Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) jest potencjalnie śmiertelnym powikłaniem przyjmowania leków przeciwpsychotycznych (neuroleptyków).
• Podstawowe objawy
  • hipertermia bez oznak zakażenia
  • diaforeza (pocenie się)
  • zesztywnienie mięśni szkieletowych
  • zmienne zaburzenia świadomości
  • wzrost stężenia kinazy kreatynowej we krwi
  • dysfunkcja wegetatywna z wahaniami częstości akcji serca i ciśnienia tętniczego
• Międzynarodowe określenie to Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

Częstość występowania

• 0,02–0,04% osób leczonych lekami przeciwpsychotycznymi
• Najczęściej w wieku 20-50 lat, ale możliwy również u niemowląt, dzieci i seniorów¹; 70–80% chorych ma mniej niż 40–50 lat.
• Ze względu na wysoki odsetek łagodnych przebiegów dane są prawdopodobnie zaniżone.

Etiologia i patogeneza

• Stan ten może być wywołany przez wszystkie rodzaje leków przeciwpsychotycznych.
  • Najczęściej występuje w warunkach stosowania tzw. klasycznych neuroleptyków o silnym lub słabym działaniu (np. haloperidol).
  • Może wystąpić po pojedynczej dawce leku.
• Główną cechą wspólną wszystkich substancji, które mogą powodować ZZN, jest blokowanie receptora dopaminy D2.
  • Ponadto pewną rolę wydaje się odgrywać nadmierna aktywacja adrenergiczna, prawdopodobnie ze względu na zmniejszoną aktywność dopaminergiczną w układach podwzgórze-międzymózgowie.
• Bardzo rzadko choroba może zostać również wywołana przez inne leki antydopaminergiczne (kabergolinę, bromokryptynę, pergolid, ropinirol, pramipeksol i amantadynę) i neuroleptyki atypowe np. metoklopramid, promazynę, prometazynę, tietylperazynę, prochlorperazynę i wenlafaksynę.
• W skojarzeniu z neuroleptykami ZZN mogą wywołać sole litu, karbamazepina, fenytoina, tetrabenazyna, mianseryna oraz fluoksetyna.
• Zespół ten może również wywołać nagłe odstawienie agonistów dopaminy (leków stosowanych np. w chorobie Parkinsona).

Czynniki predysponujące

• Przypuszcza się, że ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego może zwiększać wiele czynników, np.:
  
  • odwodnienie
  • wyniszczenie
  • uprzednie uszkodzenia mózgu, np. po udarze
  • zaburzenia psychiczne
  • gorączka (również wzrost temperatury i wszystkie czynniki, które do niej prowadzą np. infekcje, gorące środowisko, pobudzenie psychoruchowe)
  • domięśniowe podawanie i stosowanie preparatów o przedłużonym działaniu
  • niedawno rozpoczęta terapia przeciwpsychotyczna i/lub szybkie zwiększenie dawki
  • klasyczne > atypowe leki przeciwpsychotyczne
  • zaburzenia nastroju
  • upośledzenie umysłowe
  • niedobór żelaza
  • długotrwałe unieruchomienie
  • nadczynność tarczycy
  • towarzyszące choroby somatyczne
  • wcześniejsze epizody ZZN lub złośliwej hipertermii

ICD-10

• G21 Parkinsonizm wtórny
  • G21.0 Złośliwy zespół neuroleptyczny
• Y57 Inne i nieokreślone leki i środki farmakologiczne
  • Y57.9 Lek lub środek farmakologiczny, nieokreślony

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Patrz sekcja Definicja.

Diagnostyka różnicowa

Inne zespoły neuropsychiatryczne

• Katatonia
• Majaczenie  - postać hiperkinetyczna po odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin
• Mania
• Stan padaczkowy
• Kryzys akinetyczny w chorobie Parkinsona
• Zespół serotoninowy
• Zespół cholinolityczny
• Zaostrzenie choroby Parkinsona
• Hipertermia złośliwa
• Ogniskowe uszkodzenie mózgu
• Choroby infekcyjne (np. sepsa, neuroinfekcje)
• Zespół odstawienny po alkoholu lub benzodiazepinach
• Napad padaczkowy

Zaburzenia toksyczne

• Nieswoiste zaburzenia ruchowe wywołane przez leki
• Intoksykacja przez np.:
  • amfetaminę
  • kokainę
  • halucynogeny
  • leki antycholinergiczne (ośrodkowy zespół antycholinergiczny — ZAS)
  • leki przeciwdepresyjne
  • leki przeciwhistaminowe
  • inhibitory MAO
  • salicylany
  • sympatykomimetyki
  • strychninę
  • alkohol
  • tlenek węgla

