratyfikacji ryzyka w badaniach naukowych.

• Ogólne zasady doustnej antykoagulacji (NOAC) w przypadku migotania przedsionków¹⁴ 
  • Jeśli CHA₂DS₂-VA ≥2 istnieje wyraźne wskazanie do zastosowania NOAC.
  • Jeśli CHA2DS2-VA = 1, należy rozważyć stosowanie NOAC.
  • Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko krwawienia i preferencje pacjenta.

• Antagoniści witaminy K zmniejszają ryzyko udaru mózgu o 2/3.
• Stosowanie NOAC jest alternatywą dla antagonistów witaminy K i ich znaczenie w ostatnich latach rośnie.
• Podstawą rejestracji NOAC była ich porównywalna do antagonistów witaminy K skuteczność w zapobieganiu zatorom, przy jednoczesnym zmniejszeniu częstotliwości występowania ciężkich powikłań krwotocznych (zwłaszcza śródmózgowych).
• Obecnie nie ma jednoznacznych danych potwierdzających preferencje dla jednego NOAC w stosunku do innych.
• W wytycznych ESC preferencja dla NOAC wobec antagonistów witaminy K na początku leczenia ¹⁴
• Decyzja o wyborze antagonisty witaminy K lub NOAC powinna, podobnie jak wybór poszczególnych NOAC, zależeć od:
  • ogólnej sytuacji klinicznej
  • chorób współistniejących
  • przyjmowanych leków
  • preferencji pacjentów.
• NOAC nie powinny być stosowane zamiast VKA u poniższych pacjentów:
  • u których INR w warunkach już prowadzonego leczenia za pomocą VKA jest stabilny w zakresie terapeutycznym (INR w zakresie terapeutycznym przez >70% czasu)
  • przy braku pewności co do przestrzegania zaleceń
  • przy wysokim ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego
  • przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (CrCl <30 ml/min).
    • W przypadku stosowania edoksabanu i prawidłowej czynności nerek (według FDA brak rejestracji do stosowania przy CrCl >95 ml/min):
  • przyjmujących leki, dla których jako inhibitorów lub induktorów cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) zostały opisane interakcje, a zatem ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane lub należy go unikać (w tym dronedaron, amiodaron, werapamil, klarytromycyna, inhibitory proteazy HIV, azolowe leki przeciwgrzybicze, cyklosporyna, karbamazepina)
  • z zespołem antyfosfolipidowym spełniającym kryteria profilu wysokiego ryzyka, ze względu na zwiększone ryzyko nawracających zdarzeń zakrzepowych; u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym niespełniającym kryteriów profilu wysokiego ryzyka stosowanie NOAC należy każdorazowo ocenić indywidualnie
  • ze skrzeplinami w lewej komorze serca
  • ze sztucznymi zastawkami serca (z mechaniczną zastawką serca) lub umiarkowaną/znaczną stenozą zastawki mitralnej
  • nieakceptowalnym/nadmiernym dla pacjenta koszcie NOAK.
• NOAC powinny być stosowane zamiast VKA tylko po dokładnej ocenie w następujących przypadkach:
  • z umiarkowanie upośledzoną czynnością nerek (CrCl 30–50 ml/min; zmniejszenie dawki konieczne w przypadku dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, nie w przypadku apiksabanu)
  • przy dodatkowym wskazaniu do pojedynczego, a zwłaszcza podwójnego leczenia przeciwpłytkowego
  • w terapii wielolekowej (≥5 leków): istotne klinicznie interakcje pomiędzy innymi lekami a NOAC zostały dotąd poznane tylko w ograniczonym zakresie i nie uwzględnia się ich z uwagi na brak możliwości kontroli laboratoryjnej.
• NOAC powinny być stosowane zamiast VKA u pacjentów:
  • z wysokim ryzykiem krwotoku śródmózgowego, jeśli korzyść z leczenia przeciwkrzepliwego co do zasady przeważa nad ryzykiem krwotoku śródmózgowego
  • przy znacznych wahaniach INR mimo regularnego stosowania VKA
  • przy zwiększonym ryzyku wystąpienia swoistych interakcji lekowych lub pokarmowych w warunkach stosowania VKA
  • u których niemożliwa jest regularna kontrola INR
  • z nowo rozpoznanym niezastawkowym migotaniem przedsionków, wymagającym pilnej kardiowersji lub ablacji, jako alternatywy dla pozajelitowych leków przeciwkrzepliwych w trakcie i bezpośrednio po interwencji. Następnie można rozważyć przejście na VKA, jeśli konieczne jest stosowanie terapii przeciwkrzepliwej przez dłuższy czas.
• Przy wyborze NOAC należy wziąć pod uwagę m.in.:
  • według wyników badań rejestracyjnych tylko dla apiksabanu w porównaniu z warfaryną, udowodniono ograniczenie wskaźnika udarów/zatorowości, poważnych powikłań krwotocznych i ogólnej śmiertelności; niezależne prace przeglądowe wykazują również przewagę apiksabanu w porównaniu z innymi NOAC
  • podawanie dabigatranu w dawce 2 razy 150 mg na dobę może być wskazane w przypadku wysokiego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu
  • edoksaban wydaje się nieodpowiedni do codziennego stosowania ze względu na jego malejącą skuteczność wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny (brak rejestracji do stosowania przy CrCl >95 ml/min wg FDA; ponadto dla edoksabanu w przeciwieństwie do pozostałych NOAC nie ma zarejestrowanego antidotum).

