Regional content

Content

Informacje ogólne

Definicja

• Malaria (zimnica) jest najważniejszą zakaźną chorobą podróżnych.
• Malarię wywołują pierwotniaki z rodzaju Plasmodium spp. przenoszone przez ukąszenie komara Anopheles, który jest aktywny niemal wyłącznie o zmierzchu i w nocy.¹

Epidemiologia

• Na świecie:
  • malaria jest chorobą endemiczną w ok. 100 krajach, w których żyje około 40% (3,4 mld) populacji świata
    • najbardziej dotkniętym regionem jest Afryka, w której występuje około 94% wszystkich przypadków malarii²
    • niemal połowę przypadków malarii na świecie odnotowuje się w zaledwie pięciu krajach: Nigeria (25%), Demokratyczna Republika Konga (11%), Mozambik (5%), Uganda (4%) i Indie (4%)
    • w strefach umiarkowanych, np. w Grecji, występują bardzo rzadkie przypadki malarii autochtonicznej
  • szacuje się, że w 2019 roku na malarię zachorowało na świecie około 229 mln osób, a 409 000 osób zmarło z powodu tej choroby²
    • około 67% stanowią dzieci poniżej 5. roku życia; większość z nich umiera na malarię mózgową lub niedokrwistość.
• Przypadki zawleczone:
  • co roku około 125 milionów ludzi z części świata wolnych od malarii podróżuje do obszarów endemicznych; co najmniej 10 000 z nich zaraża się malarią³
    
    • liczby te uważa się za niepewne, ponieważ nie ma wiarygodnych informacji na temat zgłaszania i leczenia przypadków zachorowań w kraju pobytu
  • malaria nieproporcjonalnie częściej dotyka migrantów w pierwszym lub drugim pokoleniu z obszarów endemicznych, którzy zarażają się podczas odwiedzin u przyjaciół i krewnych (Visiting Friends and Relatives – VFR)⁴
    
    • częste przyczyny to:
      • lekceważenie ryzyka
      • błędne przekonanie o trwałej, częściowej odporności na malarię
      • odwiedzanie regionów wiejskich o wysokim wskaźniku transmisji malarii
    • lekarze rodzinni powinni poruszać kwestię profilaktyki malarii podczas wizyty w gabinecie.
• W bardzo rzadkich przypadkach patogeny malarii są również przenoszone poza obszarami ich występowania:
  • przez zarażone komary zawleczone drogą lotniczą lub w bagażu
  • przez lokalnie występujące komary zarażone od zakażonego człowieka
  • przeniesienie poprzez transfuzję lub przeszczep, ekspozycję laboratoryjną, igły i strzykawki (np. przy dożylnym zażywaniu narkotyków)
  • z matki na płód
• Zapadalność w Polsce: 0,11 przypadków na 100 000. W 2022 roku odnotowano 43 przypadki malarii.⁵ 

Etiologia i patogeneza

Etiologia

• Malarię wywołują pierwotniaki z rodzaju Plasmodium spp., które dzielą się na pięć gatunków: 
  • P. falciparum:
    • powoduje najwięcej zarażeń na świecie i charakteryzuje się największym obszarem występowania
    • najczęściej spotykany typ patogenu w Afryce Subsaharyjskiej, Azji Południowo-Wschodniej i regionie Pacyfiku; na Haiti występuje wyłącznie Plasmodium falciparum.
  • P. vivax:
    • występuje głównie w Afryce Północnej, na Bliskim Wschodzie, w Pakistanie, Indiach, Nepalu, Sri Lance i Ameryce Środkowej
    • na tych obszarach wzrasta również zachorowalność na malarię wywołaną przez Plasmodium falciparum.
  • P. malariae:
    • jest rozpowszechniony na całym świecie.
  • P. ovale:
    • występuje głównie w Afryce Zachodniej.
  • P. knowlesi:
    • obszar występowania ograniczony głównie do Azji Południowo-Wschodniej, ale i tam ten gatunek jest bardzo rzadki.
• Klinicznie rozróżnia się cztery rodzaje malarii:
  • Malaria tropikalna:
    • wywołana przez zakażenie P. falciparum
    • często ciężki przebieg, wysoka śmiertelność w przypadku braku leczenia.
  • Malaria trzeciaczka:
    • wywoływana przez P. vivax i P. ovale
    • w większości przypadków przebiega bez zagrażających życiu powikłań, ale często z ciężkimi objawami
    • ze względu na hipnozoity, stadium bytujące w wątrobie, nawroty mogą wystąpić po kilku tygodniach, a nawet latach.
  • Malaria czwartaczka:
    • wywoływana przez P. malariae
    • występuje rzadko 
    • ze względu na bardzo wolny cykl namnażania (>72 godzin) w tej postaci malarii możliwy jest bardzo długi okres wylęgania
    • dodatkowo jeśli czas trwania terapii jest zbyt krótki, mogą wystąpić uporczywe zakażenia lub odległe w czasie nawroty choroby
  • Malaria knowlesi:
    • w Azji Południowo-Wschodniej P. knowlesi, gatunek z rodzaju Plasmodium, występujący naturalnie u makaków (małpy są naturalnym rezerwuarem), może być przenoszony na ludzi i prowadzić do piorunującego przebiegu choroby.

Patogeneza

• Plazmodia to pasożyty wewnątrzkomórkowe.
• Charakteryzują się dwuetapowym cyklem rozwojowym:
  • cykl w ludzkim żywicielu
  • i cykl w przenoszącym malarię komarze.