Zaburzenia metaboliczno-endokrynne

• Hipertermia złośliwa
• Rabdomioliza o innej przyczynie
• Odwodnienie
• Hiponatremia
• Hipokaliemia
• Przełom tyreotoksyczny
• Guz chromochłonny
• Choroba Wilsona
• Ostra porfiria

Zaburzenia fizyczne

• Udar cieplny
• Urazy OUN

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

• Wstrząs
• Udar

Zakażenia

• Grypa
• HIV/AIDS
• Sepsa
• Zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu
• Tężec
• Wścieklizna
• Ropień mózgu
• Posocznica

Proces neoplastyczny

• Wodogłowie normotensyjne
• Guz mózgu

Różnicowanie zespołu serotoninowego i ZZN²

	Zespół serotoninowy	ZZN
Leki wyzwalające	Substancje serotoninergiczne	Neuroleptyki
Przebieg w czasie	szybki początek, zwykle w ciągu kilku godzin do jednego dnia Objawy ustępują w ciągu 1–2 dni.	powolny początek, często trwający kilka (zwykle 1-3) dni przedłużony przebieg, od kilku dni do tygodni
Objawy	często umiarkowana sztywność, częste występowanie hiperrefleksji, mioklonii, oczopląsu i mydriazy	„sztywność rury ołowianej”, brak hiperrefleksji, mioklonii, oczopląsu lub mydriazy

Wywiad 

• Objawy zwykle rozpoczynają się wkrótce po rozpoczęciu leczenia przeciwpsychotycznego (w większości przypadków w ciągu 2 tygodni) i rozwijają się w ciągu 24–72 godzin.
  • Bardzo rzadko występują one kilka lat po rozpoczęciu leczenia.
• Często zaczyna się objawami fizycznymi, zwykle występują jednak objawy psychiczne, takie jak:
  
  • splątanie
  • niepokój
  • zaburzenia świadomości
  • rzadziej objawy katatoniczne, osłupienie
• Sztywność mięśniowa
  • „sztywność rury ołowianej” — sztywna, ale elastyczna
  • mniej wyraźna w przypadku atypowych niż w przypadku klasycznych leków przeciwpsychotycznych
  • „sztywność koła zębatego”
  • szczękościsk
• Hipertermia
  • temperatura >38°C w dwóch pomiarach
  • UWAGA: temperatura może szybko wzrosnąć!
• Objawy autonomiczne
  • tachykardia
  • nadciśnienie
  • wzmożone pocenie się
  • tachypnoe (przyśpieszony oddech)
  • nietrzymanie moczu
  • nietrzymanie kału
  • ślinotok
  • zaburzenia rytmu serca
  • zatrzymanie moczu
• Możliwe towarzyszące objawy neurologiczne, takie jak:
  • drżenie
  • dystonia
  • dysartria
  • dysfagia

Badanie przedmiotowe

• Dokładne badanie lekarskie, w tym pomiar temperatury ciała i badanie stanu neurologicznego

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• Istotne w diagnostyce różnicowej:
  
  • ciśnienie tętnicze
  • EKG
  • stężenie glukozy we krwi
  • badanie ogólne moczu

Badania uzupełniające

• Diagnostyka laboratoryjna³
  • Kinaza kreatynowa (CK) jest zwykle znacznie podwyższona.
  • leukocytoza z przesunięciem w lewo
  • kwasica metaboliczna
  • zaburzenia równowagi elektrolitowej
  • OB i CRP mogą być podwyższone.
  • wzrost transaminaz
  • mioglobinuria

Wskazania do skierowania do specjalisty

• W przypadku jakiegokolwiek podejrzenia ciężkiego ZZN, natychmiastowe skierowanie do szpitala z opieką medyczną stanów ostrych
• Specjalistyczne badania diagnostyczne
  • EEG – niespecyficzne zwolnienie lub spłaszczenie rytmu podstawowego
  • RM, TK, płyn mózgowo-rdzeniowy – u 95% pacjentów brak odchyleń od normy
  • posiewy krwi (w przypadku diagnostyki różnicowej — zakażenie)
• Natychmiastowa diagnostyka i w razie potrzeby leczenie stanów nagłych (patrz sekcja Diagnostyka różnicowa) przy:
  • nagłym początku lub szybko postępującym deficycie neurologicznym
  • zaburzeniach świadomości
  • nowych objawach psychotycznych
  • dekompensacji metabolicznej (np. hiponatremii)

Leczenie

Cele leczenia

• Stabilizacja czynności życiowych
• Łagodzenie objawów

Ogólne informacje o leczeniu

• Należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne i w razie potrzeby również antagonistów dopaminy.
• Terapia wspomagająca poprzez przyjmowanie płynów, środki obniżające gorączkę i, w razie potrzeby, sondę żołądkową w przypadku zaburzenia połykania
• W razie jednoznacznego wskazania, zaleca się ostrożne rozpoczęcie stosowania innych leków przeciwpsychotycznych najwcześniej 2 tygodnie po ustąpieniu objawów.
• Jeśli objawy są spowodowane nagłym odstawieniem agonistów dopaminy, należy wznowić leczenie.

