Definicja: Nietolerancja fruktozy jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie-recesywnie zaburzeniem metabolizmu fruktozy, którego przyczyną jest niedobór aktywności aldolazy fruktozo-1-fosforanu (zwanej również aldolazą B), co powoduje gromadzenie się fruktozo-1-fosforanu w wątrobie, nerkach i jelicie cienkim.
Epidemiologia: Częstość występowania szacuje się na około 1–9/100 000.
Objawy: Objawy żołądkowo-jelitowe i hipoglikemia występujące po spożyciu fruktozy, sacharozy lub sorbitolu. W przebiegu choroby może dojść do uszkodzenia narządów.
Wyniki badań: Objawy żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, nudności, wymioty), hipoglikemia; w dłuższej perspektywie choroba może prowadzić do niewydolności wątroby lub nerek, a tym samym do zgonu.
Rozpoznanie: Wywiad dotyczący żywienia, odstawienie fruktozy. Badanie genetyczne. W razie potrzeby biopsja wątroby. UWAGA: nie należy przeprowadzać testu tolerancji fruktozy!
Leczenie: Leczenie objawowe ostrych stanów. Stałe unikanie fruktozy, sukralozy, sacharozy i sorbitolu. Suplementacja witamin: bezcukrowy preparat multiwitaminowy zapobiegający hipowitaminozie.
Informacje ogólne
Definicja
Dziedziczna nietolerancja fruktozy (hereditary fructose intolerance - HFI) jest genetycznym zaburzeniem metabolizmu fruktozy wywołanym zmianami w genie o nazwie ALDOB.1
Przyczyną jest zaburzenie czynnościowe aldolazy fruktozo-1-fosforanowej, znanej również jako aldolaza B.2
Od dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy odróżnić podobne obrazy kliniczne, które są często mylone w powszechnie stosowanej terminologii:
fruktozuria samoistna:
Zazwyczaj nie powoduje żadnych objawów.
Niedobór fruktokinazy wątrobowej prowadzi do zwiększonego stężenia fruktozy we krwi po spożyciu fruktozy, sacharozy lub sorbitolu.
Dziedziczenie jest również autosomalne recesywne.3
zmniejszona zdolność wchłaniania fruktozy w jelicie cienkim -> Niewchłonięta fruktoza jest osmotycznie aktywna i metabolizowana przez bakterie w okrężnicy.
Objawy obejmują również dolegliwości żołądkowo-jelitowe.
Terapia polega na zmianie diety. Zazwyczaj nie jest konieczne całkowite unikanie fruktozy.4
Częstość występowania
Szacuje się, że dziedziczna nietolerancja fruktozy występuje z częstością 1–9/100 000.
Rzeczywista częstość występowania może być nieco wyższa, ponieważ wiele osób chorych nieświadomie unika słodyczy, które wywołują objawy choroby.
W jednym z badań wykazano, że współczynnik chorobowości dziedzicznej nietolerancji fruktozy wynosi 1:26 000.5
Podstawę rozwoju choroby stanowią patogenne warianty w genie ALDOB.
Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny.
Potomstwo osób chorych zawsze dziedziczy jedną ze zmienionych kopii genu ALDOB.
U potomstwa osób chorych może ona się powtórzyć tylko wtedy, gdy partner/ka chorego jest również nosicielem wariantu ALDOB powodującego chorobę.
W większości przypadków rodzice osób chorych są heterozygotycznymi nosicielami niedoboru ALDOB i sami nie zapadają na tę chorobę.
U heterozygotycznych nosicieli opisano tendencję do hiperurykemii.7
Zgodnie z autosomalnym, recesywnym wzorem dziedziczenia, u dzieci rodziców będących bezobjawowymi nosicielami choroby, występuje 25% prawdopodobieństwo jej wystąpienia.2
Aldolaza B fizjologicznie katalizuje rozkład fruktozo-1,6-bisfosforanu do fosforanu dihydroacetonu (DHAP) i gliceraldehydo-3-fosforanu, jak również rozkład fruktozo-1-fosforanu do DHAP i gliceraldehydu.8
Powstałe produkty przemiany materii są wykorzystywane do glikolizy lub glukoneogenezy.
Jeśli etap ten zostanie zakłócony, dochodzi do nagromadzenia fruktozo-1-fosforanu i fruktozo-1,6-bisfosforanu.2,8
Zakłócenie glikolizy i glukoneogenezy prowadzi do hipoglikemii.
