Definicja: Achondroplazja jest jedną z najczęstszych form dysplazji szkieletowej i występuje z powodu wady genetycznej dziedziczonej autosomalnie dominująco. Rezultatem jest nieproporcjonalny niski wzrost z krótkimi rękami i nogami.
Częstość występowania: Zapadalność szacuje się na 1 na 26 000-28 000 żywych urodzeń.
Objawy: Jest to choroba wrodzona.
Wyniki badania: Achondroplazja charakteryzuje się długim, wąskim tułowiem i krótkimi kończynami, w szczególności skróconymi ramionami i udami.
diagnostyka: Ewentualnie USG prenatalne, zwykle diagnoza kliniczna, test DNA w celu potwierdzenia, RTG kości.
Leczenie: Leczenie lub zapobieganie powikłaniom.
informacje ogólne
Definicja
Achondroplazja jest ciężką, ale także jedną z najczęstszych form dysplazji szkieletowej. Rezultatem jest nieproporcjonalny niski wzrost z krótkimi rękami i nogami.
chondrodysplazja, chondrodystrofia płodowa
Mutacja w genie receptora czynnika wzrostu fibroblastów FGFR3 odgrywa ważną rolę w patogenezie1. Przyszłe terapie będą zatem koncentrować się na zaburzeniach molekularnych wynikających z mutacji genu FGFR3.
Chociaż achondroplazja wpływa głównie na strefę wzrostu w kościach, wpływa również na narządy.
częstość występowania
Zapadalność szacuje się na 1 na 26 000–28 000 żywych urodzeń2.
Na całym świecie żyje około 250 000 osób z achondroplazją3.
Etiologia i patogeneza
Achondroplazja należy do grupy chorób wywoływanych przez różne mutacje (typ 3) w genie FGFR3, obejmującej także hipochondroplazję, ciężką achondroplazję z opóźnionym rozwojem, rogowacenie ciemne i dysplazję tanatoforyczną4-6.
Ponad 95% osób z achondroplazją ma tę samą mutację punktową w genie FGFR3, a ponad 80% tych mutacji to nowe mutacje u chorych.
Uwarunkowania genetyczne
Achondroplazja jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco.
Heterozygotyczna mutacja na chromosomie 4p16.3 w genie FGFR37
Istnieje wysoki stopień jednorodności genetycznej i korelacji między genotypem a fenotypem, ponieważ prawie wszyscy pacjenci z achondroplazją wykazują tę samą zamianę aminokwasów w pozycji 380 (glicyna na argininę) w domenie transmembranowej receptora8-9.
Penetracja mutacji Gly380Arg wynosi 100%, tzn. wszystkie osoby z mutacją mają achondroplazję.
Jeśli oboje rodziców ma achondroplazję, prawdopodobieństwo jest następujące:
50% dzieci choruje na (heterozygotyczną) achondroplazję
25% dzieci jest homozygotycznych (śmiertelnych)
25% dzieci jest zdrowych
Rodzice większości dzieci z mutacją genu FGFR3 sami nie mają mutacji FGFR3 i istnieje silna korelacja między rosnącym wiekiem ojca, szczególnie u osób powyżej 35 roku życia, a chorobą10.
Mutacja prowadzi do zwiększonej aktywności w genie FGFR3 i wpływa na wiele struktur tkankowych. Tworzenie chrząstki jest zaburzone, co prowadzi do przedwczesnego zamknięcia płytki wzrostowej podczas wzrostu kości i objawia się różnymi objawami i powikłaniami.
Większość cech klinicznych achondroplazji jest bezpośrednio lub pośrednio spowodowana zwiększoną stymulacją genu FGFR3 podczas kostnienia śródchrzęstnego.
Na przykład objawy neurologiczne u niemowląt i dorosłych z achondroplazją są wynikiem zmniejszonego wzrostu podstawy czaszki i nasad łuków kręgowych. Wąskie ustawienie zębów wynika ze zmniejszonego wzrostu kości twarzy, a utrata słuchu jest konsekwencją nawracających zakażeń ucha środkowego, które z kolei są spowodowane zmienionymi kośćmi twarzy i gorszym napowietrzeniem ucha środkowego.