Leczenie farmakologiczne

• Benzodiazepiny mogą być wskazane w przypadku niepokoju i objawów katatonicznych.
  • Uwaga!
    • Benzodiazepiny zwiększają m.in. ryzyko ZZN.
    • supresja oddechowa
  • dawkowanie:
    • lorazepam 1–2 mg doustnie co 6-8 godzin
    • diazepam 5-10 mg doustnie lub dożylnie co 4-6 godzin (maks. 80-100 mg/24 h)³
• Wskazane może być zastosowanie dodatkowo agonistów dopaminy.
  • Uwaga!
    • nasilenie objawów psychotycznych
    • arytmie serca
    • spadek ciśnienia tętniczego
  • zalecenia dotyczące dawkowania
    • amantadyna 100–200 mg doustnie 2 razy na dobę albo
    • bromokryptyna początkowo 2,5 mg doustnie 3 razy na dobę
      • ewent. zwiększenie dawki do 15 mg doustnie 3 razy na dobę
• Dantrolen (środek zwiotczający mięśnie)
  
  • przy skrajnej hipertermii, sztywności i hipermetabolizmie
  • początkowo 1–2,5 mg/kg m.c. dożylnie co 6 godzin

Inne metody leczenia

• Nawodnienie, w razie potrzeby dożylne
• Chłodzenie
• Terapia elektrowstrząsami
  • W przypadkach opornych na leczenie i gdy wyraźne odróżnienie od katatonii nie jest możliwe.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Przeważnie ustępuje samoistnie 7–10 dni po odstawieniu doustnych leków przeciwpsychotycznych i do 3 tygodni po ostatnim zastosowaniu preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
• Częściowo ciężki przebieg, który wymaga leczenia szpitalnego lub nawet intensywnej terapii.
• Nawroty w nawet 30% przypadków

Powikłania

• Rabdomioliza z niewydolnością nerek
• Zapalenie płuc
• Napady padaczkowe
• Arytmie
• Niewydolność oddechowa
• Wstrząs kardiogenny
• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)
• Odwodnienie
• Zaburzenia elektrolitowe
• Zawał serca
• Zatrzymanie akcji serca
• Niewydolność wątroby

Rokowanie

• Śmiertelność: 7–15%
  • podwyższona przy:
    • zaawansowanym wieku
    • bardzo wysokiej gorączce
    • wstępnym uszkodzeniu organicznym mózgu
  • klasyczne > atypowe leki przeciwpsychotyczne
• Jeśli nie wystąpią poważne powikłania, rokowanie jest dobre.
• Im wcześniejsza diagnoza i im wcześniejsze odstawienie leków przeciwpsychotycznych, tym rokowanie lepsze. Im późniejsze rozpoznanie ZZN, tym większe ryzyko powikłań ogólnoustrojowych i trwałego uszkodzenia OUN.

Dalsze postępowanie

• Codzienne oznaczanie wartości CK do momentu normalizacji
• Jeśli to konieczne, ścisłe monitorowanie Na, K, kreatyniny, pH moczu, bilansu płynów, analizy gazometrycznej krwi

Wznowienie przyjmowania leków przeciwpsychotycznych

• Po dokładnym rozważeniu, jeśli to możliwe, dopiero 2 tygodnie po ustąpieniu objawów i pod stałym nadzorem.
• Jeśli to możliwe, należy zastosować inny lek przeciwpsychotyczny, zaczynając od niskiej dawki i powoli ją zwiększając. Możliwe, że ryzyko nawrotu jest niższe po zmianie klasycznego leku przeciwpsychotycznego na atypowy, szczególnie klozapinę, kwetiapinę lub aripiprazol.
• Dawkę włączanego leku zwiększa się stopniowo, monitorując ewentualne wystąpienie wstępnych objawów takich jak parkinsonizm, podwyższona temperatura i tętno; pod kontrolą leukocytozy i stężenia CK 1-2 razy w tygodniu.
• Przeciwwskazane są neuroleptyki klasyczne i w formie depot.
• Można rozważyć zastąpienie neuroleptyków zabiegami elektrowstrząsowymi.
• Wskazana dokładna psychoedukacja chorego i jego rodziny

Informacje dla pacjentów

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)