Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Nerwiaki zarodkowe to złośliwe nowotwory embrionalne, które powstają w tkance neuroektodermalnej współczulnego układu nerwowego i występują głównie u małych dzieci.^1-2
  • Nerwiaki zarodkowe mogą występować w całym współczulnym układzie nerwowym, często z pierwotną lokalizacją w okolicy zaotrzewnowej jamy brzuszne.¹
• Objawy kliniczne i przebieg choroby różnią się znacznie w zależności od lokalizacji i stadium choroby.²

Częstość występowania

• Nerwiaki zarodkowe stanowią około 7% nowotworów wieku dziecięcego.²
  • Drugi najczęstszy guz lity u dzieci (po guzach OUN).
• Występuje u ok. 1 na 6000 dzieci w wieku poniżej 18 lat.²
  • Chłopcy chorują około 40% częściej niż dziewczynki.
  • Zapadalność u dzieci w wieku poniżej 15 lat wynosi około 1,4/100 000 rocznie.
• Choroba osiąga szczyt około 14. miesiąca życia, większość dzieci choruje przed osiągnięciem wieku przedszkolnego.

Etiologia i patogeneza

• W większości przypadków choroba występuje sporadycznie.
• Przypadki z występowaniem rodzinnym tylko u ok. 1%³
  • związek z mutacjami germinalnymi w genie ALK
  • zwiększona częstość występowania w chorobach genetycznych (np. chorobie Hirschsprunga).
• Znaczenie czynników środowiskowych nie zostało jeszcze ostatecznie wyjaśnione.

Klasyfikacja

• Podział na stadia wg INSS
  • parametry
    • początkowy rozrost guza
    • lokoregionalne naciekanie węzłów chłonnych
    • zakres początkowej chirurgicznej resekcji guza
  • stadia
    • zlokalizowane stadia 1–3
    • stadium 4 z przerzutami
    • neuroblastoma z przerzutami u niemowląt w stadium 4S.
• Podział na stadia wg INRG
  • parametry
    • kryteria zdefiniowane radiologicznie (Image Defined Risk Factors, IDRF)
  • stadia
    • stadium L1 (zlokalizowany nerwiak zarodkowy bez IDRF)
    • stadium L2 (zlokalizowany nerwiak zarodkowy z IDRF)
    • stadium M (nerwiak zarodkowy z przerzutami)
    • stadium MS (nerwiak zarodkowy u pacjentów w wieku <18 miesięcy z ograniczonymi przerzutami).

Patologia

• Guzy neuroblastyczne należą do grupy guzów tzw. drobnookrągłoniebieskokomórkowych.

ICD-10

• C74 Nowotwór złośliwy nadnerczy.
  • C74.1 Rdzeń nadnerczy.
  • C74.9 Nadnercze, umiejscowienie nieokreślone.
• C47 Nowotwory złośliwe nerwów obwodowych i układu nerwowego wegetatywnego.
• C48 Nowotwór złośliwy przestrzeni zaotrzewnowej i otrzewnej.
  • C48.0 Przestrzeń zaotrzewnowa.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Wywiad lekarski i badanie przedmiotowe.
• Obrazowanie potwierdzające obecność masy.
• Wykrywanie podwyższonego poziomu metabolitów katecholamin.
• Kryteria ostatecznej diagnozy
  • histologiczne na podstawie biopsji guza
  • cytologiczne w przypadku wyraźnego zajęcia szpiku kostnego i jednocześnie podwyższonego stężenia metabolitów katecholamin we krwi i/lub moczu.

Diagnostyka różnicowa

• Guz Wilmsa (nefroblastoma).
  • Otwarta biopsja guza przeciwwskazana!
• Guz chromochłonny.
• Chłoniak Hodgkina.
• Chłoniak nie-Hodgkina.
• Mięsaki.
• Podobieństwo komórek guza w mikroskopie świetlnym do komórek mięsaka Ewinga, prymitywnych guzów neuroektodermalnych, mięsaków prążkowanokomórkowych, guzów desmoplastycznych i chłoniaków nie-Hodgkina.