Cykl życiowy pasożyta

• 

  Komar widliszek wysysający krew
  Samice komara widliszka pobierają niedojrzałe formy pasożyta (gametocyty) wraz z krwią wysysaną podczas ukąszenia.
• Gametocyty w komarze przekształcają się w sporozoity, czyli stadium, które wywołuje zakażenie u człowieka. Sporozoity są przenoszone na człowieka podczas ukąszenia wraz ze śliną komara.
• W wątrobie człowieka sporozoity rozwijają się przez podział na tzw. schizonty tkankowe, które dojrzewają w okresie wylęgania trwającym 1–3 tygodni, a później pękają, uwalniając merozoity.
  • Liczba merozoitów powstających w jednym schizoncie tkankowym różni się w zależności od gatunku Plasmodium spp. Liczba ta jest największa w przypadku P. falciparum.
• Merozoity przechodzą z tkanki wątroby do krwi i atakują erytrocyty.
  • U P. vivax i P. ovale tylko część schizontów rozwija się w dojrzałe formy z merozoitami, które następnie okresowo przenikają do krwi.
  • Pozostała część schizontów pozostaje w swoistej fazie uśpienia w formie jednokomórkowej przez miesiące lub lata. Na skutek stymulacji (stres, zakażenia), której mechanizm jest jeszcze mało znany, hipnozoity te dojrzewają do schizontów zawierających merozoity, a następnie prowadzą do nawrotów charakterystycznych dla malarii trzeciaczki.
• W erytrocytach merozoity ponownie się namnażają i przekształcają w tzw. schizonty we krwi. Po kolejnych 48–72 godzinach zakażone erytrocyty rozpadają się, ponownie uwalniając merozoity, które następnie atakują kolejne erytrocyty.
• Niektóre z nich różnicują się w erytrocytach w formy płciowe (gamogonia). Powstają makro- i mikrogametocyty.
• Makro- i mikrogamety pobrane przez komary łączą się w oocystę, z której powstają sporozoity mogące zainfekować nowego żywiciela poprzez ślinę.
• Faza erytrocytarna z inwazją, proliferacją i pękaniem komórek może powtarzać się niezliczoną ilość razy. Wraz ze wzrostem parazytemii przebieg choroby stopniowo się nasila.

Czynniki predysponujące

• Przebywanie na terenach endemicznych bez (wystarczającej) profilaktyki (leki, ochrona przed komarami).
• Kobiety w ciąży i dzieci są szczególnie narażone na zagrażającą życiu malarię tropikalną (P. falciparum).
• Niedobory odporności.
  • Odporność wykształca się po wielokrotnych zakażeniach malarią w dzieciństwie.
  • Odporność bezwzględna jest niemożliwa; odporność nabyta może zaniknąć po kilkuletnim pobycie poza terenem endemicznym.

ICD-10

• B50 Malaria wywołana przez Plasmodium falciparum.
• B51 Malaria wywołana przez Plasmodium vivax.
• B52 Malaria wywołana przez Plasmodium malariae.
• B53 Inna postać malarii potwierdzona parazytologicznie.
• B54 Malaria nieokreślona.

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Gorączka po pobycie w rejonie występowania malarii (szczególnie w pierwszych 4 miesiącach po powrocie)
  • Na malarię może też wskazywać ciężki obraz kliniczny bez gorączki, po pobycie w rejonie występowania malarii, zwłaszcza jeśli stwierdza się określone zmiany laboratoryjne (hemoliza, małopłytkowość, niewydolność nerek).
  • Objawy i wyniki badania przedmiotowego nie są wystarczająco miarodajne, aby rozpoznać malarię wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego.⁶
• Mikroskopowe wykrywanie pasożytów w rozmazie krwi lub w „grubej kropli”.

Diagnostyka różnicowa

• Gorączka innego pochodzenia po pobycie w rejonie występowania malarii.
  • Choroba przebiegająca z gorączką, która występuje w okresie krótszym niż 7 dni od przybycia do obszaru występowania malarii, prawdopodobnie nie jest malarią.
• Swoiste rozpoznania różnicowe mogą obejmować takie choroby jak:
  • grypa
  • zakażenie układu moczowego
  • dur plamisty
  • zakaźne zapalenie wątroby
  • gorączka denga lub inne tropikalne zakażenia wirusowe
  • leptospiroza
  • riketsjoza

Wywiad

• Gorączka po pobycie na obszarze występowania malarii
• Bóle kończyn, ból głowy i osłabienie po wzmożonym narażeniu na malarię w obszarach o wysokich wskaźnikach transmisji.
  • Przy połowicznej immunizacji gorączka może nie występować.
• Informacja o przyjęciu profilaktyki malarii nie wyklucza malarii.

Zakażenie P. vivax i P. ovale (malaria trzeciaczka)

• Podczas pierwszego ataku malarii często nie występują jeszcze regularne napady gorączki, gorączka wzrasta i spada nieregularnie w ciągu dnia.
• W ciągu kilku dni rozwijają się regularne epizody gorączki, powtarzające się w odstępach dwudniowych.
• Po 3–4 godzinach gorączka ponownie ustępuje, a po ok. 48 godzinach pojawia się nowy epizod gorączkowy.
• Inne możliwe objawy to osłabienie, ból głowy, zawroty głowy, umiarkowane objawy ze strony układu pokarmowego, bóle mięśni, bóle stawów, bóle pleców i suchy kaszel.
• Pomiędzy napadami pacjenci mogą czuć się zmęczeni, poza tym mogą wydawać się zdrowi.
• Atak malarii trwa zwykle maksymalnie 2 tygodnie, jednak w każdej chwili może nastąpić nawrót.

Zakażenie P. malariae (malaria czwartaczka)

• W obrazie klinicznym dominuje gorączka nawracająca w rytmie 72-godzinnym.

Zakażenie P. knowlesi

• Obraz kliniczny charakteryzuje się codziennymi napadami gorączki, często z wysoką parazytemią.
• Może wystąpić malaria powikłana.