Dawkowanie NOAC w migotaniu przedsionków

• Należy dokładnie przestrzegać zaleceń, ponieważ zmniejszenie dawki bez odpowiednich wskazań zwiększa ryzyko udaru.
• Poniżej podano dawki zwykłe i zmniejszone.
  • Najważniejszym powodem stosowania zmniejszonej dawki jest niewydolność nerek.
• Przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie konieczne jest oznaczanie GFR!
• Powodem zmniejszenia dawki (apiksaban, edoksaban) mogą być również wiek i (lub) masa ciała.
• Należy zwrócić uwagę na interakcje! 
• Dabigatran:
  • zwykła dawka: 150 mg 2 x dziennie
  • zmniejszona dawka: 110 mg 2 x dziennie.
• Riwaroksaban:
  • zwykła dawka: 20 mg 1 x dziennie
  • zmniejszona dawka: 15 mg 1 x dziennie.
• Apiksaban:
  • zwykła dawka: 5 mg 2 x dziennie
  • zmniejszona dawka: 2,5 mg 2 x dziennie.
• Edoksaban:
  • zwykła dawka: 60 mg 1 x dziennie
  • zmniejszona dawka: 30 mg 1 x dziennie.

NOAC przy kardiowersji w migotaniu przedsionków

• Ogólne zasady leczenia przeciwkrzepliwego przed kardiowersją i po kardiowersji:
  • Kardiowersja wiąże się z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym, dlatego u wszystkich pacjentów przed kardiowersją należy niezwłocznie wdrożyć leczenie przeciwkrzepliwe.
  • U pacjentów z migotaniem przedsionków trwającym <24 godzin, wczesną kardiowersję można wykonać bez echokardiografii przezprzełykowej (transesophageal echocardiography - TEE).
  • U pacjentów z migotaniem przedsionków >24 h, rozpoczęcie NOAC co najmniej 3 tygodnie przed kardiowersją:
    • jako alternatywa wykluczenie skrzepliny za pomocą TEE.
  • U pacjentów z migotaniem przedsionków >24 h, kontynuacja NOAC przez 4 tygodnie po kardiowersji (u pacjentów bez konieczności stałej antykoagulacji).
  • U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem udaru (według skali CHA2DS2-VA) stałe stosowanie doustnej antykoagulacji.
• Stosowanie NOAC przed kardiowersją i po kardiowersji.
  • Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania NOAC są co najmniej porównywalne z antagonistami witaminy K.
  • Według ESC/EHRA kardiowersję można przeprowadzić w warunkach regularnego i ciągłego stosowania NOAC.
    • Zapewnione musi być stosowanie co najmniej 3 tygodnie przed kardiowersją.
    • Z pacjentem należy omówić przestrzeganie zaleceń, ponieważ w przeciwieństwie do antagonistów witaminy K nie ma w tym przypadku możliwości kontroli za pomocą testu INR.
    • W razie wątpliwości co do przestrzegania zaleceń wykluczenie skrzepliny za pomocą TEE.

Terapia przeciwkrzepliwa w zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej

• Więcej informacji w artykułach:
  • Zakrzepica żył głębokich.
  • Zatorowość płucna.
  • Choroba zakrzepowo-zatorowa w ciąży.

Terapia przeciwkrzepliwa w zakrzepicy żył głębokich (ZŻG)

• Chorzy z ZŻG wymagają leczenia z użyciem leków przeciwkrzepliwych z uwagi na duże ryzyko powiększenia się zakrzepu, nawrotu zakrzepicy lub wystąpienia zespołu pozakrzepowego.
• Terapię przeciwkrzepliwą należy wdrożyć natychmiast po postawieniu rozpoznania.
• Rozpoznana zakrzepica bezobjawowa powinna być poddana leczeniu przeciwkrzepliwemu tak samo, jak zakrzepica objawowa.
• Leczenie wstępne to:
  • pozajelitowe podanie leku przeciwkrzepliwego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub
  • zastosowanie tego samego leku co w późniejszej fazie podtrzymującej, ale w wyższej dawce (riwaroksaban, apiksaban).
• Na początku każdego leczenia przeciwkrzepliwego należy określić wyjściowy poziom krzepnięcia wraz z oznaczeniem liczby płytek krwi i czynności nerek.
• Kontrola liczby płytek krwi w celu wykrycia małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT II) jest konieczna jedynie w warunkach długotrwałego stosowania heparyny niefrakcjonowanej (HNF).
  • W przypadku ostrej HIT II należy stosować antykoagulanty dopuszczone do stosowania w tym wskazaniu.
  • Po przebytej HIT II można podawać wszystkie leki przeciwkrzepliwe z wyjątkiem wyzwalającej ją heparyny, nawet jeśli nie zostały one dopuszczone do stosowania w tym konkretnym wskazaniu.
• Po leczeniu wstępnym powinno nastąpić leczenie podstawowe - podtrzymujące trwające 3–6 miesięcy

  • antagonista witaminy K lub NOAC lub HDCz w nowotworach złośliwych.