Wywiad lekarski

• Często brak objawów, przypadkowe wykrycie
  • np. w przypadku leczenia drobnych urazów lub infekcji.
• Objawy zależą w dużej mierze od lokalizacji guza pierwotnego i stopnia zaawansowania choroby.
  • 40% wszystkich nerwiaków zarodkowych jest wykrywanych przypadkowo (np. podczas profilaktycznych badań lekarskich).
  • 25% staje się widocznych z powodu miejscowego obrzęku spowodowanego przez guz lub przerzuty.
• Zwykle niespecyficzne objawy ogólne na początku
  • np. zmęczenie i znużenie, ew. objawy B
  • gorączka.
  • bóle kostne
  • bladość
  • zobacz także: Sygnały ostrzegawcze dotyczące raka u dzieci.
• Inne możliwe objawy
  • gorączka
  • niedokrwistość
  • biegunka
  • trudności z oddychaniem (częściowa lub całkowita niewydolność oddechowa)
  • zaparcia, zatrzymanie moczu
  • problemy żywieniowe lub utrata masy ciała
  • deficyty neurologiczne spowodowane uciskiem na rdzeń kręgowy.
• Rzadsze, bardziej specyficzne objawy
  • krwiak okularowy spowodowany naciekaniem oczodołów
  • przerzuty do skóry u niemowląt (stadium 4S/MS)
  • objawy ucisku na rdzeń kręgowy z objawami niepełnego lub całkowitego porażenia poprzecznego (ok. 5%)
    • z powodu wrastania przykręgowych nerwiaków zarodkowych przez neuroforaminy do kanału kręgowego
  • zespół Hornera z miozą, ptozą i zapadnięciem gałki ocznej do oczodołu
    • spowodowany zniszczeniem zwoju gwiaździstego w nerwiakach klatki piersiowej i odcinka szyjnego kręgosłupa
  • zespół opsoklonie–mioklonie (OMS)^4-6
    • zespół paraneoplastyczny
    • w około 2% przypadków.

Badanie przedmiotowe

• Ogólne badanie fizykalne³
  • wyczuwalny guz spowodowany nerwiakiem zarodkowym lub przerzutami
  • ew. widoczne i wyczuwalne przerzuty do skóry
  • ból kości aż do odmowy chodzenia w przypadku przerzutów do kości
  • krwiak okularowy w zaawansowanym stadium i zajęcie oczodołów
  • hepatomegalia/splenomegalia lub limfadenopatia.
• Badanie neurologiczne^,
  • deficyty neurologiczne aż do objawów porażenia poprzecznego^7-8
    • przyczyna: guzy przykręgosłupowe z wrastaniem do kanału kręgowego
  • zespół Hornera
    • triada: mioza, ptoza i zapadnięcie oczu
    • przyczyna: zajęcie zwoju gwiaździstego w guzach okolicy kręgosłupa szyjnego i górnej części klatki piersiowej
  • zespół opsoklonie–mioklonie (OMS)^4-6
    
    • przyczyna: zespół paraneoplastyczny w około 2% nerwiaków zarodkowych
    • opsoklonie: szybkie, niekontrolowane ruchy gałek ocznych we wszystkich kierunkach
    • mioklonie: mimowolne, nieregularne skurcze mięśni
    • możliwe zawroty głowy i ataksja
    • dobre rokowanie u dzieci z odpowiedzią na leczenie, a w niektórych przypadkach całkowita regresja po usunięciu guza.

Badania uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

• W razie potrzeby badania laboratoryjne
  • morfologia krwi z rozmazem, CRP, OB, elektrolity (Na, K, Ca), próby wątrobowe, parametry czynności nerek
  • oznaki przemawiające za niewydolnością wątroby lub nerek
  • LDH i ferrytyna zwiększone w stadiach zaawansowanych.