Mapowanie genu FGFR3 i wynikające z tego konsekwencje molekularne i komórkowe nie zostały jeszcze w pełni zbadane. Jednak zrozumienie choroby rośnie i zapewnia nowe punkty wyjścia dla przyszłych opcji terapeutycznych.
ICD-10
Q77 Dysplazja kostno-chrzęstna z upośledzeniem wzrostu kości długich i kręgosłupa
Q77.4 Achondroplazja
diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Zazwyczaj klinicznie jasna diagnoza
W około 20% przypadków choroba nie jest jednak rozpoznawana11.
Jeśli rozpoznanie jest niepewne, należy przeprowadzić dodatkowe badanie radiologiczne kośćca pod kątem zmian patognomonicznych i dowodów mutacji genu.
Różicowanie
Inne przyczyny niskiego wzrostu i inne choroby z mutacją typu 3 w genie FGFR3, np. hipochondroplazja, dysplazja thanatoforyczna (typ I i II) oraz SADDAN (ciężka achondroplazja z opóźnieniem rozwoju i rogowaceniem ciemnym)
Wywiad lekarski
Większość przypadków jest diagnozowana po urodzeniu lub podczas badania ultrasonograficznego w czasie ciąży.
Badanie fizykalne
Rizomelia (skrócenie proksymalnych kości kończyn)
długi, wąski tułów i krótkie kończyny, zwłaszcza ramiona i uda
nieproporcjonalnie niski wzrost
Makrocefalia z wystającym czołem („czoło balkonowe”)11
Hipoplastyczna twarz z płaską nasadą nosa (nos siodełkowaty)12
Przeprost w stawach, zwłaszcza w kolanach i dłoniach
Wyprost i rotacja łokcia są jednak ograniczone.
Dłonie krótkie i szerokie, ze względu na zwiększoną odległość między 3. i 4. palcem typowa ręka trójzębna. Z wyjątkiem kciuka, wszystkie palce są w przybliżeniu tej samej długości (brachydaktylia)12.
Kifoza piersiowo-lędźwiowa może być obecna już przy urodzeniu lub rozwinąć się w wieku 4 miesięcy13.
Łagodna do umiarkowanej hipotonia mięśniowa u niemowląt spowodowana uciskiem rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym kręgosłupa (zwężony otwór wielki). Może to prowadzić do opóźnienia rozwoju motorycznego14-15.
U noworodków biodro jest zwykle odwodzone podczas leżenia.
Dorośli osiągają średni wzrost 131 cm (mężczyźni) oraz 124 cm (kobiety)12.
Rogowacenie ciemne
u 10% pacjentów, ale bez dowodów na proces złośliwy lub hiperinsulinemię16
Badanie uzupełniające
Prenatalne badanie ultrasonograficzne
Choroba jest zwykle wykrywana w trzecim trymestrze ciąży17.
Test na obecność DNS
Badanie krwi może potwierdzić diagnozę.
RTG kości
Rozpoznanie można potwierdzić na podstawie określonych kryteriów związanych z wiekiem, ale obecnie badanie jest zwykle zastępowane testem genetycznym (wykrywanie mutacji FGFR3).
anomalia miednicy z małymi i kwadratowymi talerzami kości biodrowej, poziomym dachem panewki, zwężeniem szpary krzyżowo-biodrowej
rizomelia (skrócenie bliższych kości długich rurkowatych), przynasady szerokie i przezroczyste na bliższych końcach kości udowej
lędźwiowe zwężenie odległości międzykręgowej
zwężenie kanału kręgowego w stosunku do rdzenia kręgowego wraz z wiekiem (ryzyko stenozy kanału kręgowego)
Leczenia
Cele leczenia
Leczenie lub zapobieganie powikłaniom
Ogólne informacje o leczeniu
Należy zapobiegać i leczyć znane powikłania w odpowiednich grupach wiekowych, aby dzieci i dorośli z achondroplazją mogli być optymalnie monitorowani i objęci opieką.
Leczenie jest interdyscyplinarne i musi być dostosowane do indywidualnych problemów.