Zakażenie P. falciparum (malaria tropikalna)

• Często występują osłabienie, ból głowy i kończyn oraz nieregularne napady gorączki, a także biegunki.
• Typ gorączki nie jest kryterium diagnostycznym malarii tropikalnej, ponieważ nie występują regularne napady gorączki.
• Może wystąpić malaria powikłana.

Malaria powikłana

• Malarię uznaje się za powikłaną, gdy występują objawy niewydolności narządów w badaniu przedmiotowym lub badaniach laboratoryjnych lub hiperparazytemia.
• W malarii powikłanej należy wybrać inną strategię terapeutyczną niż w malarii niepowikłanej.
• Kryteria malarii powikłanej (spełnione co najmniej 1 kryterium):
  • badania przedmiotowe: zaburzenia świadomości, napady padaczkowe, niewydolność oddechowa, wstrząs lub niedociśnienie, krwotok samoistny, skąpomocz (oliguria)
  • badania laboratoryjne: hipoglikemia, kwasica lub podwyższenie poziomu mleczanów, hiperkalemia >5,5 mmol/l, kreatynina >2,5 mg/dl (>221 mikromol/l) lub szybko rosnące stężenie kreatyniny, ciężka niedokrwistość, bilirubina >3 mg/dl (50 mikromol/l) z parazytemią >100 000/mcl
  • parazytemia P. falciparum >250 000/mcl (≥5%), P. knowlesi >100 000/mcl (≥2%).
• Niezależnie od ww. kryteriów decyzję o wdrożeniu postępowania i terapii w malarii powikłanej podejmuje się przy uwzględnieniu chorób współistniejących, wieku, obrazu klinicznego, przyjmowanych leków lub innych kryteriów diagnostycznych na podstawie wywiadu lekarskiego, badania przedmiotowego i testów laboratoryjnych.

Badanie fizykalne

• Skoki gorączki, napadowe lub nie, po pobycie w rejonie endemicznym malarii.
• Przesłanki wskazujące na malarię powikłaną:
  • Częstość oddechów?
  • Saturacja?
  • Częstość akcji serca?
  • Ciśnienie tętnicze?
  • Stan świadomości?
  • Deficyty neurologiczne?
  • Źrenice?
  • Żółtaczka?
• Ponadto może wystąpić splenomegalia (około 26% przypadków) i hepatomegalia (około 14% przypadków).  

Badania uzupełniające

• Wynik diagnostyki powinien być dostępny bezzwłocznie (najlepiej w ciągu godziny) w przypadku krytycznie chorych pacjentów z podejrzeniem malarii, a w ciągu kilku godzin w przypadku pacjentów lżej chorych.

Badanie mikroskopowe „grubej kropli” i rozmazu krwi

• 

  Plasmodium falciparum
  Złotym standardem diagnostyki malarii jest mikroskopowe wykrywanie patogenów we krwi (wysoka czułość i swoistość, niskie koszty) – badanie niedostępne w warunkach POZ w Polsce.
  • Najważniejszą metodą diagnostyczną jest badanie mikroskopowe „grubej kropli”. Jest to metoda wzbogacania, w której kropla krwi włośniczkowej jest barwiona metodą Giemsy bez utrwalania. Gęstość pasożytów jest znacznie wyższa w porównaniu z konwencjonalnym rozmazem krwi, co przyczynia się do wysokiej czułości.
  • Cienki rozmaz krwi ma znacznie mniejszą czułość, ale jest bardziej przydatny do różnicowania typów malarii; dlatego oba badania wykonuje się jednocześnie. Krew barwi się metodą Giemsy tak samo jak „grubą kroplę”, ale po uprzednim utrwaleniu.
• Jeśli rozpoznanie jest niejasne, badanie mikroskopowe należy powtarzać codziennie.
  • Bezpośrednio po wystąpieniu objawów klinicznych, gęstość pasożytów we krwi obwodowej może być jeszcze bardzo niska.
  • Wykrycie Plasmodium spp. nie jest rozstrzygające, ponieważ połowicznie immunizowani mieszkańcy terenów endemicznych mogą być klinicznie zdrowymi nosicielami.
  • Ujemny wynik badania nie wyklucza malarii.
• W zakażeniach P. falciparum i P. knowlesi należy zawsze oznaczać gęstość pasożytów (jako liczbę pasożytów/mikrolitr lub jako odsetek zarażonych erytrocytów w całkowitej liczbie erytrocytów), ponieważ poziom parazytemii decyduje o wyborze podejścia terapeutycznego.
• Krew można pobierać niezależnie od rytmu gorączkowego.

Szybkie testy (RDT)

• Szybki test diagnostyczny RDT (Rapid Diagnostic Test) opiera się na immunologicznym wykrywaniu antygenów Plasmodium spp. za pomocą przeciwciał monoklonalnych na paskach papierowych (ten typ testu nie jest dostępny w warunkach POZ w Polsce).
• Szybki test jest pomocny w ukierunkowaniu badania mikroskopowego, jeśli nie jest ono dostępne od ręki.
  • Jeśli wynik szybkiego testu jest dodatni, zwykle można natychmiast rozpocząć terapię i równolegle wykonać badanie mikroskopowe (z różnicowaniem gatunku i oznaczeniem gęstości pasożytów).
  • Jeśli wynik testu jest ujemny, należy przeprowadzić badanie mikroskopowe w celu wykluczenia.
    • W odosobnionych przypadkach możliwe są zarówno fałszywie ujemne, jak i fałszywie dodatnie wyniki testu.
    • Dlatego szybki test można stosować jako autotest tylko w wyjątkowych przypadkach.

Test serologiczny

• Tę metodę diagnostyczną stosuje się rzadko, jest ona w Polsce dostępna poza POZ w specjalistycznych laboratoriach. Ma znaczenie tylko w przypadku podejrzenia wcześniejszego zakażenia malarią.
  • Nie różnicuje ostrego i wyleczonego zakażenia.
• Przeciwciała mogą być nadal wykrywalne po ponad 10 latach.
• Często występują reakcje krzyżowe, dlatego wyniki badania należy interpretować z ostrożnością.