Diagnostyka u specjalisty

• Badanie przedmiotowe przez doświadczonych onkologów dziecięcych.
• Diagnostyka laboratoryjna
  • metabolity katecholamin (kwas homowanilinowy, kwas wanilinomandelinowy, dopamina) w przygodnej próbce moczu lub surowicy
    • podwyższone u 90% wszystkich pacjentów z neuroblastomą
  • swoista enolaza neuronowa (NSE) w surowicy
  • markery nowotworowe i przeciwciała
    • np. synaptofizyna, NB84, hydroksylaza tyrozynowa.
• Badania obrazowe
  • RTG klatki piersiowej
  • USG szyi, jamy brzusznej i miednicy
    • obrazowanie guza pierwotnego i stanu węzłów chłonnych
    • ew. obrazowanie objawów narządowych
    • brak wykluczenia z powodu badania ultrasonograficznego niewykazującego zmian
  • RM lub wielorzędowa tomografia komputerowa (MDCT)
    • RM jest lepszy od TK (narażenie na promieniowanie, obrazowanie tkanek miękkich).
    • TK wykazuje osteodestrukcje i zwapnienia guza.
    • W przypadku przerzutów, zaawansowanego nerwiaka zarodkowego MRI czaszki w celu wykluczenia przerzutów wewnątrzczaszkowych, ew. MRI całego ciała.
    • Cel: uwidocznienie całego rozrostu guza, rejestracja kryteriów radiologicznych (stadium INRG), heterogeniczność guza, planowanie biopsji.
  • Scyntygrafia całego ciała z zastosowaniem 123I-mIBG, w tym SPECT
    • nagromadzenie 123meta-jodobenzylguanidyny w tkance nowotworowej w około 85% przypadków
    • w razie potrzeby 18F-FDG-PET/TK lub 18F-FDG-PET/RM w przypadku guzów mIBG-ujemnych.
• Badanie szpiku kostnego
  • aspiraty lub biopsje punkcyjne w celu wyjaśnienia zajęcia szpiku kostnego
  • szczegółowe badanie mikroskopowe
  • immunocytologia ze znakowaniem gangliozydu GD2 (kwantyfikacja komórek nowotworowych).
• Biopsja guza
  • preferowana otwarta biopsja w celu uzyskania wystarczającej ilości materiału nowotworowego
  • diagnostyka histologiczna i molekularna diagnostyka genetyczna
  • panele przeciwciał (np. synaptofizyna, NB84, hydroksylaza tyrozynowa)
  • klasyfikacja według Międzynarodowej Klasyfikacji Patologicznej Neuroblastoma (INPC)
    • w oparciu o związek składników i stopień dojrzałości
  • różnicowanie między nerwiakami zarodkowymi o korzystnej i niekorzystnej histologii
    • uwzględnienie histologii, wieku chorego i wskaźnika karioreksji mitotycznej.
• Genetyka molekularna
  • badanie liczby kopii onkogenu MYCN i delecji 1p
    • znaczenie dla stratyfikacji terapii
  • określenie statusu mutacji genu ALK
    • znaczenie dla terapii inhibitorami ALK
  • dalsze molekularne analizy genetyczne w ramach badań.

Wskazania do skierowania

• W przypadku podejrzenia choroby.
• Diagnostyka i leczenie w specjalistycznych placówkach.

Leczenie

Cele leczenia

• Złagodzenie objawów.
• Całkowite usunięcie guza.
• Uniknięcie trwałych uszkodzeń spowodowanych przez guz
  • np. trwałych deficytów neurologicznych spowodowanych uciskiem na rdzeń kręgowy.
• Unikanie skutków ubocznych i długotrwałych następstw związanych z leczeniem.

Ogólne informacje o leczeniu

• Terapia powinna odbywać się w wyspecjalizowanych ośrodkach.
  • Leczenie głównie w ramach badań klinicznych.
• Terapia pierwszego rzutu w zależności od grupy ryzyka z rozróżnieniem pomiędzy następującymi grupami:^,
  • grupa niskiego ryzyka
  • grupa średniego ryzyka
  • grupa wysokiego ryzyka.
• Korzystne czynniki prognostyczne³
  • młodszy wiek w momencie rozpoznania
  • guzy zlokalizowane bez przerzutów odległych
  • niemowlęta z 4. stadium według klasyfikacji INSS.
• Niekorzystne czynniki prognostyczne
  • amplifikacja MYCN
  • delecja 1p
  • pierwotny nerwiak zarodkowy z przerzutami.

Koncepcje leczenia według grup ryzyka w przypadku nerwiaka zarodkowego

Grupa niskiego ryzyka

• Kryteria włączenia
  • brak amplifikacji MYCN
  • stadium 1 wg INSS
  • stadium 2 wg INSS bez aberracji chromosomu 1p
  • stadium 3 wg INSS w wieku <2 lat bez aberracji chromosomu 1p
  • stadium MS wg INRG.
• Koncepcja leczenia
  • po rozpoznaniu operacja w celu uzyskania tkanki guza
    • całkowite usunięcie guza przy braku IDRF
  • brak dalszej terapii w przypadku braku objawów zagrażających związanych z guzem
    • korzystne rokowanie i częsta samoistna regresja guzów resztkowych
    • ścisła obserwacja w doświadczonych placówkach
  • chemioterapia przy objawach związanych z guzem
    • np. pogorszenie ogólnego stanu fizycznego, problemy żywieniowe, utrata masy ciała, częściowa lub całkowita niewydolność oddechowa, niedociśnienie, nadciśnienie, niewydolność wątroby, niewydolność nerek, zaburzenia odpływu moczu, jawny lub zbliżający się objawowy ucisk na rdzeń kręgowy
  • radioterapia niewskazana w grupie niskiego ryzyka (późne skutki).