Fruktoza jest naturalnym cukrem, stosowanym jako słodzik w produktach spożywczych, obecnie także częściej w preparatach dla niemowląt.
Sorbitol (metabolizowany do fruktozy) i sacharoza (składająca się jako dimer z jednej cząsteczki alfa-glukozy i jednej beta-fruktozy) znajdują się w wielu produktach spożywczych.2
Czynniki predysponujące
Zmiany w genie ALDOB
Dziedziczenie ma charakter autosomalny recesywny.2,9
ICD-10
E74 Inne zaburzenia przemian węglowodanów
E74.1 Zaburzenia przemian fruktozy
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Wskazówki z wywiadu lekarskiego
Potwierdzenie w molekularnym badaniu genetycznym
Ewentualnie biopsja wątroby
Diagnostyka różnicowa
Inne schorzenia powodujące dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego i niedostateczny przyrost masy ciała u małych dzieci, np. celiakia
dolegliwości żołądkowo-jelitowe po spożyciu fruktozy, sorbitolu, sukralozy lub sacharozy; bóle brzucha, brak apetytu, wzdęcia, gazy, nudności, wymioty
dodatni wywiad rodzinny, np. chore rodzeństwo
początek objawów po wprowadzeniu żywności zawierającej fruktozę (np. owoce u niemowląt), często w związku z odstawieniem od piersi
odczyn poszczepienny: niektóre szczepionki zawierają sacharozę (np. Rotarix i Rotateq przeciwko rotawirusom, Bexsero przeciwko meningokokom, M-M-R-VAXPRO przeciwko odrze/śwince/różyczce, Pentaxim, Hexacima, itp.)
U noworodków otrzymujących sacharozę jako środek przeciwbólowy mogą wystąpić objawy do hipoglikemii włącznie.
Wiele produktów spożywczych dla niemowląt na bazie soi zawiera sacharozę, która również może powodować objawy, ponieważ fruktoza powstaje w procesie rozkładu sacharozy.
Wiele chorych dzieci odmawia spożywania słodyczy po wystąpieniu wywołanych przez nie objawów chorobowych we wczesnym okresie życia. Ważny może być wywiad żywieniowy, który ujawnia niechęć do poszczególnych pokarmów.
Stopień, w jakim osoby chore tolerują niewielkie ilości fruktozy, zależy prawdopodobnie od resztkowej aktywności aldolazy B.
W niektórych przypadkach dziedziczna nietolerancja fruktozy jest rozpoznawana dopiero w wieku dorosłym.10
Badanie fizykalne
Wymioty, pocenie się, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak ból brzucha, powiększenie wątroby lub wodobrzusze, żółtaczka, krwawienia z powodu zaburzeń czynności wątroby.
Upośledzenie glukoneogenezy i glikolizy prowadzi do ostrej hipoglikemii: w konsekwencji mogą wystąpić napady drgawek, a nawet śpiączka.
Rozpoznanie można potwierdzić za pomocą molekularnego badania genetycznego genu ALDOB.
Biopsja wątroby:
zmniejszona aktywność aldolazy-B
możliwa alternatywa w przypadku prawidłowego wyniku badania genetycznego i utrzymującego się podejrzenia HFI2
Nie należy wykonywać doustnego testu fruktozowego (wodorowy test oddechowy), ponieważ może to wywołać poważne objawy.
Wskazania do skierowania do specjalisty/hospitalizacji
W przypadku podejrzenia choroby
Leczenie
Cele leczenia
Ustąpienie objawów poprzez eliminację fruktozy z diety
Ogólne informacje o leczeniu
Leczenie polega na wyeliminowaniu z diety fruktozy, sorbitolu, sukralozy i sacharozy.
Konieczne jest edukowanie osób chorych i ich rodziców/opiekunów, ponieważ identyfikacja wszystkich źródeł fruktozy nie jest łatwa, np. w odniesieniu do stosowania leków, suplementów diety czy syropów.2,6
Nawet żywność oznaczona jako bezcukrowa może zawierać fruktozę.
Podejrzewając chorobę, należy jak naszybciej zalecić unikanie fruktozy w diecie.
Nawet śladowe ilości fruktozy w diecie mogą powodować przewlekłą kwasicę i zaburzenia wzrostu.9
Odpowiednia dieta powinna być ustalona z dietetykiem klinicznym, a jej stosowanie wymaga stałego monitorowania.