• Po 3–6 miesiącach należy podjąć decyzję o zaprzestaniu lub kontynuowaniu leczenia przeciwkrzepliwego - przedłużone leczenie/profilaktyka wtórna
  • Czas trwania >3 miesięcy w zależności od oceny ryzyka nawrotu choroby
• Celem leczenia początkowego w ZŻG jest:
  1. zapobieganie zatorowości płucnej (ZP)
  2. zapobieganie apozycyjnemu wzrostowi skrzepliny
  3. aktywacja własnej fibrynolizy organizmu w celu utrzymania odpłwu żylnego i zapobieganie powstaniu zespołu pozakrzepowego.
• NOAC stanowią natomiast równoważną i prostszą w zastosowaniu alternatywę dla antagonistów witaminy K, szczególnie w niepowikłanej zakrzepicy żył głębokich z przewidywanym krótkim, np. 3-miesięcznym okresem leczenia.
• NOAC nie należy stosować zamiast VKA u pacjentów:
  • dobrze odpowiadających na VKA lub takich, u których zakres terapeutyczny INR jest stabilny w warunkach dotychczasowego leczenia VKA (INR w zakresie terapeutycznym >70% czasu)
  • przy braku pewności co do przestrzegania zaleceń
  • przy wysokim ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego
  • przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (CrCl <30 ml/min)
  • stosujących edoksaban z czynnością nerek w górnym zakresie normy (według US Food and Drug Administration [FDA] przeciwwskazanie przy CrCl >95 ml/min)
  • przyjmujących leki, dla których jako inhibitorów lub induktorów cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i glikoproteiny P (P-gp) zostały opisane interakcje, a zatem ich jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane lub należy go unikać (w tym amiodaron, dronedaron, azolowe leki przeciwgrzybicze, karbamazepina, cyklosporyna, klarytromycyna, preparaty zawierające dziurawiec zwyczajny, inhibitory proteazy HIV, werapamil)
  • z mechanicznymi zastawkami serca, w tym po przezskórnej wymianie zastawki aortalnej.
• NOAC zamiast VKA można stosować u pacjentów po przeprowadzeniu dokładnej oceny:
  • u pacjentów z umiarkowanie upośledzoną czynnością nerek (CrCl 30–50 ml/min: zmniejszenie dawki konieczne w przypadku dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, nie w przypadku apiksabanu)
  • przy leczeniu wielolekowym (więcej niż 5 leków o działaniu ogólnoustrojowym): istotne klinicznie interakcje pomiędzy innymi lekami a NOAC jak dotąd zbadano tylko w ograniczonym zakresie i nie uwzględnia się ich z uwagi na brak możliwości kontroli laboratoryjnej.
• NOAC mogą być opcją zamiast VKA dla pacjentów:
  • którzy z powodu ŻChZZ najprawdopodobniej będą potrzebowali doustnego leczenia przeciwkrzepliwego tylko przez bardzo krótki czas (np. do 3 miesięcy)
  • z wysokim ryzykiem krwotoku śródmózgowego, jeśli korzyść z leczenia przeciwkrzepliwego przewyższa ryzyko krwotoku śródmózgowego
  • przy zwiększonym ryzyku wystąpienia swoistych interakcji lekowych lub pokarmowych w warunkach stosowania VKA
  • ze znaczącymi wahaniami poziomu INR mimo regularnego stosowania VKA, u których regularna kontrola INR jest utrudniona.
• Leki dopuszczone do stosowania w leczeniu zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej oraz ich dawkowanie:
  • patrz: tabela Początkowe leczenie przeciwkrzepliwe i leczenie podtrzymujące w ZŻG i ZP.
• Terapia przeciwkrzepliwa uzupełniana jest terapią uciskową i w przypadkach indywidualnych działaniami rekanalizującymi.

Terapia przeciwkrzepliwa w zatorowości płucnej (ZP)

• U większości pacjentów z zatorowością płucną obowiązują te same zalecenia dotyczące leczenia wstępnego, podstawowego i przedłużonego, co w przypadku zakrzepicy żył głębokich.
  • U chorych z podejrzeniem ZP i wysokim ryzykiem zgonu niezwłoczne stosowanie heparyny niefrakcjonowanej (HNF) w dawce 80 IU/kg i.v. już w trakcie prowadzonej diagnostyki
    • po ocenie przeciwwskazań do leczenia przeciwkrzepliwego.
• W przypadku klinicznego podejrzenia zatorowości płucnej: skierowanie do szpitala.