Grupa średniego ryzyka

• Kryteria włączenia
  • brak amplifikacji MYCN
  • stadium 2 wg INSS z dowodem na delecję/nierównowagę chromosomu 1p
  • stadium 3 wg INSS w wieku <2 lat z dowodem na delecję nierównowagę chromosomu 1p
  • stadium 3 wg INSS w wieku >2 lat
  • stadium M wg INRG w wieku <18 miesięcy w momencie rozpoznania.
• Koncepcja leczenia
  • po rozpoznaniu operacja w celu uzyskania tkanki guza
    • w razie potrzeby całkowita resekcja, jeśli nie jest to problematyczne z punktu widzenia śródoperacyjnego i jest obarczone niskim ryzykiem
  • podejście łączone
    • pooperacyjna chemioterapia indukcyjna
    • Po 2–4 cyklach należy dążyć do chirurgicznego usunięcia guza pierwotnego.
    • następnie terapia podtrzymująca
  • skonsolidowana radioterapia guza resztkowego
    • tylko w przypadku nieoperacyjnego, żywotnego i zlokalizowanego guza resztkowego oraz wieku >18 miesięcy w momencie rozpoznania.

Grupa wysokiego ryzyka

• Kryteria włączenia
  • wszyscy pacjenci w stadium M w wieku >18 miesięcy
  • wszyscy pacjenci z amplifikacją MYCN.
• Koncepcja leczenia
  • biopsja, jeśli nie można postawić diagnozy na podstawie badania szpiku kostnego
    • całkowita resekcja guza pierwotnego podczas pierwszej operacji tylko wtedy, gdy ryzyko wydaje się akceptowalne
  • intensywna terapia multimodalna
    • chemioterapia indukcyjna, podczas której dąży się do resekcji guza pierwotnego (>95% guza pierwotnego)
    • skonsolidowana chemioterapia wysokodawkowa z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych
    • ew. leczenie skojarzone z ¹³¹terapią I-mIBG
    • późniejsza terapia pokonsolidacyjna
    • radioterapia przed lub w trakcie leczenia podtrzymującego.

Opcje leczenia

• Ścisłe monitorowanie^3,9-10
  • Szczególnie u niemowląt i dzieci z grupy niskiego ryzyka często występują nerwiaki zarodkowe z samoistną regresją.
  • W przypadku profilu niskiego ryzyka z korzystnym rokowaniem uzasadnione jest podejście wyczekujące.
  • Obejmuje to ścisłą obserwację w wyspecjalizowanych ośrodkach.
• Leczenie chirurgiczne³
  • prowadzone przez chirurgów z doświadczeniem w leczeniu nerwiaka zarodkowego
    • Guzy pierwotne często występują w okolicy dużych naczyń krwionośnych.
    • w złożonych sytuacjach (np. zajęcie kanału kręgowego) interdyscyplinarne podejście chirurgiczne^7-8
  • pobranie materiału nowotworowego w celu potwierdzenia diagnostycznego i określenia stopnia zaawansowania
  • całkowita resekcja guza pierwotnego
    • niejasna przewaga nad niepełną resekcją
    • cel, do którego należy dążyć, jeśli jest to uzasadnione (brak uzasadnionych interwencji wysokiego ryzyka lub okaleczających).
• Chemioterapia
  • Stosowane są różne schematy chemioterapii.
    • chemioterapia indukcyjna
    • mieloablacyjna chemioterapia wysokodawkowa z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych
  • stosowanie ifosfamidu, cyklofosfamidu, dakarbazyny, melfalanu, etopozydu, topotekanu, karboplatyny, cisplatyny, winkrystyny, itp.
• ¹³¹Terapia I-mIBG
  • dożylne podanie¹³¹jodu-metajodobenzyloguanidyny (¹³¹I-mIBG) w scyntygrafii nerwiaka zarodkowego z dodatnim wynikiem badania mIBG
  • wchłanianie do komórek nerwiaka zarodkowego i selektywne uszkodzenie tkanki nowotworowej
  • towarzysząca blokada tarczycy jodkiem potasu.
• Radioterapia
  • Miejscowa radioterapia obszaru guza pierwotnego.
  • Zbędna w przypadku niskiego ryzyka, jeśli po chemioterapii i resekcji nie wykryto aktywnego guza resztkowego.
  • Skuteczność radioterapii w przypadku przerzutów nadal pozostaje niejasna.
• Terapia pokonsolidacyjna^,
  • Kwas 13-cis-retinowy
    • Prowadzi do różnicowania komórek nowotworowych.
  • Immunoterapia przeciwciałami anty-GD2 (dinutuksymab)
    • działania niepożądane: ból, reakcje ostrej fazy z gorączką, niedociśnieniem i zatrzymaniem płynów
    • stosowana wyłącznie w doświadczonych ośrodkach onkologii dziecięcej.
• Terapia zespołu opsoklonie-mioklonie
  • opcje leczenia farmakologicznego z użyciem steroidów (deksametazon), dożylnych immunoglobulin, cyklofosfamidu lub rituksymabu⁶
  • opcje leczenia objawowego
    • opsoklonie: klonazepam, propranolol
    • mioklonie: klonazepam, walproinian.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• Przebieg kliniczny, leczenie i rokowanie różnią się znacznie w zależności od stadium choroby oraz wieku w momencie rozpoznania.^1,3