Konsekwentne przestrzeganie terapii dietetycznej jest konieczne, aby zapobiec uszkodzeniom, zwłaszcza w okresie dzieciństwa.
Ze względu na niewielkie spożycie owoców i warzyw, należy zadbać o odpowiednią suplementację witamin.2
W sytuacjach nagłych pomocna może być bransoletka lub karta identyfikacyjna z informacjami o chorobie.
W celu wykluczenia możliwych powikłań, po postawieniu rozpoznania należy przeprowadzić następujące badania:
okulistyczne
funkcja wątroby w celu oceny jej uszkodzenia: enzymy wątrobowe, krzepliwość, albumina, bilirubina
Ostre pogorszenie (np. napady drgawek, śpiączka, niewydolność wątroby i nerek) jest leczone objawowo w ramach hospitalizacji (dożylne wlewy glukozy, leczenie kwasicy metabolicznej, itp.)
Suplementacja witamin w celu zapobiegania objawom ich niedoboru (należy przyjmować bezcukrowe tabletki multiwitaminowe).2,9
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Ważne jest wczesne rozpoznanie choroby, ponieważ pacjenci z nietolerancją fruktozy mogą prowadzić zdrowe życie, jeśli ich dieta zostanie dostosowana na wczesnym etapie choroby.
Nieleczona choroba może prowadzić do poważnych schorzeń, zwłaszcza wątroby i nerek.
Należy regularnie kontrolować czynność wątroby i nerek.2
Powikłania
Nawet niewielkie odstępstwa od ścisłej diety mogą wpływać na wzrost dziecka poprzez wywołanie przewlekłej kwasicy ogólnoustrojowej.9
Późna diagnoza może powodować marskość wątroby z towarzyszącymi zaburzeniami czynnościowymi.
Choroba może prowadzić do hipoglikemii i związanych z nią powikłań.2,9
Gaughan S, Ayres L, Baker PR II. Hereditary Fructose Intolerance. 2015 Dec 17 [Updated 2021 Feb 18]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. www.ncbi.nlm.nih.gov
Tran C. Inborn Errors of Fructose Metabolism. What Can We Learn from Them?. Nutrients. 2017;9(4):356. Published 2017 Apr 3. doi:10.3390/nu9040356 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Gibson PR, Newnham E, Barrett JS, et al: Review article: fructose malabsorption and the bigger picture. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Feb 15;25(4):349-63. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Santer R, Rischewski J, von Weihe M, et al. The spectrum of aldolase B (ALDOB) mutations and the prevalence of hereditary fructose intolerance in Central Europe. Hum Mutat. 2005;25(6):594. doi:10.1002/humu.9343 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Hegde VS, Sharman T. Hereditary Fructose Intolerance. 2022 Jun 5. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 32644528. cms.deximed.de
Debray FG, Seyssel K, Fadeur M, et al. Effect of a high fructose diet on metabolic parameters in carriers for hereditary fructose intolerance. Clin Nutr. 2021 Jun;40(6):4246-4254. doi: 10.1016/j.clnu.2021.01.026. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33551217. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Buziau AM, Schalkwijk CG, Stehouwer CDA, et al. Recent advances in the pathogenesis of hereditary fructose intolerance: implications for its treatment and the understanding of fructose-induced non-alcoholic fatty liver disease. Cell Mol Life Sci. 2020;77(9):1709-1719. doi:10.1007/s00018-019-03348-2 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Roth KS. Fructose 1-Phosphate Aldolase Deficiency (Fructose Intolerance). Medscape, last updated 2015. reference.medscape.com
Kim MS, Moon JS, Kim MJ, et al. Hereditary Fructose Intolerance Diagnosed in Adulthood. Gut Liver. 2021 Jan 15;15(1):142-145. doi: 10.5009/gnl20189. PMID: 33028743; PMCID: PMC7817925. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Agnieszka Jankowska-Zduńczyk, lekarz, specjalista medycyny rodzinnej, Praktyka Lekarzy Rodzinnych w Warszawie (recenzent)
Tomasz Tomasik, Dr hab. n. med., Prof. UJ, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
Laura Morshäuser, Dr med., Ärztin in Weiterbildung, Karlsruhe
Definicja: Nietolerancja fruktozy jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie-recesywnie zaburzeniem metabolizmu fruktozy, którego przyczyną jest niedobór aktywności aldolazy fruktozo-1-fosforanu (zwanej również aldolazą B), co powoduje gromadzenie się fruktozo-1-fosforanu w wątrobie, nerkach i jelicie cienkim.