PCR

• Dobrze zwalidowany system do swoistego wykrywania Plasmodium spp.
• Coraz szerzej stosowany w rutynowej diagnostyce jako uzupełnienie, a częściowo także alternatywa względem RDT i badań mikroskopowych.
• Wykonywany jest w Polsce w specjalistycznych laboratoriach.
• Wykrywanie Plasmodium spp. metodą PCR jest wysoce czułe.
• Diagnostyka PCR jest szczególnie przydatna w nastepujących przypadkach:
  • różnicowanie gatunków przy niskiej gęstości pasożytów
  • różnicowanie gatunków w przypadku podejrzenia zakażenia P. knowlesi (morfologia bardzo podobna do P. malariae)
  • wiarygodne wykluczenie zakażenia Plasmodium spp., np. przed przeszczepem narządów
  • wykrywanie markerów oporności.

Badania krwi

• Morfologia:
  • prawidłowe wartości leukocytów lub umiarkowana leukopenia
  • trombocytopenia (80% przypadków ostrej malarii)
  • niedokrwistość (w ok. 30% przypadków).⁷
• W malarii powikłanej (malaria tropikalna):
  • zwiększone stężenie transaminaz, bilirubiny
  • kwasica mleczanowa (gazometria z uwzględnieniem równowagi kwasowo-zasadowej)
  • hipoglikemia
  • podwyższony poziom kreatyniny
  • możliwe objawy koagulopatii ze zużycia (disseminated intravascular coagulation – DIC) (profil krzepnięcia?).
• Poziom CRP (często podwyższony, ale we wczesnym stadium choroby może być jeszcze prawidłowy).
• Często podwyższony poziom LDH (badanie wykonywane w ramach opieki specjalistycznej).

Inne badania

• Przydatne do dalszego różnicowania malarii powikłanej/niepowikłanej:
  • ilość moczu
  • RTG klatki piersiowej
  • posiewy krwi (współzakażenie bakteryjne?) – badanie wykonywane w ramach opieki specjalistycznej
  • EKG.
• W przypadku zaburzeń świadomości: TK lub RM głowy (krwawienie śródmózgowe, obrzęk mózgu, przepuklina?).

Wskazania do skierowania do specjalisty/szpitala

• W trybie pilnym, jeśli podejrzewa się malarię. 
  • Pacjentów należy kierować do placówki, w której wykonuje się badania mikroskopowe „grubej kropli” i cienki rozmaz krwi.

Obowiązek zgłaszania

• Podejrzenie lub rozpoznanie malarii podlega zgłoszeniu do Państwowego Powiatowego Inspektora Sanitarnego na formularzu ZLK-1 (w formie elektronicznej lub papierowej).

Leczenie

Cele leczenia

• Profilaktyka: zapobieganie zakażeniu.
• Terapia: wyleczenie zakażenia.

Ogólne informacje o leczeniu

• Leczenie zasadniczo zależy od:
  • rodzaju patogenu (gatunku pierwotniaka)
  • statusu oporności
  • wcześniejszej chemioprofilaktyki
  • obrazu klinicznego (niepowikłany lub powikłany przebieg malarii tropikalnej).
• Malarię trzeciaczkę lub malarię czwartaczkę można zazwyczaj leczyć w warunkach ambulatoryjnych, jeżeli nie występują liczne czynniki ryzyka ani choroby współistniejące.
• Malarię tropikalną i malarię knowlesi należy leczyć stacjonarnie.
• Malarię powikłaną należy leczyć na oddziale intensywnej opieki medycznej.
• Jeżeli nie można w sposób wiarygodny szybko rozpoznać gatunku pierwotniaka, leczenie powinno być takie jak w przypadku malarii tropikalnej. Różnicowanie gatunków nie powinno opóźniać rozpoczęcia terapii stanu ostrego.
• Dostępne są różne leki na malarię. Wszystkie hamują proces dojrzewania pasożytów w erytrocytach (działanie schizontobójcze).
• Niepowikłaną malarię zwykle leczy się doustnie.
• W powikłanej malarii stosuje się leczenie dożylnie.

Farmakoterapia

Terapia złośliwej postaci malarii (P. falciparum lub P. knowlesi)

• W niepowikłanej malarii tropikalnej bez objawów ciężkiego zakażenia leczeniem z wyboru jest:
  • artemeter/lumefantryna (80 mg/480 mg; dzień 1.: 2 razy w ciągu 0 i 8 godzin, dzień 2. i 3.: 2 x na dobę, u pacjentów z nadwagą, nieodpornych ewentualnie pięciodniowa terapia jako zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi) lub
  • dihydroartemizynina/piperachina (320 mg/40 mg; dawkowanie należy dostosować do masy ciała, np. przy 75 kg masy ciała: 4 tabletki na dobę)
  • jako alternatywa: atowakwon/proguanil (1000 mg/400 mg 1 x na dobę przez 3 dni);  nie stosować w przypadku niepowodzenia wcześniejszej prawidłowo podjętej chemioprofilaktyki atowakwonem/proguanilem.
• W przypadku powikłanej malarii tropikalnej leczeniem pierwszego rzutu, przy odpowiedniej dostępności, jest dożylne podanie:
  • artesunatu (2,4 mg/kg m.c. jako bolus przez około 5 minut dożylnie w godzinach 0, 12, 24, 48 i 72)
  • w wyjątkowych przypadkach (np. alergie): chininy (dawka nasycająca: 20 mg dichlorowodorku chininy/kg m.c. dożylnie przez 4 godziny, dawka podtrzymująca: 10 mg dichlorowodorku chininy/kg m.c. co 8 godzin dożylnie, każdorazowo przez 4 godziny)⁸
  • po terapii pozajelitowej wymagana jest doustna terapia uzupełniająca, analogicznie do terapii malarii niepowikłanej.
• W regionach Azji Południowo-Wschodniej wzrasta liczba szczepów P. falciparum opornych na artemizynę (artemeter/artesunat), dlatego w regionach dotkniętych chorobą prowadzone są obecnie badania nad skojarzoną terapią trójlekową zawierającą artemizynę.