  •  U pacjentów z ZP oraz małym ryzykiem zgonu i innych powikłań rozważyć wczesny wypis ze szpitala i leczenie w domu.

Etapy leczenia

• Leczenie wstępne (pierwsze 5–21 dni) bezpośrednio po rozpoznaniu — istnieją dwie możliwości leczenia początkowego:
  1. leczenie pozajelitowe z przejściem na antagonistów witaminy K lub NOAC:
     • leczenie pozajelitowe: zwykle HDCz
     • alternatywnie HNF przede wszystkim u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek
  2. natychmiastowe wdrożenie NOAC w wysokiej dawce.
• Po leczeniu wstępnym, leczenie podstawowe trwające 3–6 miesięcy.
  • Stosowanie antagonistów witaminy K lub NOAC:
  • w przypadku antagonistów witaminy K lepsza regulacja INR do zakresu docelowego (INR 2,0-3,0) dzięki samodzielnym pomiarom
  • NOAC o skuteczności nie gorszej niż antagoniści witaminy K przy mniejszym nasileniu krwawień (zwłaszcza wewnątrzczaszkowych).
  • Po 3–6 miesiącach decyzja o zakończeniu lub kontynuacji terapii przeciwkrzepliwej:
  • rozważenie potencjalnych korzyści i ryzyka
  • kryteria przemawiające za lub przeciw przedłużonej terapii przeciwkrzepliwej
  • patrz: tabela Kryteria za lub przeciw przedłużonej terapii przeciwkrzepliwej.
  • Antagoniści witaminy K przy INR 2,0–3,0 (ciężkie krwawienie w 1–3% przypadków rocznie): „niskodawkowe” leczenie VKA przy INR 1,5–2,0 lub leczenie przy użyciu ASA 100 mg bez udowodnionej wartości w leczeniu podtrzymującym
  • Wszystkie NOAC w dawkach podanych w tabeli zostały dopuszczone do stosowania w przedłużonym leczeniu podtrzymującym.

Grupy specjalne

• Ciąża.
  • HDCz jako lek z wyboru w żylnej chorobie zatorowo-zakrzepowej w ciąży i połogu.
    • Przy wskazaniach do antykoagulacji należy ją wdrożyć i kontynuować przez co najmniej 6 tygodni po porodzie.
  • Przeciwwskazane stosowanie antagonistów witaminy K i NOAC.
  • W trakcie doustnej antykoagulacji zaleca się stosowanie bezpiecznej antykoncepcji, aby uniknąć niepożądanej ciąży.
  • Zobacz również artykuł Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciąży.
• Kobiety w okresie karmienia piersią.   
  • Bezpieczne opcje leczenia: HNF, HDCz, warfaryna, acenokumarol, fondaparynuks.
  • Nie stosować NOAC ze względu na brak badań.

• Pacjenci onkologiczni.

  • U pacjentów onkologicznych standardem leczenia pozostają HDCz przez co najmniej 3–6 miesięcy (dotychczas niewiele badań NOAC w kontekście tej specyficznej grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia).

   

Antykoagulacja po chirurgicznej/interwencyjnej wymianie lub rekonstrukcji zastawki serca 

• Pacjenci z mechanicznymi protezami zastawkowymi są leczeni antagonistami witaminy K do końca życia.
• NOAC nie znajdują zastosowania w leczeniu przeciwkrzepliwym u pacjentów z protezami mechanicznymi.
  • Leczenie z zastosowaniem NOAC (dabigatran) wiąże się z częstszym występowaniem zarówno choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i krwawień.
• Docelowy poziom INR między 2,5 i 4,0 zależy od:
  • trombogeniczności typu wszczepionej zastawki oraz
  • indywidualnych czynników ryzyka u pacjenta:
    • sztucznej zastawki mitralnej lub trójdzielnej
    • stanu po chorobie zakrzepowo-zatorowej
    • migotaniu przedsionków
    • LVEF <35%.
• Do rozważenia są pooperacyjne podawanie ASA zamiast antagonistów witaminy K po chirurgicznym wszczepieniu bioprotez zastawki aortalnej.¹⁷
• NOAC można stosować u pacjentów z migotaniem przedsionków i bioprotezami po upływie 3 miesięcy od zabiegu operacyjnego.¹⁷

Antykoagulacja w ramach terapii potrójnej (doustna antykoagulacja + podwójna terapia przeciwpłytkowa) po angioplastyce naczyń wieńcowych ze wszczepieniem stentu

