Informacje ogólne

Definicja

• Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek (acute interstitial nephritis — AIN) jest ostrą chorobą nerek charakteryzującą się naciekami zapalnymi w śródmiąższu nerek¹.
  • Nazywane także ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.
• Chorobie zwykle towarzyszy pogorszenie czynności nerek, zaburzenia filtracji krwi i zagęszczania moczu; choroba może prowadzić do ostrej niewydolności nerek².

Częstość występowania

• Dokładna zapadalność AIN nie jest znana³.
• Zapadalność jest prawdopodobnie niedoszacowana, ponieważ do ostatecznego rozpoznania AIN wymagana jest biopsja nerki, która nie zawsze jest wykonywana².
• W retrospektywnych analizach biopsji nerki w kontekście ostrej niewydolności nerek, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek stwierdzono nawet w 18% przypadków.

Etiologia i patogeneza

• Patomechanizmem leżącym u podstaw ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek jest reakcja nadwrażliwości komórkowej na konkretne antygeny⁴.
  • Biopsja nerki wykazuje obrzęk śródmiąższowy i nacieki zapalne z eozynofilami, limfocytami, komórkami tucznymi i komórkami plazmatycznymi². 
• Najczęstszymi przyczynami ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek są¹: 
  • Leki w 70–75% przypadków
    • Antybiotyki są odpowiedzialne za 30–50% przypadków AIN wywołanych przez leki.
  • Choroby układowe, takie jak sarkoidoza, zespół Sjögrena i układowy toczeń rumieniowaty (TRU) stanowią 10–20% przypadków.
  • Zakażenia bakteryjne w 4–10% przypadków.

Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek wywołane lekami

• Leki są najczęstszą przyczyną ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek¹.
• Liczne leki mogą powodować tą chorobę, przy czym najczęściej są to antybiotyki, NLPZ i inhibitory pompy protonowej^1,5.
• Leki, które mogą wywoływać AIN obejmują na przykład:
  • antybiotyki
    • antybiotyki beta-laktamowe (penicylina, cefalosporyna)
    • aminoglikozydy (tobramycyna, gentamycyna)
    • wankomycyna
    • fluorochinolony
    • ryfampicynę
    • sulfonamidy (trimetoprym-sulfametoksazol)
  • NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne)
    • naproksen
    • ibuprofen
    • celekoksyb
  • inhibitory pompy protonowej
  • antagoniści H2 (sartany)
  • diuretyki
    • furosemidu
    • diuretyki tiazydowe
  • leki przeciwwirusowe
    • tenofowir
    • cydofowir
    • foskarnetu
    • acyklowir
    • indynawir
  • Leki przeciwgrzybicze
    • Amfoterycyna B
  • środki chemoterapeutyczne
    • cisplatyna
    • ifosfamid
    • inhibitory kinaz tyrozynowych
    • inhibitory PD-1/PD-L1
    • inhibitory CTLA-4
  • różne
    • allopurynol
    • 5-aminosalicylany (np. mesalamina)
    • lit
    • fenytoina
    • kwas zoledronowy
    • immunoglobuliny dożylne
    • środki kontrastowe zawierające jod
• Występowanie AIN wywołanego lekami nie jest zależne od dawki^1,4.
• Czynność nerek często normalizuje się po odstawieniu leku wyzwalającego¹.
• AIN zwykle nawraca lub zaostrza się po ponownym narażeniu na działanie leku^1,4.
• Okres opóźnienia od rozpoczęcia przyjmowania leków do wystąpienia AIN wynosi średnio ok. 10–14 dni⁶.
• Jednak okres opóźnienia jest zmienny i może wynosić od jednego dnia po podaniu antybiotyków do 18 miesięcy po przyjęciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)⁶.
• Odsetek przypadków ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek spowodowanego przyjmowaniem leków wzrósł w ostatnich latach ze względu na częste stosowanie antybiotyków, inhibitorów pompy protonowej i NLPZ^1,3.

Śródmiąższowe zapalenie nerek w chorobach układowych

• Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek może również występować w kontekście chorób układowych, takich jak^2,4:
  • Sarkoidoza
  • Toczeń rumieniowaty układowy
  • Zespół Sjögrena
  • Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
  • Nieswoiste zapalenia jelit
  • Choroba związana z IgG4
  • Zespół TINU (cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek i zapalenie błony naczyniowej oka).

Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek związane z zakażeniem

• Różne patogeny mogą wywoływać AIN. Należą do nich m.in.¹:
  • bakterie (np. Legionella, Leptospira, Streptococcus, Mycobacterium tuberculosis, Corynebacterium diphtheriae, Yersinia, Enterococcus, Escherichia coli, Brucella, Chlamydia, Francisella, Treponema)
  • wirusy (np. CMV, EBV, poliomawirus, adenowirus, nefropatia epidemiczna wywołana przez hantawirusy)
  • grzyby (np. Candida, Histoplasma, Coccidioides)
  • pasożyty (Leishmania, toksoplazmy).
• HIV: pacjenci z zakażeniem HIV są szczególnie podatni na AIN z powodu różnych patomechanizmów, w tym:
  • reakcji nadwrażliwości na lek
  • bezpośredniego uszkodzenia cewkowo-śródmiąższowego wywołanego przez leki przeciwretrowirusowe
  • zakażeń (gruźlica, Candida, Cryptococcus, wirusy) lub
  • zespołów immunologicznych związanych z HIV.