Leczenie łagodnej postaci malarii (P. ovale, P. vivax, P. malariae)

• Malaria trzeciaczka (P. ovale, P. vivax): artemeter/lumefantryna, dihydroartemizynina/piperachina lub atowakwon/proguanil w takich samych dawkach jak w malarii tropikalnej (patrz wyżej) – zastosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label).
  
  • Alternatywnie w pojedynczych przypadkach można zastosować chlorochinę lub hydroksychlorochinę (uwaga: wysoki wskaźnik oporności!).
  • W przypadku malarii trzeciaczki należy następnie, jako profilaktykę nawrotów, zastosować prymachinę (P. vivax: 0,5 mg bazy/kg m.c. 1 x na dobę przez 14 dni; P. ovale 0,25 mg bazy/kg m.c. 1 x na dobę przez 14 dni).
    • Przed podaniem wykluczyć niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (oznaczenie enzymatyczne EDTA z krwi – badanie wykonywane w ramach opieki specjalistycznej).
• Malaria czwartaczka (P. malariae): dihydroartemizynina/piperachina analogiczne do niepowikłanej malarii tropikalnej.
  • Alternatywnie atowakwon/proguanil, w indywidualnych przypadkach: chlorochina lub hydroksychlorochina.
  • Ponieważ w przypadku P. malariae nie występują hipnozoity, leczenie uzupełniające prymachiną nie jest konieczne.

Krótka informacja: leki stosowane w terapii malarii

• Artesunat
• Preparat wytwarza Guilin Pharmaceutical Factory, Guangxi, Chińska Republika Ludowa; firma ta uzyskała w 2010 roku certyfikat WHO Drug Prequalification Programme. Można go również uzyskać za pośrednictwem firm importowych w ramach programów humanitarnych.
• Brak zmiany dawki w niewydolności nerek, w trakcie hemofiltracji lub hemodializy lub w niewydolności wątroby
• Działania niepożądane: reakcje gorączkowe, nudności i wymioty, biegunka, przemijająca retikulocytopenia, neutropenia i hemoliza wymagająca transfuzji do 4 tygodni po zakończeniu terapii.
  • Zaleca się kontrolną morfologię krwi po 14 dniach i po 28 dniach.
• Atowakwon/proguanil
• Działania niepożądane: nudności i wymioty, ból brzucha, biegunka, kaszel, niekiedy odwracalny wzrost transaminaz.
• Interakcje: metoklopramid, ryfampicyna, ryfabutyna i doksycyklina mogą obniżać stężenie atowakwonu. Proguanil może nasilać przeciwzakrzepowe działanie kumaryn.
• Przeciwwskazania: klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min.
• Artemeter/lumefantryna
• Aby poprawić wchłanianie lumefantryny w jelicie, lek należy przyjmować z mlekiem lub innymi tłustymi pokarmami.⁸
• Działania niepożądane: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia snu, kołatanie serca, ból brzucha.
• interakcje: prawdopodobne przy jednoczesnym podawaniu substancji, które są również metabolizowane przez CYP3A4; substancji wydłużających odstęp QTc.
• Przeciwwskazania: m.in.: wydłużenie odstępu QTc lub przyjmowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc, zaburzenia elektrolitowe, objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie itp.
• Dihydroartemizynina/piperachina
  
  • Przyjmować na nie wcześniej niż 3 godziny od spożycia ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek.
  • Działania niepożądane: niedokrwistość, ból głowy, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca, astenia, gorączka, objawy ze strony układu oddechowego, dyskomfort w jamie brzusznej, drgawki mózgowe, kaszel, nudności i wymioty, niekiedy odwracalny wzrost transaminaz.
  • Interakcje: leki wydłużające odstęp QTc, szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania teofiliny.
  • Przeciwwskazania: wydłużenie odcinka QTc, objawowe zaburzenia rytmu serca lub klinicznie istotna bradykardia w wywiadzie, jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia zaburzeń rytmu.
  • W trakcie terapii wskazane są kontrolne badania EKG.
• Prymachina
  • Działania niepożądane: nudności i wymioty; niedokrwistość hemolityczna przy niedoborze dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (przed podaniem prymachiny należy wykluczyć niedobór G6PD).
  • Przeciwwskazania: ciąża, laktacja i dzieci poniżej 1. roku życia.
• Chlorochina
  • Działania niepożądane: przeważnie nieznaczne, możliwe nudności i wymioty, bardzo rzadko objawy neuropsychiatryczne lub zaburzenia móżdżkowe.
  • Przeciwwskazania: łuszczyca, porfiria.
  • Z powodu częstej oporności, stosowana tylko wybranych regionach świata.⁹
• Chinina
  • W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub niewydolności nerek dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć o 30%.
  • Jeśli odstęp QTc zwiększy się o więcej niż 25% wartości wyjściowej lub do >500 ms, należy zmniejszyć dawkę o połowę.
  • Liczne działania niepożądane: hipoglikemia hiperinsulinemiczna, szum w uszach, zaburzenia słuchu i widzenia, nudności, działanie toksyczne na wątrobę, nerki i serce⁹, zaburzenia rytmu serca (dodatkowe skurcze nadkomorowe i komorowe, bradykardia zatokowa, częstoskurcz komorowy), rzadko dodatnia hemoliza w teście Coombsa, trombocytopenia, zapalenie naczyń, ziarniniakowe zapalenie wątroby, rozwój obrzęku płuc.
    • Podczas terapii wskazane jest ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi i kontrolne badania EKG.