Leczenie swoiste
Głowa
U noworodków głowa jest duża, a przejście czaszkowo-szyjne wąskie. Może to prowadzić do wewnętrznego wodogłowia, głównie w wyniku zwiększonego ciśnienia żylnego spowodowanego zwężeniem otworu szyjnego19.
W pierwszych latach życia obwód głowy powinien być uważnie monitorowany, mierzony i regularnie wprowadzany do krzywej wzrostu.
Mózg i komory należy zbadać za pomocą badania ultrasonograficznego. Jeśli głowa dzieci z achondroplazją rośnie szybciej niż przewidywane na podstawie krzywej wzrostu lub jeśli występują inne objawy wodogłowia, takie jak napięte ciemiączko, letarg lub drażliwość, należy wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny11.
W przypadku podejrzenia wodogłowia, pacjent powinien zostać skierowany do neurochirurga w celu oceny wskazań do interwencji chirurgicznej (dekompresji lub przetoki).
Ucisk rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym
Dekompresja jest wskazana w przypadkach hiperrefleksji, klonusu kończyn dolnych lub bezdechu ośrodkowego i oznak zwężenia otworu wielkiego.
Chirurgiczna dekompresja otworu wielkiego z laminektomią C1 powinna być wykonana wcześnie, aby osiągnąć dobre wyniki neurologiczne20.
Gardło, nos, uszy
Z powodu słabo rozwiniętych kości twarzy skrócone są trąbki Eustachiusza, gardło jest małe, a migdałki i migdałki gardłowe są duże w stosunku do dostępnej przestrzeni. Powoduje to gorsze napowietrzenie ucha środkowego, co sprzyja zapaleniu ucha.
Zakażenia ucha środkowego powinny być leczone antybiotykami, a często konieczna jest adenoidektomia lub założenie rurki tympanostomijnej, aby zapobiec utracie słuchu, do której według jednego z badań dochodzi w prawie 40% przypadków achondroplazji3. U dzieci należy badać uszy co roku11.
Jedno z badań wykazało, że w 25% przypadków występują problemy z mową i artykulacją3.
Możliwymi przyczynami mogą być ubytek słuchu, nieprawidłowe ustawienie szczęk lub wąskie usta i gardło. Rozwój mowy należy ocenić najpóźniej w wieku 2 lat, a w przypadku zaburzeń rozwojowych należy wykluczyć surowicze zapalenie ucha środkowego11.
W celu poszerzenia górnej szczęki i zmniejszenia liczby zębów w dolnej szczęce może być konieczna chirurgia stomatologiczna.
Zaburzenia krążeniowo-oddechowe i OSAS
Osoby z achondroplazją mają skłonność do zaburzeń snu.
Zwężenie szyjnego kanału kręgowego zwykle poprawia się w dzieciństwie, ponieważ średnica otworu wielkiego zwiększa się bardziej niż średnica rdzenia kręgowego.
Powikłania związane ze zwężeniem kanału kręgowego w odcinku piersiowo-lędźwiowym zwiększają się wraz z wiekiem.
W wieku 10 lat dochodzi u ok. 10% pacjentów do objawów neurologicznych w postaci bólu podczas chodzenia i wzmożonych odruchów w nogach. W wieku 50 lat 80% osób dotkniętych tą chorobą doświadcza tych objawów25.
Około 1/3 pacjentów musi przejść laminektomię lędźwiową, która musi być wykonana przez chirurga i anestezjologa z doświadczeniem w tej dziedzinie3,11.
Znieczulenie rdzeniowe i zewnątrzoponowe nie jest zalecane, a podczas intubacji dzieci należy zachować szczególną ostrożność11.
Waga powinna być monitorowana już w dzieciństwie, aby, między innymi zapobiegać śmierci sercowej11 i przedwczesnemu zapaleniu kości i stawów.
Opracowano krzywe wzrostu dla dzieci z achondroplazją11.
Nie ma dobrych i ustalonych wytycznych dotyczących masy ciała dla dorosłych. BMI zawyża wagę w przypadku niskiego wzrostu, a stosunek obwodu talii do obwodu bioder i grubość fałdu skórnego tricepsa są również niepewnymi wartościami przy achondroplazji26.