• U około 6–8% pacjentów stosujących podwójne leczenie przeciwpłytkowe (DAPT) po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) występuje jednoczesne wskazanie do stałej doustnej antykoagulacji (OAC) z różnych przyczyn (migotanie przedsionków, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, mechaniczne zastawki serca).
• Prowadząc tzw. leczenie potrójne należy uwzględnić następujące czynniki:
  1. jak najkrótszy czas
  2. docelowy INR tylko 2,0–2,5 (u leczonych VKA)
  3. przełożenie planowych zabiegów
  4. klopidogrel zamiast tikagreloru (niewielkie doświadczenie w stosowaniu potrójnego leczenia obejmującego tikagrelor, brak dowodów bezpieczeństwa)
  5. Obecnie zaleca się potrójną terapię z użyciem NOAC + ASA + klopidogrel (mniejsze ryzyko krwawień w przypadku NOAC w porównaniu z warfaryną), a VKA gdy są wskazania, np. mechaniczna proteza zastawki serca lub zespół antyfosfolipidowy.
• W wytycznych ESC (2020) zaleca się krótką fazy potrójnej terapii po PCI, zarówno u pacjentów z ostrym,  jak i z przewlekłym zespołem wieńcowym.
  • Przewlekły zespół wieńcowy (niezależnie od wybranego stentu):
    • 1 tydzień terapii potrójnej i odstawienie ASA
    • następnie OAC + klopidogrel przez 6 miesięcy
    • kontynuacja wyłącznie OAC.
  • Ostry zespół wieńcowy (niezależnie od wybranego stentu):
    • 1 tydzień terapii potrójnej i odstawienie ASA
    • następnie OAC + klopidogrel przez 12 miesięcy
    • kontynuacja wyłącznie OAC.
• Niedawno opublikowany przegląd systematyczny (2025) potwierdził, że u pacjentów z migotaniem przedsionków poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, terapię podwójną należy uznać za preferowane podejście, a terapię potrójną zastrzeżono dla starannie wybranych osób o wysokim ryzyku niedokrwienia, u których krótka terapia może przynieść dodatkowe korzyści.¹⁸

Postępowanie okołooperacyjne/okołointerwencyjne i leczenie pomostowe

• W ramach przygotowań do operacji/interwencji, trzeba podjąć decyzję:
  • Czy zabieg ma być wykonywany w warunkach trwającej OAC, czy też trzeba ją przejściowo przerwać?
  • Czy można przerwać OAC bez leczenia pomostowego?
  • Czy w przypadku przerwania OAC trzeba wprowadzić leczenie pomostowe?
• Terminologia:
  • przejściowe przerwanie doustnej terapii przeciwkrzepliwej (temporary interruption of oral anticoagulant therapy): odstawienie ≥1 dawki leku przeciwkrzepliwego z częściowym lub całkowitym odwróceniem działania przeciwkrzepliwego przed przeprowadzeniem inwazyjnej procedury
  • leczenie pomostowe heparyną drobnocząsteczkową lub niefrakcjonowaną (bridging anticoagulation with LMWH or UFH): przerwa w stosowaniu OAC i zastąpienie jej antykoagulacją podskórną lub dożylną przed wykonaniem procedury inwazyjnej i/lub po jej wykonaniu.
• Przed każdym zabiegiem należy rozważyć indywidualnie ryzyko krwawienia i ryzyko zakrzepowo-zatorowe.
• Podejście systematyczne i oparte na współpracy, czyli wielodyscyplinarne, może pomóc uniknąć zatorów, zakrzepów i niebezpiecznego krwawienia.
• Lekarz rodzinny powinien omówić ze specjalistami przeprowadzającymi zabieg:
  • grupę ryzyka
  • zmianę terapii przeciwkrzepliwej
  • ewentualnie górną granicę INR
  • w razie potrzeby terapię zastępczą heparyną drobnocząsteczkową.
• Zabiegi o małym ryzyku krwawienia (<1,5%) nie wymagają przerywania terapii przeciwkrzepliwej.
• W przypadku zabiegów o wysokim ryzyku krwawienia (>1,5%) sposób postępowania zależy od ryzyka zakrzepowo-zatorowego u pacjenta.
• Przykłady zabiegów o niskim ryzyku krwawienia:¹⁹
  • ekstrakcja zęba (wyjątek: ekstrakcja kilku zębów), drobne zabiegi periodontologiczne
  • biopsja skóry, usunięcie zmian skórnych (brodawki), drobne zabiegi chirurgii skóry i tkanki podskórnej
  • gastroskopia lub kolonoskopia (bez wycięcia polipa)
  • endoskopia kapsułkowa
  • operacje zaćmy
  • zabiegi operacyjne na skórze
  • bronchoskopia
  • biopsja szpiku (punkcje grzebienia miednicy)
  • operacje przepukliny pachwinowej.
• Przykłady zabiegów o wysokim ryzyku krwawienia:¹⁹
  • operacje kardiochirurgiczne
  • operacja tętniaka aorty brzusznej
  • operacje neurochirurgiczne
  • laminektomia
  • złożone operacje onkologiczne
  • przezcewkowa resekcja gruczołu krokowego (TRUS)
  • obustronne wszczepienie endoprotezy stawu kolanowego
  • wycięcie polipa (polipektomia)
  • papillotomia
  • założenie PEG
  • ultrasonografia endoskopowa z biopsją cienkoigłową
  • biopsja nerki i wątroby
  • rozległa operacja jamy ustnej
  • ekstrakcja kilku zębów
  • zabieg kardiologii interwencyjnej.
• Wysokie ryzyko zakrzepowo-zatorowe (>10% przypadków choroby zakrzepowo-zatorowej rocznie):²⁰
  • zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • migotanie przedsionków i CHA2DS2-VA ≥6
  • udar/TIA w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • sztuczne zastawki mitralne lub aortalne inne niż dwupłatkowe
  • silna trombofilia (np. homozygotyczny wariant mutacji czynnika V Leiden)
  • aktywny nowotwór złośliwy.
• Średnie ryzyko zakrzepowo-zatorowe (5–10% rocznie):²⁰
• zakrzepica żylna lub zatorowość płucna w okresie ostatnich 3–12 miesięcy lub nawracająca choroba zakrzepowo-zatorowa
• migotanie przedsionków i wynik w CHA2DS2 VA 4–5
• sztuczna dwupłatkowa zastawka aortalna i migotanie przedsionków
• czynniki ryzyka wystąpienia udaru mózgu
• udar mózgu/TIA w ciągu ostatnich 3–12 miesięcy
• umiarkowanie silna trombofilia.
• Niskie ryzyko zakrzepowo-zatorowe (<5% rocznie):²⁰
  • zakrzepica żylna lub zatorowość płucna >12 miesięcy wcześniej
  • migotanie przedsionków i CHA2DS2-VA 2–3
  • brak przebytego udaru/TIA w wywiadzie
  • dwupłatkowa zastawka aortalna bez migotania przedsionków ani czynników ryzyka udaru mózgu.