Inne terapie

• Zalecenia dotyczące dawkowania w terapii malarii u dzieci lub u kobiet w ciąży można znaleźć w wytycznych  Niemieckiego Towarzystwa Medycyny Tropikalnej i Zdrowia Międzynarodowego: Malaria – diagnostyka i terapia (S1 Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit: Malaria, Diagnostik und Therapie).¹⁰
• Środki wspomagające mają kluczowe znaczenie dla rokowania w przypadku malarii powikłanej:
  • obniżanie gorączki: paracetamol, bez ASA ze względu na hamowanie agregacji płytek, zasadniczo należy unikać NLPZ (ryzyko wrzodu żołądka wywołanego stresem)
  • niedokrwistość: przetoczenie erytrocytów od Hb <4,3 mmol/l (<6,9 g/dl), uwzględnić choroby współwystępujące
  • zaburzenia hemostazy: podstawowa heparynizacja nie jest wskazana; podawanie osocza świeżo mrożonego (FFP), świeżej krwi lub koncentratów płytek krwi jest rzadko konieczne
  • mózgowe napady drgawek: pochodne benzodiazepiny
  • niedobór płynów: ostrożne uzupełnianie płynów (uwaga: niebezpieczeństwo obrzęku płuc!)
  • ostra niewydolność nerek: wskazania do dializy na „ostro” w powikłanej malarii
  • obrzęk płuc: wskazanie do wentylacji możliwie wcześnie przy ukierunkowaniu na zbilansowaną gospodarkę wodno-elektrolitową w celu zapewnienia odpowiedniej perfuzji ogólnoustrojowej
  • należy rozważyć jednoczesne występowanie sepsy bakteryjnej i w razie potrzeby stosować empiryczną antybiotykoterapię dożylną
  • początkowo zaleca się codzienne kontrole EKG, aby wykryć arytmie lub zmiany w odstępie QTc wywołane lekami i odpowiednio je leczyć.

Zapobieganie

Ogólne

• O ryzyku zachorowania na malarię decyduje czas i miejsce pobytu, pora roku oraz częstość występowania i potencjał zakaźny komarów Anopheles jako wektorów zakażenia.
• Podróżni, którzy są w grupie zwiększonego ryzyka narażenia na malarię (podróżujący przez długi okres; podróżni odwiedzający rodzinę/przyjaciół) lub w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkiego przebiegu malarii (kobiety w ciąży, dzieci, osoby w wieku >65 lat, choroby współistniejące, immunosupresja, wrodzony brak śledziony) powinni zasięgnąć porady specjalistów w zakresie medycyny tropikalnej/medycyny podróży.

Ochrona przed ukąszeniami komarów

• Ryzyko narażenia jest największe w okresie od zachodu do wschodu słońca. W tym czasie należy zakrywać całe ciało jasną odzieżą, a odsłonięte części ciała dodatkowo zabezpieczyć środkiem odstraszającym komary (z ikarydyną lub DEET – syntetyczny repelent: N,N-dimetylo-m-toluamid).
• Dobrą ochronę przed ukąszeniami komarów zapewnia impregnowanie odzieży permetryną.
• W nocy należy stosować moskitiery impregnowane pyretroidami (permetryna, deltametryna lub podobne).
  • Wykazano, że konsekwentne i prawidłowe stosowanie impregnowanych moskitier znacznie zmniejsza zachorowalność wśród dzieci na obszarach endemicznych dla malarii¹¹, a także zmniejsza ich śmiertelność.¹²
• Pokoje hotelowe z klimatyzacją często są wolne od komarów.

Chemioprofilaktyka

• Chemioprofilaktyka ma na celu przede wszystkim zapobieganie malarii tropikalnej. 
  • Nie zapobiega skutecznie rozwojowi hipnozoitów, dlatego po chemioprofilaktyce możliwe są nawroty malarii trzeciaczki.
• Nie zapewnia całkowitej ochrony przed zakażeniem malarią; należy zawsze rozważyć możliwe ryzyka zakażenia.
• Decyzję o profilaktyce malarii lekarze powinni podejmować indywidualnie w oparciu o konkretny cel, porę, czas trwania i charakter podróży.
• Profilaktyka farmakologiczna malarii obejmuje przede wszystkim następujące środki:
  • atowakwon/proguanil
  • meflochina
  • doksycyklina
• Zalecenia dotyczące poszczególnych leków opierają się głównie na ich profilu korzyści i ryzyka, a nie na działaniu ochronnym.

Atowakwon/proguanil

• Zwykle dobry profil tolerancji.
• Schemat podawania: 1 tabletka (250/100 mg) na dobę (u osób z masą ciała powyżej 40 kg), 1–2 dni przed podróżą i do 7 dni po podróży.
• Najdroższy wariant.
• Dopuszczone do stosowania u dzieci o masie ciała co najmniej 11 kg.
• Przeciwwskazane w ciąży.

Meflochina

• Korzystna alternatywa przy uwzględnieniu przeciwwskazań i możliwości wystąpienia działań niepożądanych.
  • Konieczne jest sporządzenie paszportu pacjenta.
• Działania niepożądane: możliwy związek ze zwiększoną częstością występowania objawów psychiatrycznych, takich jak koszmary senne, lęk, depresja, pobudzenie i dezorientacja.
  
