Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Pierwotna mielofibroza (dawniej: osteomielofibroza/osteomieloskleroza) to przewlekły nowotwór mieloproliferacyjny (myeloprolifertive neoplasms - MPN, dawniej: przewlekła choroba rozrostowa szpiku). Charakteryzuje się autonomiczną klonalną proliferacją krwiotwórczych komórek macierzystych i zmianami zwłóknieniowymi w szpiku kostnym.^1-2
• Złośliwa proliferacja komórek krwiotwórczych jest napędzana przez tzw. mutacje kierujące.¹
• Na podstawie badania histologicznego szpiku kostnego wyróżnia się następujące podjednostki¹:
  • mielofibroza - faza prefibrotyczna
  • mielofibroza - faza jawna
    • Może powstawać wtórnie do innych przewlekłych nowotworów mieloproliferacyjnych - czerwienicy prawdziwej i napłytkowości samoistnej („post-PV-MF” i „post-ET-MF”).

Częstość występowania

• Roczna zapadalność wynosi 0,5–1,5 na 100 000 osób.^3-4
• Chorują głównie osoby starsze. Średni wiek w momencie rozpoznania wynosi 65 lat.
• Około 20% wszystkich pacjentów ma w chwili rozpoznania mniej niż 55 lat.³
• Mężczyźni chorują nieco częściej (62% pacjentów).⁵

Etiologia i patogeneza

• Przyczyna pierwotnej mielofibrozy nie jest znana.
• Podobnie jak w innych przewlekłych nowotworach mieloproliferacyjnych, kluczową rolę w patogenezie odgrywają mutacje prowadzące do niekontrolowanych podziałów komórkowych („mutacje kierujące”). Następuje klonalna proliferacja komórek krwiotwórczych.⁶
  • Najczęstsze mutacje występują w genach JAK2 (kinaza janusowa 2), CALR (kalretikulina) i w receptorze trombopoetyny (MPL).
  • JAK2 (kinaza janusowa 2), mutacja punktowa V617F
    • wykrywane w 60% przypadków
  • MPL (myeloproliferative leukaemia virus oncogene gene), receptor trombopoetyny, mutacja punktowa W515L i inne
    • wykrywane w 6% przypadków
  • CALR (kalretikulina), delecje/insercje w eksonie 9
    • wykrywane w 25% przypadków
    • związane z dobrym rokowaniem
  • „Potrójnie ujemna”: nie wykrywa się mutacji kierujących.
    • 9% przypadków
    • związane ze złym rokowaniem
  • W badaniach wykryto mutacje w innych genach, niektóre z nich mają znaczenie prognostyczne.
• Następuje włóknista przebudowa szpiku kostnego. Ponieważ same fibroblasty są nieklonalne, podejrzewa się, że przebudowa jest napędzana przez uwalnianie czynników wzrostu ze złośliwie zdegenerowanych krwiotwórczych komórek macierzystych (klonalne megakariocyty).⁷
• W wyniku włóknistej przebudowy szpiku kostnego dochodzi do pozaszpikowej hematopoezy ze splenomegalią. Często objawy u pacjentów występują dopiero na późnym etapie z powodu zaburzonego tworzenia krwi, co może prowadzić do (pan-)cytopenii z odpowiednimi objawami, takimi jak zmęczenie, znużenie, skłonność do zakażeń i krwawień. Ponadto występują powikłania zakrzepowo-zatorowe.³

Czynniki predysponujące

• Z reguły choroba nie jest dziedziczna.
• Prawdopodobieństwo zachorowania wzrasta wraz z wiekiem.
• Podobnie jak w przypadku innych nowotworów złośliwych, istnieje zwiększone ryzyko u pacjentów narażonych na promieniowanie jonizujące lub substancje chemiczne, takie jak węglowodory aromatyczne (np. benzen).^8-9

ICD-10

• D47 Inne nowotwory o niepewnym lub nieznanym charakterze tkanki limfatycznej, układu krwiotwórczego i tkanek pokrewnych
  • D47.1 Przewlekła choroba mieloproliferacyjna
  • D47.4 Zwłóknienie szpiku

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne (kryteria WHO)

• Chorobę rozpoznaje się zgodnie z kryteriami WHO z 2022 roku. Muszą być spełnione wszystkie trzy kryteria główne i co najmniej jedno kryterium dodatkowe.