Płodność nie wydaje się być zaburzona u mężczyzn i kobiet, ale z powodu małej miednicy poród musi odbyć się przez cesarskie cięcie w znieczuleniu ogólnym.
Jeśli jedno lub oboje rodziców choruje na achondroplazję, w celu postawienia wczesnej diagnozy należy przeprowadzić badanie ultrasonograficzne i testy DNA łożyska i płynu owodniowego. Przy postaci homozygotycznej dziecko umiera w okresie noworodkowym.
fizjoterapii
Fizjoterapeuci z doświadczeniem pediatrycznym powinni doradzać rodzicom, ośrodkom opieki dziennej i szkołom w zakresie jak najlepszego rozwoju motorycznego dziecka, aby mogło ono uczestniczyć w grach i zajęciach sportowych.
Młodzieży i dorosłym należy doradzać alternatywne opcje aktywności fizycznej.
Należy unikać czynności, które wiążą się z ryzykiem urazu w obszarze przejścia czaszkowo-szyjnego.
Ćwiczenia rozciągające i wzmacniające mięśnie mogą zapobiegać nieprawidłowym ustawieniom i problemom ze stawami.
Środki pomocnicze
wykształcanie technik kompensacyjnych
dostosowanie (mebli, sytuacji architektonicznej itd.) w domu, w szkole i w miejscu pracy
Wypróbowanie i zastosowanie pomocy technicznych
Korekta wzrostu
Codzienne podawanie somatotropiny (rekombinowanego hormonu wzrostu) przez 10 lat zwiększa ostateczny wzrost o 2,6% u chłopców i o 2,1% u dziewcząt28.
Aby uzyskać optymalny efekt, należy zacząć podawanie w 1–6 roku życia29.
Interwencje chirurgiczne mające na celu wydłużenie kończyn prowadzą do zwiększenia wzrostu, ale są procesem długotrwałym30.
Przedłużanie można rozpocząć się już we wczesnym dzieciństwie, ale jest również możliwe po zakończeniu fazy wzrostu.
metoda terapii jednoczesnego odchylenia osiowego: metoda Ilizarowa 31
osteotomia kości kończyn w celu korekcji długości i osi
założenie zewnętrznych pierścieni połączonych z kośćmi za pomocą drutów K
możliwość korekty deformacji co do milimetra
częste powikłania, m. in.:
uszkodzenia nerwów
zakażenia, szczególnie w obszarze drutów K
brak tworzenia się kostniny
tylko przy wydłużaniu opcja terapeutyczna ze śródszpikowym gwoździem PRECICE
gwóźdź do wydłużania kości ramiennej, udowej lub piszczelowej
Gwóźdź jest wydłużany za pomocą zewnętrznego sterującego pola magnetycznego.
doskonałe wyniki czynnościowe i mniej powikłań, niż przy metodzie Ilizarowa 32
Przyszłe formy terapii
Mogą one obejmować chemiczne hamowanie sygnałów receptora, blokowanie przeciwciał poprzez aktywację receptora i wpływanie na mechanizmy modulujące sygnały z FGFR33.
Przebieg, powikłania i rokowanie
przebieg
W okresie niemowlęcym mogą wystąpić powikłania w postaci wodogłowia, zwężenia przejścia czaszkowo-szyjnego z uciskiem rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym kręgosłupa, dolegliwości z powodu zwężenia dróg oddechowych i kifozy piersiowo-lędźwiowej.
W wieku dorosłym zwykle dochodzi do stenozy kanału kręgowego, schorzeń mięśniowo-szkieletowych i bólu.
powikłania
Powikłania achondroplazji często dotyczą kilku narządów, ale zwykle są wynikiem nieprawidłowego wzrostu kości.
Większość powikłań występuje w znanych momentach rozwoju, więc można je leczyć lub im zapobiegać, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane25.
Lordoza lędźwiowa, kifoza piersiowa i ból pleców12
Stenoza kanału kręgowego i chromanie neurogenne
Powikłania te są powszechne u starszych dzieci i dorosłych, zwłaszcza w przypadku trwałej kifozy, wyraźnej lordozy lędźwiowej i zmian zwyrodnieniowych25.