  • W przypadku wystąpienia objawów należy przerwać przyjmowanie meflochiny i zasięgnąć porady lekarza.
• Meflochiny nie należy stosować u pacjentów z depresją, uogólnionymi zaburzeniami lękowymi, psychozą, schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychicznymi, aktualnie lub w wywiadzie, a także u pacjentów z padaczką.
• W większości przypadków działania niepożądane ujawniają się po 3. dawce, dlatego profilaktyczne przyjmowanie należy rozpocząć 2–3 tygodnie przed planowanym wyjazdem, aby mieć pewność, że preparat jest dobrze tolerowany.
• Lek jest dopuszczony do stosowania dzieci od masy ciała co najmniej 5 kg. Tabletki dostępne są w jednym wariancie dawki, dlatego w razie potrzeby należy je podzielić.
• Lek można stosować w II i III trymestrze ciąży, chociaż jej bezpieczeństwo jest przedmiotem dyskusji, a ze względu na działania niepożądane może być źle tolerowana.⁹
• Obecnie nie jest dostępna w Polsce.

Doksycyklina

• Zwykle dobry profil tolerancji.
• Należy unikać stosowania w przypadku silnej ekspozycji na słońce ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych (<3%).
• Dopuszczona do stosowania od 8. roku życia.
• Należy unikać stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią.
• Schemat podawania: 1–2 dni przed podróżą i do 4 tygodnia po podróży.

Dawkowanie

• Atowakwon-proguanil (250 mg/100 mg):
  • dorośli lub dzieci o masie ciała >40 kg: 1 tabletka na dobę
  • leczenie rozpoczyna się 1 dzień przed podróżą do kraju, w którym występuje malaria i kończy się po upływie 1 tygodnia od powrotu. 
• Atowakwon-proguanil (62,5 mg/25 mg):
  • dzieci 11–20 kg: 1 tabletka na dobę
  • dzieci 20–30 kg: 2 tabletki na dobę
  • dzieci 30–40 kg: 3 tabletki na dobę
  • leczenie rozpoczyna się 1 dzień przed podróżą do kraju, w którym występuje malaria, i kończy się po upływie 1 tygodnia od powrotu.
• Meflochina (250 mg):
  • dorośli >45 kg: 250 mg (1 tabletka) na tydzień
  • dzieci 30–45 kg: 187,5 mg (3/4 tabletki) na tydzień
  • dzieci 20–30 kg: 125 mg (1/2 tabletki) na tydzień
  • dzieci 5–20 kg: 62,5 mg (1/4 tabletki) na tydzień
  • w idealnej sytuacji należy rozpocząć przyjmowanie leków na 3 tygodnie, a najpóźniej – na 1 tydzień przed wyjazdem i kontynuować ich przyjmowanie do 4 tygodni po wyjeździe.
• Doksycyklina (100 mg):
  • dzieci: 2,2 mg/kg m.c., maksymalnie 100 mg
  • młodzież od 13. roku życia i dorośli (>50 kg): 1 tabletka na dobę
  • leczenie rozpoczyna się w dniu przyjazdu na teren, na którym występuje malaria i kończy się 4 tygodnie po jego opuszczeniu.

Profilaktyka malarii w okresie ciąży

• W czasie ciąży istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia malarii powikłanej. Malaria tropikalna może również doprowadzić do poronienia lub porodu przedwczesnego.
• Chemioprofilaktyka nie zapewnia całkowitej ochrony przed chorobą, dlatego kobietom w ciąży należy odradzać podróże na tereny endemicznego występowania malarii, jeśli nie jest to absolutnie konieczne.
• Jeśli ciężarna mimo wszystko zdecyduje się na taką podróż, należy zastosować chemioprofilaktykę.
• Jako działanie profilaktyczne zaleca się stosowanie meflochiny od I. trymestru ciąży.
• Atowakwon/proguanil: dotychczas brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży, stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią w ostateczności po ścisłym przeanalizowaniu ryzyka.

Profilaktyka malarii w okresie karmienia piersią

• Leki stosowane w profilaktyce malarii przedostają się do mleka matki tylko w niewielkich ilościach.
• Stężenie leków w mleku matki jest zbyt niskie, aby uchronić dziecko przed malarią.

Profilaktyka malarii u dzieci

• Połączenie atowakwon/proguanil dopuszczono do stosowania w profilaktyce u dzieci o masie ciała powyżej 11 kg.
• Meflochina nie jest odpowiednia dla dzieci o masie ciała poniżej 5 kg i przed ukończeniem 3. miesiąca życia.
• Doksycyklina może być przepisywana dzieciom od 8. roku życia.

Samoleczenie w nagłych wypadkach

• W wypadku podróży w rejony, na których ryzyko wystąpienia malarii tropikalnej jest na tyle niskie, że nie zaleca się stosowania profilaktyki farmakologicznej (ryzyko między 1:10 000 a 1:50 000), można w razie konieczności wdrożyć samoleczenie awaryjne (tzw. stand-by emergency treatment – SBET).
• Dotyczy to jednak tylko pobytów w miejscach, w których nie można dotrzeć do punktu pomocy medycznej w ciągu 48 godzin od wystąpienia gorączki.
• Samoleczenie należy zastosować, jeśli nagle wystąpiła gorączka i istnieje podejrzenie zakażenia malarią. Ponieważ gorączka często ma również inne przyczyny, samoleczenie nie powinno oznaczać rezygnacji z badania lekarskiego i wyjaśniania objawów przez przeszkolony personel medyczny.
• W samoleczeniu malarii tropikalnej stosuje się następujące leki:
  • artemeter/lumefantryna: początkowo 4 tabletki (80/480 mg), następnie 4 tabletki po 8, 24, 36, 48, 60 godzinach
  • atowakwon/proguanil: każdorazowo 4 tabletki (1000/400 mg) w dawce pojedynczej przez 3 kolejne dni.