Główne kryteria

1. Biopsja szpiku kostnego wykazująca proliferację i atypię megakariocytów, której zwykle towarzyszy zwłóknienie retikulinowe i/lub kolagenowe. W przypadku braku zwiększonego zwłóknienia w szpiku kostnym zmianom megakariocytów musi towarzyszyć wzmożona komórkowość szpiku z proliferacją granulocytów i często upośledzoną erytropoezą (faza prefibrotyczna, hiperkomórkowa).
2. Nie są spełnione kryteria diagnostyczne dla czerwienicy prawdziwej, przewlekłej białaczki szpikowej (CML), napłytkowości samoistnej (ET), zespołu mielodysplastycznego i innych nowotworów mieloproliferacyjnych.
3. Wykrycie
   1. mutacji kierującej w JAK2, CALR lub MPL — lub —
   2. innego markera klonalnego (np. inne mutacje) — lub —
   3. wykluczenie wtórnej mielofibrozy (np. z powodu choroby zapalnej lub innej choroby nowotworowej)

Kryteria dodatkowe

1. Leukoerytroblastoza (niedojrzałe białe i czerwone krwinki we krwi obwodowej)
2. Podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej (LDH) we krwi
3. Niedokrwistość
4. Splenomegalia (wyczuwalna w badaniu palpacyjnym)
5. Leukocytoza >11 000/mcl

Diagnostyka różnicowa

• Inne nowotwory mieloproliferacyjne
  • nadpłytkowość samoistna (ET) lub mielofibroza po ET
    • zwykle izolowana nadpłytkowość bez zwłóknienia szpiku
    • Przejście do mielofibrozy po ET jest możliwe i można ją odróżnić od pierwotnej mielofibrozy jedynie na podstawie przebiegu czasowego.
  • czerwienica prawdziwa (PV) lub mielofibroza po PV
    • zwykle izolowana nadkrwistość bez zwłóknienia szpiku
    • Przejście do mielofibrozy po PV jest możliwe i można ją odróżnić od pierwotnej mielofibrozy jedynie na podstawie przebiegu czasowego.
  • przewlekła białaczka szpikowa (CML)
• Zespół mielodysplastyczny ze zwłóknieniem szpiku
• Inne złośliwe choroby układu krwiotwórczego, np. białaczka włochatokomórkowa
• Reaktywna mielofibroza w przebiegu innej choroby podstawowej
  • choroba nowotworowa, np. chłoniak lub przerzutowa infestacja guza litego
  • przyczyna zakaźna (np. gruźlica, HIV)
  • procesy autoimmunologiczne lub przewlekłe procesy zapalne (np. kolagenozy, takie jak toczeń rumieniowaty układowy)
  • po radioterapii
• Nadczynność przytarczyc
• Osteopatia nerkowa
• Mastocytoza układowa

Wywiad lekarski 

• Przez długi czas pacjenci pozostają bezobjawowi.
  • Rutynowe badania morfologii krwi często pozwalają na rozpoznanie przed wystąpieniem objawów.
  • U 30% pacjentów w momencie rozpoznania nie występują żadne objawy.¹⁰
• Dolegliwości związane ze splenomegalią?
  • ból w górnej części jamy brzusznej
  • uczucie pełności
  • brak apetytu
• Objawy B?
  • gorączka
  • nocne poty
  • utrata masy ciała
• Choroba zakrzepowo-zatorowa, również w przeszłości?
  • zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych
  • zatorowość płucna
  • zawał serca
  • udar
  • rzadkie objawy, np. zakrzepica żyły wątrobowej
• Zaburzenia mikrokrążenia?
  • ból głowy
  • zaburzenia widzenia
  • parestezje
  • szum w uszach
  • świąd (po kontakcie z wodą) 
• Oznaki krwawienia?
  • wybroczyny
  • krwawienie z nosa/z dziąseł
• Inne możliwe dolegliwości
  • nieswoiste objawy ogólne, takie jak zmęczenie i obniżenie wydolności
  • bóle kostne
• podatność na zakażenia
• Narażenie na ryzyko?
  • promieniowanie jonizujące?
  • węglowodory cykliczne (np. dekarze, pracownicy branży chemicznej/stalowej, pracownicy budowlani)

Badanie fizykalne

• (Hepato)splenomegalia: prawie zawsze występuje w późnych stadiach choroby.¹¹
• Krwawienia w postaci wybroczyn (petechiae)
• Objawy zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych
• Zaczerwienienie twarzy
• Gorączka/utrata masy ciała