Kryteria leczenia pomostowego lub jego braku

• Konieczne jest indywidualne rozważenie i podjęcie decyzji za lub przeciw leczeniu pomostowemu.
• Ryzyko krwawienia wynikające z leczenia pomostowego przewyższa korzyści szczególnie u pacjentów z niskim ryzykiem zakrzepowo-zatorowym.

Konieczne leczenie pomostowe²¹

• Mechaniczna zastawka serca:
  • sztuczna zastawka mitralna
  • sztuczna zastawka aortalna inna niż dwupłatkowa lub sztuczna zastawka aortalna w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka (udar mózgu/TIA/zatorowość/skrzeplina wewnątrzsercowa)
  • co najmniej 2 zastawki mechaniczne.
• Migotanie przedsionków:
  
  • stan po udarze lub incydencie zatorowym
  • skrzeplina w jamie serca
  • CHA2DS2-VA ≥4.
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa:
  • żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • silna trombofilia.

Leczenie pomostowe nie jest konieczne²¹

• Mechaniczna zastawka serca:
  • dwupłatkowa zastawka aortalna bez dodatkowych czynników ryzyka (udar/TIA/zatorowość/skrzeplina wewnątrzsercowa).
• Migotanie przedsionków:
  
  • brak udaru mózgu/TIA w wywiadzie
  • brak incydentów zatorowych w wywiadzie
  • CHA2DS2-VA <4.
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa:
  • żylna choroba zakrzepowo-zatorowa >3 miesięcy i brak dodatkowych czynników ryzyka (aktywna choroba nowotworowa, umiarkowanie silna trombofilia).

Czas odstawienia leków przeciwkrzepliwych i leczenia pomostowego

Antagoniści witaminy K

• Antagonistów witaminy K odstawić 3–5 dni przed zabiegiem.²²
  
  • Codzienna kontrola INR, do INR <1,5.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepowo-zatorowym należy rozpocząć leczenie pomostowe HDCz lub HNF, gdy tylko INR <2,0.²²
  • Zasadniczo lepiej udokumentowane jest stosowanie HDCz.
  • Zaleca się dwukrotne podanie dawki terapeutycznej bez monitorowania.²²
    • ostatnia dawka nie później niż 12 godzin przed zabiegiem²²
    • dostosowanie dawki i czasu w niewydolności nerek
• U pacjentów z mechanicznymi zastawkami serca lepsze dane dotyczące dożylnego podawania HNF:²²
  • w razie potrzeby hospitalizacja w celu leczenia pomostowego
  • podanie HNF najpóźniej 4 godziny przed zabiegiem operacyjnym.
• Ponowne włączenie HDCz lub HNF zwykle 1–2 dni po zabiegu (najwcześniej po 12 godzinach):²²
  • podawanie heparyny do czasu osiągnięcia terapeutycznego poziomu INR.
• Ponowne włączenie antagonistów witaminy K 1–2 dni po zabiegu.