Szczepionka

• Jedyna dotychczas zatwierdzona szczepionka – RTS,S/AS01 – uzyskała w 3. fazie badań skuteczność na poziomie 26–50%.
  • W dniu 06.10.2021 WHO zaleciła powszechne stosowanie tej szczepionki przeciwko P. falciparum u dzieci w wieku 5 miesięcy i starszych, które mieszkają w Afryce Subsaharyjskiej oraz w innych regionach o umiarkowanym lub wysokim wskaźniku transmisji P. falciparum (4 dawki).¹³
• Nowa szczepionka R21 z silniejszym adiuwantem, opracowana przez Oxford University, osiągnęła w 2. fazie badań skuteczność w ochronie przed chorobą na poziomie 76% u dzieci (musi być podana domięśniowo 3 razy, a dawka przypominająca po 1 roku).¹⁴
• Szczepienie na malarię obecnie nie jest dostępne w Polsce.

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

• W większości przypadków pierwsze objawy zakażenia P. falciparum występują w ciągu 3 miesięcy od powrotu z terenów endemicznego występowania malarii.
• Jeśli objawy pojawiają się później, prawie zawsze oznacza to zakażenie P. vivax, P. ovale lub P. malariae.¹⁵

Ogólne

• P. falciparum wywołuje (stosunkowo często) malarię powikłaną z wysoką śmiertelnością. Pozostałe 4 gatunki zakażające ludzi powodują zwykle łagodną postać choroby.
  • W rzadkich przypadkach zakażenie P. vivax lub P. knowlesi może również doprowadzić do zagrożenia życia.

Okres wylęgania¹⁶

• P. falciparum: średnio 12 dni (7–15 dni).
• P. vivax oraz P. ovale: średnio 13–14 dni (12–18 dni), czasem znacznie dłużej (<10–12 miesięcy).
• P. malariae: średnio 34 dni (18–40 dni).
• P. knowlesi: co najmniej 1 tydzień (niewielkie doświadczenia kliniczne).

Naturalny przebieg choroby

• Przy zakażeniu P. vivax lub P. ovale nawroty choroby mogą pojawiać się jeszcze przez kilka lat (do 2 lat w wypadku P. vivax oraz do 5 lat w wypadku P. ovale) od pierwszego zakażenia.
• Gatunek P. malariae może wywoływać nawroty choroby nawet po kilkudziesięciu latach od zarażenia, ale nie powstają u niego hipnozoity. Ze względu na możliwość wystąpienia bardzo niskiej parazytemii istnieją doniesienia o okresach latencji wynoszących aż do 40 lat do wystąpienia objawów. 
• Zakażeniu P. knowlesi towarzyszy szybka parazytemia, a ryzyko wystąpienia ciężkiego przebiegu choroby jest wysokie.
• Nawet w niepowikłanym przebiegu malarii tropikalnej, w ciągu kilku tygodni od zakończenia terapii poziom Hb może spaść o 1–2 g/dl, dlatego dalsze postępowanie zależy od poziomu Hb po leczeniu oraz od ewentualnego występowania chorób współistniejących. Poziom Hb, obniżony z powodu rozwoju malarii, zwykle wyrównuje się do 28. dnia.

Powikłania

• Do możliwych powikłań malarii i jej formy powikłanej należą:
  • malaria mózgowa z zaburzeniami neurologicznymi, drgawki z powodu obrzęku mózgu, krwawienie mózgowe
  • niedokrwistość hemolityczna
  • ARDS (acute respiratory distress syndrome)
  • ostra martwica cewek nerkowych i niewydolność nerek
  • ostra martwica części centralnych zrazików z żółtaczką, bez niewydolności wątroby
  • kwasica mleczanowa i hipoglikemia
  • wstrząs i niewydolność wielonarządowa
  • samoistny krwotok i koagulopatia ze zużycia (DIC)
  • sepsa wtórna wywołana przez bakterie Gram-ujemne
  • wtórne zapalenie płuc. 

Rokowanie

• W malarii o łagodnym przebiegu rokowanie jest dobre.
• U osób nieuodpornionych, które nie są leczone lub których leczenie jest nieodpowiednie, śmiertelność wywołana P. falciparum (malaria tropikalna) wynosi 20%.
  • Ryzyko wystąpienia ciężkiego przebiegu choroby jest zwiększone głównie u małych dzieci, kobiet w ciąży oraz u osób starszych, a także u osób z chorobami współistniejącymi.
  • Na rokowanie w malarii tropikalnej korzystnie wpływają wczesne rozpoznanie i szybkie rozpoczęcie leczenia. W pojedynczych przypadkach chorzy może dojśc do zgonu nawet w ciągu 24 godzin.
  • Śmiertelność w ciężkim przebiegu malarii tropikalnej wywołanej przez P. falciparum z poważnymi powikłaniami jest bardzo wysoka, mimo nowoczesnego leczenia pod intensywnym nadzorem lekarskim.

Informacje dla pacjentów

Edukacja pacjenta

• Malaria to groźna choroba, która może doprowadzić do zgonu w ciągu kilku godzin.
• Działania profilaktyczne zmniejszają ryzyko zakażenia. Należą do nich:
  • profilaktyka ekspozycji
  • chemioprofilaktyka
  • samoleczenie awaryjne.
• Jeśli w trakcie pobytu na terenie endemicznego występowania malarii i do 3 miesięcy od powrotu z takiego rejonu wystąpi gorączka, należy jak najszybciej udać się do lekarza w celu wykluczenia potencjalnego zakażenia malarią.
  • W podróż należy zabrać termometr.
• Zakażeni pacjenci powinni zostać poinformowani, że we wszystkich formach malarii w ciągu kilku tygodni lub miesięcy od zakończenia leczenia, może dojść do nawrotów, dlatego w wypadku nawrotu gorączki należy natychmiast ponownie zgłosić się do lekarza.

Materiały edukacyjne dla pacjentów

• Malaria