Badania uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Badania laboratoryjne

• Morfologia krwi
  • Niedokrwistość, bardzo często normochromiczna i normocytarna. Może jednak być mikrocytarna i hipochromiczna (niedobór żelaza) lub makrocytarna (niedobór kwasu foliowego z powodu zwiększonej rotacji komórek).¹¹
  • Liczba leukocytów i płytek krwi może być prawidłowa, zwiększona lub zmniejszona — w zależności od fazy choroby. We wczesnej fazie (przedwłóknieniowej) często obserwuje się nadpłytkowość.
  • płytki krwi >450 000/mcl
• Rozmaz krwi
  • erytrocyty w kształcie kropli (poikilocytoza) oraz niedojrzałe krwinki czerwone (erytroblasty) i białe (komórki blastyczne, promielocyty, mielocyty)³
• CRP, LDH, w razie potrzeby OB
  • LDH często podwyższony z powodu zwiększonej rotacji komórek
• Parametry wątrobowe, kreatynina, GFR
• W przypadku niedokrwistości zasadne może być oznaczenie substratów i parametrów hemolizy.¹¹
  • ferrytyna, kwas foliowy, witamina B12
  • LDH, haptoglobina, bilirubina, retikulocyty
• Diagnostyka układu krzepnięcia
  • INR

Diagnostyka specjalistyczna

Analiza genów^1-2 

• JAK2 (kinaza janusowa 2), mutacja punktowa V617F
  • wykrywane w 60% przypadków
• CALR (kalretikulina), delecje/insercje w eksonie 9
  • wykrywane w 25% przypadków
• MPL (myeloproliferative leukaemia virus oncogene gene), receptor trombopoetyny, mutacje punktowe W515L i W515K i inne
  • wykrywane w 6% przypadków
• „Potrójnie ujemna”: nie wykrywa się mutacji kierujących.
  • 9% przypadków
  • W tym przypadku przeprowadza się dodatkowe badanie na obecność onkogenu BCR-ABL w celu wykluczenia przewlekłej białaczki szpikowej.
• W razie potrzeby oznaczenie dalszych wariantów genetycznych, które mają znaczenie prognostyczne i terapeutyczne („molekularna stratyfikacja ryzyka”).

Badania krwi

• W razie potrzeby erytropoetyna w surowicy (EPO)¹¹
  • W zaburzeniach mieloproliferacyjnych z erytrocytozą często spotyka się zahamowanie jej produkcji.
  • Wartość wyjściowa jest wymagana do oceny wskazań do leczenia EPO.
• W razie potrzeby stężenie tryptazy w surowicy 
  • do diagnostyki różnicowej w przypadku podejrzenia mastocytozy układowej

Aspiracja/biopsja szpiku kostnego^1-2

• We wczesnej fazie (mielofibroza przedwłóknieniowa)
  • szpik hiperkomórkowy z proliferacją megakariocytów i komórkami atypowymi
  • proliferacja granulocytów
  • często zmniejszona erytropoeza
  • brak wyraźnego włóknienia
• W przebiegu zaawansowanym (mielofibroza ze zwłóknieniem)
  • niemożność zaaspirowania szpiku do badania („sucha biopsja"/„dry tap")³
  • tkanka krwiotwórcza zastąpiona tkanką łączną
  • proliferacja megakariocytów z zaburzeniami dojrzewania
  • zwłóknienie szpiku
    • rozrost włókien retikulinowych
    • zagęszczone włókna kolagenowe
    • osteoskleroza
  • w późnym stadium hipokomórkowy szpik kostny z wyraźną osteomielofibrozą 
• Analiza chromosomów (cytogenetyka) w celu wykrycia aberracji, które mogą mieć znaczenie prognostyczne i terapeutyczne.

Inne badania

• Badanie ultrasonograficzne lub TK jamy brzusznej
  • Splenomegalia?
  • Hepatomegalia?
  • Zawał śledziony? 
  • Zakrzepica żyły śledzionowej?
  • Zespół Budda-Chiariego?
• RTG klatki piersiowej
  • w celu diagnostyki różnicowej
• EKG
  • Oznaki przebytego zawału mięśnia sercowego?