NOAC

• Z uwagi na krótszy okres półtrwania NOAC można odstawić krótko przed operacją lub zabiegiem.
• U zdecydowanej większości pacjentów ryzyko wynikające z 2- lub 3-dniowego odstawienia NOAC jest bardzo niewielkie.
  • Na ogół brak jest korzyści klinicznych z leczenia pomostowego w razie krótkiej przerwy w leczeniu przy niskim lub umiarkowanym ryzyku zakrzepowo-zatorowym.
  • Tylko przy dłuższej przerwie (ponad 72–96 godzin) i wysokim ryzyku zakrzepowo-zatorowym należy w indywidualnym przypadku podjąć wielodyscyplinarną decyzję o konieczności wdrożenia leczenia pomostowego.
• Czas odstawienia NOAC zależy głównie od substancji i czynności nerek.
• Patrz tabela Doustne antykoagulanty niebędące antagonistami witaminy K, specyfikacja.
  • Konieczna jest wiedza na temat aktualnej czynności nerek!
• Wznowienie stosowania NOAC: 1–2 dni (w indywidualnych przypadkach również 3–5 dni, zależnie od krwawienia) po zabiegu:²²
  • szybki początek działania NOAC: po 1–4 godzinach od zastosowania.

Profilaktyka pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej z zastosowaniem leków przeciwkrzepliwych

Ocena ryzyka

• U pacjentów hospitalizowanych ryzyko wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ŻChZZ) jest wyraźnie zwiększone.
• Profilaktyka pierwotna uwzględniająca ryzyko może znacząco ograniczyć wystąpienie ŻChZZ.
• U każdego pacjenta poddawanego leczeniu chirurgicznemu, po urazach i z chorobą w stanie ostrym, należy ocenić ryzyko ŻChZZ.
• Wskazanie do profilaktyki ŻChZZ powinno być indywidualne i dostosowane do ryzyka.
• Ocena indywidualnego ryzyka poprzez uwzględnienie:
  • czynników zewnętrznych (np. rodzaj zabiegu)
  • czynników związanych z pacjentem (np. ciężka POChP).
• Stratyfikacja ryzyka w oparciu o czynniki zewnętrzne i czynniki związane z pacjentem.
• Patrz tabela ŻChZZ, przykładowe kategorie ryzyka (zaczerpnięte z ACCP 2004).
• Częstość występowania ŻChZZ w zależności od grupy ryzyka:
  • niskie ryzyko:
    • dystalna zakrzepica żył kończyny dolnej: <10%
    • proksymalna zakrzepica żył kończyny dolnej: <1%
    • zatorowość płucna: <0,1%
  • umiarkowane ryzyko:
    • dystalna zakrzepica żył kończyny dolnej: 10–40%
    • proksymalna zakrzepica żył kończyny dolnej: 1–10%
    • zatorowość płucna: 0,1–1%
  • wysokie ryzyko:
    • dystalna zakrzepica żył kończyny dolnej: 40–80%
    • proksymalna zakrzepica żył kończyny dolnej: 10–30%
    • zatorowość płucna: >1%.
• Rodzaj i zakres profilaktyki ŻChZZ powinien wynikać z przyporządkowania do grupy ryzyka oraz przeciwwskazań:
  • niskie ryzyko:
    • działania podstawowe (wczesne uruchamianie, ćwiczenia ruchowe, nauka ćwiczeń do samodzielnego wykonania)
    • środki fizykalne (np. profilaktyczne pończochy przeciwzakrzepowe, uciskowe)
  • umiarkowane lub wysokie ryzyko:
    • profilaktyka farmakologiczna (dodatkowo działania podstawowe i ewentualnie środki fizykalne)
• Pacjentom z uszkodzeniami kości, po zaopatrzeniu chirurgicznym i/lub opatrunkami stabilizującymi, tj. unieruchamiającymi sztywnymi opatrunkami lub ortezami o tym samym działaniu poniżej stawu kolanowego, u których indywidualne ryzyko ŻChZZ jest znacząco podwyższone, lekarz rodzinny powinien zapewnić, oprócz działań podstawowych, także farmakologiczną profilaktykę ŻChZZ.

Dzieci

• Profilaktyka ŻChZZ u dzieci jest konieczna tylko w wyjątkowych przypadkach.
• U młodzieży z pierwszymi objawami dojrzewania (II i wyżej w skali Tannera) należy ocenić zewnętrzne i wewnętrzne czynniki ryzyka tak jak u dorosłych.
• Profilaktyka farmakologiczna u dzieci powinna obejmować heparynę drobnocząsteczkową (HDCz) lub heparynę niefrakcjonowaną (HNF).