Środki pomocnicze pozwalające na lepsze dostosowanie się do środowiska
Dostosowanie roweru, samochodu, łazienki itp.
Quellen
Literatur
Horton WA. Recent milestones in achondroplasia research. Am J Med Genet A 2006; 140: 166-9. PubMed
Waller DK, Correa A, Vo TM, et al.. The population-based prevalence of achondroplasia and thanatophoric dysplasia in selected regions of the US. Am J Med Genet A 2008; 146A: 2385–9. www.ncbi.nlm.nih.gov
Horton WA, Hall JG, Hecht JT. Achondroplasia. Lancet 2007; 370: 162-72. PubMed
Tavormina PL, Bellus GA, Webster MK, et al. A novel skeletal dysplasia with developmental delay and acanthosis nigricans is caused by a Lys650Met mutation in the fibroblast growth factor receptor 3 gene. Am J Hum Genet 1999; 64: 722-31. PubMed
Horton WA and Lunstrum GP. Fibroblast growth factor receptor 3 mutations in achondroplasia and related forms of dwarfism. Rev Endocr Metab Disord 2002; 3: 381-5. PubMed
Superti-Furga A and Unger S. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2006 revision. Am J Med Genet A 2007; 143: 1-18. PubMed
Bellus GA, Hefferon TW, Ortiz de Luna RI, et al. Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. Am J Hum Genet 1995; 56: 368-73. PubMed
Bellus GA, McIntosh I, Smith EA, et al. A recurrent mutation in the tyrosine kinase domain of fibroblast growth factor receptor 3 causes hypochondroplasia. Nat Genet 1995; 10: 357-9. PubMed
Horton WA. Fibroblast growth factor receptor 3 and the human chondrodysplasias. Curr Opin Pediatr 1997; 9: 437-42. PubMed
Wilkin DJ, Szabo JK, Cameron R, et al. Mutations in fibroblast growth-factor receptor 3 in sporadic cases of achondroplasia occur exclusively on the paternally derived chromosome. Am J Hum Genet 1998; 63: 711-6. PubMed
Trotter TL and Hall JG. Health supervision for children with achondroplasia. Pediatrics 2005; 116: 771-83. Pediatrics
Spranger JW, Brill PW, Poznanski A. Bone dysplasias. An atlas of genetic disorders of skeletal development. New York: Oxford university press, 2002.
Pauli RM, Breed A, Horton VK, Glinski LP and Reiser CA. Prevention of fixed, angular kyphosis in achondroplasia. J Pediatr Orthop 1997; 17: 726-33. PubMed
Ruiz-Garcia M, Tovar-Baudin A, Del Castillo-Ruiz V, et al. Early detection of neurological manifestations in achondroplasia. Childs Nerv Syst 1997; 13: 208-13. PubMed
Keiper Jr GL, Koch B and Crone KR. Achondroplasia and cervicomedullary compression: prospective evaluation and surgical treatment. Pediatr Neurosurg 1999; 31: 78-83. PubMed
Smid CJ, Modaff P, Alade A, et al.. Acanthosis nigricans in achondroplasia. Am J Med Genet A 2018. www.ncbi.nlm.nih.gov
Mesoraca A, Pilu G, Perolo A, et al. Ultrasound and molecular mid-trimester prenatal diagnosis of de novo achondroplasia. Prenat Diagn 1996; 16: 764-8. PubMed
Sargar KM, Singh AK, Kao SC. Imaging of Skeletal Disorders Caused by Fibroblast Growth Factor Receptor Gene Mutations. Radiographics 2017; 37(6): 1813-30. www.ncbi.nlm.nih.gov
Bruhl K, Stoeter P, Wietek B, et al. Cerebral spinal fluid flow, venous drainage and spinal cord compression in achondroplastic children: impact of magnetic resonance findings for decompressive surgery at the cranio-cervical junction. Eur J Pediatr 2001; 160: 10-20. PubMed
Shimony N, Ben-Sira L, Sivan Y, et al. Surgical treatment for cervicomedullary compression among infants with achondroplasia. Childs Nerv Syst 2015; 31(5): 743-50. www.ncbi.nlm.nih.gov