Wskazania do skierowania do hematologa

• W przypadku podejrzenia pierwotnej mielofibrozy, m. in. z powodu:
  • niedojrzałych komórek we krwi obwodowej (leukoerytroblastozy)
  • etiologicznie niewyjaśnionej niedokrwistości
  • pancytopenii
  • nadpłytkowości/niedokrwistości połączonej ze splenomegalią

Lista kontrolna przy skierowaniu do specjalisty

Leczenie

Cele leczenia

• Złagodzenie objawów i poprawa jakości życia 
• Przeszczep szpiku kostnego może wyleczyć chorobę.¹²

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie pierwotnej mielofibrozy zależy od stopnia jej ciężkości.
  • Jedyną opcją wyleczenia jest allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi.
    • Wiąże się ze znacznymi reakcjami niepożądanymi (patrz poniżej) i dlatego jest zalecany tylko dla pacjentów z postaciami wysokiego ryzyka i w dobrym ogólnym stanie fizycznym.
  • W przypadku niskiego lub umiarkowanego ryzyka stosuje się opiekę paliatywną.
    • postawa czujnego oczekiwania („watchful waiting”)
    • leczenie objawów za pomocą selektywnego inhibitora JAK1/2 ruksolitynibu, splenektomii lub innych leków (w tym gikokortykosteroidów, erytropoetyny)

Ocena ryzyka

• Kluczowe znaczenie dla wyboru najlepszego możliwego leczenia ma jak najdokładniejsza ocena przebiegu choroby.
• W tym celu opracowano liczne skale prognostyczne, które uwzględniają wiek pacjenta, objawy oraz wyniki badań klinicznych, laboratoryjnych i coraz częściej molekularnych.
  • IPSS (International Prognostic Scoring System, międzynarodowy wskaźnik prognostyczny dla MDS)
  • dynamiczny IPSS (DIPSS)
  • DIPSS plus
  • MIPSS-70+ (Mutation- and Karyotype-enhanced International Prognostic Scoring System) ¹³
  • GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) ¹³
  • skala MYSEC dla wtórnej mielofibrozy

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych

• Jedyna możliwość leczenia ukierunkowana na wyleczenie¹⁴
• Wiąże się jednak z wysokim ryzykiem wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych i zgonu. 
  • Śmiertelność związana z przeszczepem w ciągu 100 dni wynosi 18–35%.¹⁵
  • Częstą reakcją niepożądaną jest ciężka choroba - przeszczep przeciwko gospodarzowi (graft-versus-host disease - GVHD, stopnia II–IV), która występuje w ostrej postaci u 24–43% pacjentów i przewlekłej u 23–43%.^15-16
• Dla wybranych młodszych pacjentów (wiek biologiczny <70 lat)^12-13,17
• Kryteria allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (patrz również sekcja Ocena ryzyka z punktacją)^13,18
  • choroba objawowa
  • oporna na leczenie niedokrwistość
  • ≥1% komórek blastycznych we krwi obwodowej 
  • małopłytkowość
  • genetyczne/cytologiczne markery wysokiego ryzyka

Leczenie farmakologiczne

• Wskazanie: choroba objawowa

Ruksolitynib

• Inhibitor kinazy tyrozynowej (inhibitor JAK1/2)
• Leczenie doustne
• Powoduje zmniejszenie splenomegalii i objawów związanych z chorobą, takich jak utrata masy ciała, nocne poty, świąd oraz znużenie.¹⁹
• W Polsce refundowany w ramach programu lekowego, tylko dla chorych z zaawansowaną postacią choroby (stan na marzec 2024)
• Kontrowersyjne jest, czy ma wpływ na przebieg choroby i rokowanie.^13,20
• Reakcje niepożądane^13,21-22:
  • niedokrwistość, trombocytopenia
  • zakażenia (zapalenie płuc, zakażenia układu moczowego, półpasiec, rzadko zakażenia oportunistyczne)
  • „zespół odstawienia” z nawrotem objawów aż do przypominającego posocznicę obrazu klinicznego po nagłym odstawieniu leku

Fedratynib

• Inhibitor kinazy JAK2 oraz FLT3
• Leczenie doustne
• W Polsce refundowany w ramach programu lekowego, tylko dla chorych z zaawansowaną postacią choroby (stan na marzec 2024)

Hydroksymocznik

• Do leczenia cytoredukcyjnego w przypadkach nasilonej leukocytozy lub nadpłytkowości oraz w celu zmniejszenia splenomegalii¹³
• Stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi
• Reakcje niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego z niedokrwistością i leukopenią, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, wysypki skórne, ból głowy i wtórne nowotwory złośliwe, takie jak białaczki wiele lat później, dlatego nie zaleca się tego leczenia u młodych pacjentów.