Szczególne zastosowania substancji w profilaktyce - medycyna zabiegowa i niezabiegowa 

• Dostępne są heparyna, fondaparynuks, antagoniści witaminy K i NOAC.
• Z perspektywy skuteczności, ryzyka krwawienia i HIT-II preferowane są HDCz wobec HNF.
• Należy wziąć pod uwagę przeciwwskazania, specyfikę produktu i substancji oraz szczegółowe dane odnoszące się do pacjenta.
• Kryteria doboru leków:
  • stosując leki przeciwkrzepliwe, należy uwzględnić:
    • ryzyko krwawienia swoiste dla danego zabiegu i pacjenta
    • czynności nerek i wątroby
    • stosując heparynę - ryzyko wystąpienia małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT II); w przypadku heparyny niefrakcjonowanej (HNF) regularnie kontrolować liczbę płytek krwi.
• Szczególne zalecenia dotyczące: 
  • profilaktyki ŻChZZ przy zabiegach w obrębie jamy brzusznej i miednicy (chirurgia trzewna i naczyniowa, ginekologia, urologia).
    • Patrz tabela Profilaktyka ŻChZZ przy zabiegach w obrębie jamy brzusznej.
  • profilaktyki ŻChZZ przy operacjach i urazach stawów, kości i tkanek miękkich kończyny dolnej.
    • Patrz tabela Profilaktyka ŻChZZ w operacjach i urazach stawów, kości i tkanek miekkich.
  • profilaktyki ŻChZZ w medycynie niezabiegowej i ambulatoryjnej.
    • Patrz tabela Profilaktyka ŻChZZ w medycynie niezabiegowej i ambulatoryjnej.

ASA w profilaktyce przeciwkrzepliwej po wymianie stawu?

• Wg dostępnych badań, skuteczność ASA po wymianie stawu biodrowego lub kolanowego jest porównywalna do skuteczności antykoagulantów, a jednocześnie tańsza.
• W niektórych wytycznych uwzględniono już odmienne zalecenia w tym zakresie, np. w odniesieniu do podawania po wielodniowej antykoagulacji u chorych, którzy nie mogą lub nie chcą kontynuować takiego postępowania.
• Aktualne dane nie są jednak jednoznaczne; nie da się wykluczyć zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego w warunkach stosowania ASA w porównaniu z antykoagulantami.
• Należy poczekać na wyniki prowadzonych obecnie badań randomizowanych, które mają określić wartość ASA w profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej.

Przejście z leczenia szpitalnego do leczenia ambulatoryjnego

• Po zakończeniu pobytu w szpitalu należy ponownie przeanalizować i określić potrzebę stosowania profilaktyki.
• Pacjentów należy poinformować o ryzyku i działaniach zaradczych (korzyści, ryzyko, alternatywy).
• Jeśli konieczne jest kontynuowanie profilaktyki, należy poinformować o tym lekarzy prowadzących dalsze leczenie i skłonić pacjentów do jak najszybszego zgłoszenia się do nich w celu zapewnienia ciągłości profilaktyki ŻChZZ.
• Wypisując pacjenta ze szpitala i przekazując go pod opiekę ambulatoryjną, należy zdecydować, czy profilaktyka rozpoczęta w szpitalu musi być kontynuowana. Działania w tym zakresie powinny się opierać na zaleceniach szpitala.
  • Lekarz rodzinny powinien z jednej strony omówić z pacjentem zalecenia szpitala, z drugiej zaś wyjaśnić, że badania dotyczące czasu trwania profilaktyki przeciwzakrzepowej w warunkach ambulatoryjnych zostały przeprowadzone w odniesieniu tylko do niektórych chorób/zabiegów. Dlatego dane wskazanie powinno zostać ponownie sprawdzone z uwzględnieniem indywidualnego ryzyka zakrzepicy u pacjenta.
• Czas trwania profilaktyki powinien być uzależniony od utrzymywania się istotnych czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
• Jeśli utrzymuje się znaczące podwyższenie ryzyka ŻChZZ, a zwłaszcza w niżej wymienionych sytuacjach, należy kontynuować profilaktyczne stosowanie leków w dłuższej perspektywie:
  • zabieg ortopedyczny/traumatologiczny stawu biodrowego (28–35 dni po operacji)
  • zabieg ortopedyczny/traumatologiczny stawu kolanowego (11–14 dni po operacji)
  • operacje onkologiczne w obrębie jamy brzusznej lub miednicy (4–5 tygodni).

Postępowanie w przypadku pacjentów unieruchomionych

• Pacjenci leżący lub poruszający się na wózku inwalidzkim, jeśli nie występuje u nich ostra, ciężka i wielodniowa choroba, nie wymagają profilaktyki farmakologicznej.
• Należy przede wszystkim wdrożyć działania podstawowe:
  • ćwiczenia własne aktywizujące „pompę mięśniową”
  • w razie potrzeby bierne uruchamianie
  • odpowiednie nawodnienie.
• Unieruchomienie bez choroby w fazie ostrej, nie jest wskazaniem do profilaktyki zakrzepowo-zatorowej, poza ogólnymi działaniami podstawowymi (ćwiczenia ruchowe, odpowiednie nawodnienie).
• Długie podróże same w sobie też nie są wskazaniem.
• W razie występowania dodatkowych czynników ryzyka związanych z pacjentem, można wdrożyć profilaktykę ŻChZZ w oparciu o ocenę ryzyka.

Ciąża

• Ocena ryzyka i w razie potrzeby profilaktyka w ciąży, patrz artykuł Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w ciąży.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K powinni otrzymać pisemną informację o takim leczeniu.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Antagoniści witaminy K i witamina K w produktach spożywczych.