Inan M, Thacker M, Church C, et al. Dynamic lower extremity alignment in children with achondroplasia. J Pediatr Orthop 2006; 26: 526-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
Kopits SE. Orthopedic aspect of achondroplasia in children. Basic Life Sci 1988; 48: 189-97. www.ncbi.nlm.nih.gov
Stanley G, McLoughlin S and Beals RK. Observations on the cause of bowlegs in achondroplasia. J Pediatr Orthop 2002; 22: 112-6. PubMed
Hunter AG, Bankier A, Rogers JG, Sillence D and Scott Jr CI. Medical complications of achondroplasia: a multicentre patient review. J Med Genet 1998; 35: 705-12. PubMed
Wynn J, King TM, Gambello MJ, Waller DK, Hecht JT. Mortality in Achondroplasia Study: A 42-year follow-up. Am J Med Genet A. 2007; 143A: 2502-11. PMID: 17879967 PubMed
Takken T, van Bergen MW, Sakkers RJ, et al. Cardiopulmonary exercise capacity, muscle strength, and physical activity in children and adolescents with achondroplasia. J Pediatr Orthop 2007; 150: 26-30. www.ncbi.nlm.nih.gov
Harada D, Namba N, Hanioka Y, et al. Final adult height in long-term growth hormone-treated achondroplasia patients. Eur J Pediatr 2017; 176(7): 873-9. www.ncbi.nlm.nih.gov
Frommer A, Rödl R, Gosheger G, et al. Application of motorized intramedullary lengthening nails in skeletally immature patients : Indications and limitations. Unfallchirurg 2018; 121(11): 860-67. www.ncbi.nlm.nih.gov
Koczewski P, Shadi M. Surgical treatment of short stature of different etiology by the Ilizarov method. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2007; 13(3): 143-6. www.ncbi.nlm.nih.gov
Laubscher M, Mitchell C, Timms A, et al. Outcomes following femoral lengthening. Bone Joint J 2016; 98B: 1382-8. www.ncbi.nlm.nih.gov
Boor R, Fricke G, Bruhl K and Spranger J. Abnormal subcortical somatosensory evoked potentials indicate high cervical myelopathy in achondroplasia. Eur J Pediatr 1999; 158: 662-7. PubMed
Rimoin DL. Cervicomedullary junction compression in infants with achondroplasia: when to perform neurosurgical decompression. Am J Hum Genet 1995; 56: 824-7. PubMed
Pauli RM, Horton VK, Glinski LP and Reiser CA. Prospective assessment of risks for cervicomedullary-junction compression in infants with achondroplasia. Am J Hum Genet 1995; 56: 732-44. PubMed
Baujat G,Legeai-Mallet L, Cormier-Daire V, Le Merrer M. Achondroplasia. Best Practice & Research . Clinical Rheumatology 2008; 22: 3-18. PubMed
Autoren
Marlies Karsch-Völk, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, München
Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Orthopädie und Unfallchirurgie, Münster
Q77; Q774
Akondroplasi achondroplasi dverg dvergvekst
Dysplazja szkieletowa Wada genetyczna Niskorosłość Chondrodysplazja Chondrodystrofia płodowa Gen FGFR3 Krótkie kończyny Zwiększony obwód głowy Lordoza lędźwiowa Ucisk rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym Skrócone trąbki Eustachiusza Zapalenie ucha środkowego Obturacyjny bezdech senny Kifoza piersiowo-lędźwiowa Skrzywienie piszczeli Stenoza kanału kręgowego
Definicja: Achondroplazja jest jedną z najczęstszych form dysplazji szkieletowej i występuje z powodu wady genetycznej dziedziczonej autosomalnie dominująco. Rezultatem jest nieproporcjonalny niski wzrost z krótkimi rękami i nogami.
Ortopedia/Chirurgia urazowa
Achondroplazja
/link/fd03f46ef98e402987a78554ba5983be.aspx
/link/fd03f46ef98e402987a78554ba5983be.aspx
achondroplazja
SiteDisease
Achondroplazja
K.Reinhardt@gesinform.de
Ksilje.Reinhardt@gesinformlango@nhi.deno (patched by linkmapper)