Leki w ramach badań klinicznych

• Nowe inhibitory JAK
• Skojarzenie ruksolitynibu z innymi lekami
• Imetelstat (inhibitor telomerazy)

Inne opcje leczenia

• W przypadku niedokrwistości objawowej^13,21:
  • inhibitor gonadotropin — danazol 
  • androgeny, takie jak testosteron 
  • prednizolon
    • zalecany dla osób z dodatnim wynikiem testu Coombsa przy niedokrwistości hemolitycznej
  • erytropoetyna (EPO) 
  • talidomid, lenalidomid
• W przypadku opornej na leczenie splenomegalii z wyraźnymi objawami:
  • napromienianie śledziony 
  • splenektomia
    • wskazania¹³
      • duże zapotrzebowanie na transfuzję 
      • objawowe nadciśnienie wrotne 
      • małopłytkowość do krytycznej granicy krwawienia
    • wysoki wskaźnik powikłań (śmiertelność 5-10% i powikłania okołooperacyjne 25-30%, m.in. krwawienie, zakrzepica żył jamy brzusznej, ropień podprzeponowy)

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• O ile nie zostanie przeprowadzony allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, przebieg choroby jest przewlekle postępujący.
• Zwykle występuje stopniowy początek pancytopenii i narastająca splenomegalia.

Powikłania

• Powikłania są częste i przyczyniają się do zachorowalności i śmiertelności.
• Zakażenia zagrażające życiu, zobacz zakażenia przy neutropenii.
• Zdarzenia sercowo-naczyniowe
  • we wczesnej fazie przy nadpłytkowości
    • incydenty zakrzepowo-zatorowe również w nietypowych lokalizacjach (np. zakrzepica żyły wrotnej i śledzionowej, zespół Budda-Chiariego)
    • zaburzenia krążenia tętniczego
  • w późnej fazie przy małopłytkowości
    • krwawienia
• Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna
• Miejscowe dolegliwości związane ze splenomegalią
  • uczucie pełności, brak apetytu, niedożywienie
• Nadciśnienie wrotne
• Dna moczanowa
• Przejście w ostrą białaczkę (związane ze złym rokowaniem)²³

Rokowanie

• Najgorszy wśród nowotworów mieloproliferacyjnych²⁴
• Mediana przeżycia po rozpoznaniu wynosi 3–6 lat, ale jest bardzo zróżnicowana.^10,25
• Wskaźniki złego rokowania²⁴
  • wiek >65 lat
  • Hb <10 g/dl
    • Zapotrzebowanie na transfuzję, którego nie da się zlikwidować przez korektę ewentualnego niedoboru żelaza, witaminy B12 lub kwasu foliowego, oznacza złe rokowanie.
  • leukocytoza >25 000/mcl
  • małopłytkowość <100 000/mcl 
    
  • komórki blastyczne we krwi obwodowej ≥1%
  • objawy ogólne: zmęczenie, spadek masy ciała >10% w ciągu roku, nocne poty, gorączka bez potwierdzonego zakażenia
  • niekorzystny kariotyp

Dalsze postępowanie

• Regularne kontrole przeprowadzane na oddziale hematoonkologii
• Badanie fizykalne: palpacja śledziony i wątroby, ewentualnie wykrycie wodobrzusza
• Badania laboratoryjne: morfologia krwi, w tym morfologia krwi z rozmazem, MCV, MCHC, retikulocyty, ferrytyna, folan, ALT, LDH, ALP, bilirubina, PT/INR, albumina, kreatynina, sód, potas, kwas moczowy
• Badanie ultrasonograficzne górnej części jamy brzusznej raz w roku 
• Badanie szpiku kostnego w przypadku podejrzenia transformacji na oddziale hematoonkologii

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

• Ryzyko zakażenia
• Ryzyko krwawienia
• Zwiększone ryzyko zakrzepicy

Informacje dla pacjentów w Deximed

• Mielofibroza
• Nadpłytkowość
• Podwyższona krzepliwość krwi (skłonności do tworzenia się skrzeplin)
• Skrzep krwi w ręce lub nodze, zakrzepica żył głębokich (ZŻG)
• Zatorowość płucna
• Zawał mięśnia sercowego
• Udar