Powikłania:

• Objawy porażenia poprzecznego z naciekaniem guza do kanału kręgowego.
• Zaparcia, zatrzymanie moczu.
• Duszność.
• Występowanie wtórnych nowotworów złośliwych.
• Zespół opsoklonie-mioklonie, w tym pozostałości neurologiczne.
• Późne skutki po radiochemioterapii
  • niedosłuch odbiorczy
  • niedoczynność tarczycy
  • ogniskowy rozrost guzkowy wątroby
  • kardiomiopatia
  • zaburzenia czynności nerek
  • zaburzenia wzrostu
  • skolioza?
  • wtórne nowotwory złośliwe.

Rokowanie

• Wskaźniki przeżycia u dzieci poniżej 15. roku życia z nerwiakiem zarodkowym²
  • Wskaźnik 5-letniego przeżycia wynosi 80%.
  • Wskaźnik 15-letniego przeżycia wynosi 77%.
• W przebiegu długoterminowym wtórne nowotwory złośliwe wystąpiły u 2,8% pacjentów w ciągu 30 lat od rozpoznania (okres 1980-2013).²
  • Neuroblastoma prawie nigdy nie występuje jako wtórny nowotwór złośliwy.
• Rokowanie w dużym stopniu zależy od stadium i profilu ryzyka choroby.^1-2
  • przy korzystnym profilu ryzyka czasami samoistna regresja i wskaźniki przeżycia przekraczające 90%
  • wskaźniki przeżycia wynoszące maksymalnie 50% przy profilu wysokiego ryzyka pomimo intensywnego leczenia.
• Czynniki ryzyka²
  • wiek >18 miesięcy
  • wykrycie amplifikacji w onkogenie MYCN
  • wykrycie przerzutów odległych.
• Przewiduje się, że molekularne czynniki genetyczne zyskają na znaczeniu w przyszłości i uzupełnią lub zastąpią kliniczne czynniki prognostyczne.

Dalsze postępowanie

• Monitorowanie w trakcie terapii i opieka po jej zakończeniu
  • cel: wczesne wykrywanie nawrotów i długotrwałych skutków
  • regularne badania kontrolne w zależności od profilu ryzyka
  • kliniczne i ultrasonograficzne badania kontrolne
  • przekrojowa diagnostyka obrazowa i obrazowanie czynnościowe (123I-mIBG)
  • w razie potrzeby badanie szpiku kostnego
  • opieka po zakończeniu radiochemioterapii
    • diagnostyka narządowa w celu wykrycia późnych skutków.
• Jeśli wyniki są stabilne, po dokładnym rozważeniu można zrezygnować z regularnych biopsji szpiku kostnego i obrazowania czynnościowego.

Informacje dla pacjentów

Informacje dla pacjentów w Medibas

• Nerwiak zarodkowy.