Inne przyczyny AIN

• Nowotwory złośliwe: białaczka, chłoniak, szpiczak mnogi⁴
• Zaburzenia metaboliczne – ostra nefrokalcynoza, nefropatia szczawianowa, nefropatia moczanowa
• Środki toksyczne i odurzające, np. kokaina.⁷

ICD-10

• N10 Ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
• N12 Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek nieokreślone jako ostre lub przewlekłe
• N14 Zmiany cewkowe i cewkowo-śródmiąższowe wywołane przez leki i metale ciężkie
  • N14.0 Nefropatia wywołana przez środki przeciwbólowe
  • N14.1 Nefropatia wywołana przez inne leki, środki farmakologiczne i biologiczne
  • N14.2 Nefropatia wywołana przez nieokreślony lek, środek farmakologiczny lub substancję biologiczną
  • N14.3 Nefropatia wywołana przez metale ciężkie
  • N14.4 Nefropatia toksyczna, niesklasyfikowana gdzie indziej
• N15.9 Choroba cewkowo-śródmiąższowa nerek, nieokreślona
• N16* Zaburzenia cewkowo-śródmiąższowe nerek w przebiegu chorób sklasyfikowanych gdzie indziej
• N17 Ostra niewydolność nerek
  • N17.8 Inna ostra niewydolność nerek

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

• Pogorszenie czynności nerek związane ze stosowaniem niektórych leków, zakażeniami lub chorobami układowymi.
• Rozpoznanie potwierdza badanie histologiczne biopsji nerki.

Rozpoznaniach różnicowych

• Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek
• Ostra martwica cewek nerkowych
• Ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek
• Nefropatia cukrzycowa
• Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych
• Nefropatia IgA
• Nefropatia błoniasta

Wywiad lekarski

• Czynników ryzyka
  • przyjmowane leki: w szczególności antybiotyki, NLPZ, inhibitory pompy protonowej, antagoniści H2, leki moczopędne, immunoterapia chorób nowotworowych
  • wcześniejsze choroby: zwłaszcza zapalne choroby układowe
  • objawy zakażenia. jako wskaźnik AIN związanego z zakażeniem
• Objawy
  • w większości nieswoiste objawy ostrej niewydolności nerek
    • ostry/podostry (od dni do tygodni) początek nudności, wymiotów i zmęczenia
    • tępy ból w okolicy lędzwiowej
    • oliguria występuje tylko u ok. 50% pacjentów¹.
    • • początkowo może występować wielomocz⁴.
      • oliguryczna niewydolność nerek zwykle w przebiegu opóźnionego rozpoznania/leczenia⁴
  • gorączka u ok. 27% pacjentów w ramach zespołu nadwrażliwości
  • osutka u ok. 15% osób dotkniętych chorobą, również w kontekście zespołu nadwrażliwości
  • obrzęki
  • bóle stawów, rzadko
  • krwiomocz makroskopowy u ok. 5% pacjentów z AIN.¹

Badanie fizykalne

• Objawy kliniczne uogólnionej reakcji alergicznej (reakcji nadwrażliwości)¹
  • klasyczna triada: gorączka, osutka i eozynofilia występuje tylko u 10% pacjentów
  • gorączka u ok. 27 %
  • plamista lub grudkowo-plamista osutka u ok. 15 %

• Objaw Goldflama może być obecny i często jest obustronnie dodatni

• Nadciśnienie tętnicze
• Obrzęki
  • może wystąpić jako część zespołu nerczycowego w AIN wywołanym lekami z grupy NLPZ².
  • ogólnie rzecz biorąc, u mniej niż 1% pacjentów z AIN rozwija się zespół nerczycowy¹.
• Zapalenie błony naczyniowej oka (uveitis)
  • jako część zespołu TINU

Diagnostyka laboratoryjna

Badanie krwi

• Pełna morfologia krwi
  • może występować leukocytoza z eozynofilią
    • eozynofilia tłumaczona jest reakcją nadwrażliwości i występuje u ok. 23% pacjentów z AIN¹.
  • małopłytkowość w AIN w ramach nefropatii epidemicznej spowodowanej zakażeniem hantawirusem
• Kreatynina, mocznik i eGFR
  • w przypadku AIN prawie zawsze należy spodziewać się wzrostu parametrów nerkowych
  • jeśli poziom kreatyniny w surowicy/osoczu jest podwyższony, należy go ponownie sprawdzić po 24 i 48 godzinach⁸
  • w zależności od indywidualnego ryzyka i przebiegu klinicznego, zwłaszcza w przypadku wystąpienia skąpomoczu/bezmoczu, oznaczanie parametrów czynności nerek powinno być początkowo wykonywane codziennie⁸.
• Inne parametry do określenia w przypadku ostrej niewydolności nerek⁸:
  • kwas moczowy (opcjonalnie)
  • elektrolity (Na, K, Ca, P)
  • stan pH krwi żylnej
  • bilirubina, albumina, glukoza, LDH, CK, CRP.

Badanie ogólne moczu

• Test paskowy moczu
  • Leukocyturia
• Osad moczu
  • leukocyty, wałeczki w moczu z krwinek białych, erytrocyty
  • brak dysmorficznych erytrocytów i wałeczków w moczu z krwinek czerwonych (których należy się spodziewać w ostrym kłębuszkowym zapaleniu nerek)
• Wydalanie białka z moczem
  • białkomocz w AIN może wahać się od całkowitego braku białka w moczu do >1 g/d⁹
  • czasami występuje towarzyszący zespół nerczycowy ze zwiększonym białkomoczem, zwłaszcza w przypadku AIN wywołanej NLPZ⁹.
• Rejestrowanie/bilansowanie objętości moczu w celu wczesnego rozpoznania skąpomoczu/bezmoczu.

Diagnostyka u specjalisty

Badania obrazowe 

• Ultrasonografia nerek
  • brak swoistych oznak, ale może wystąpić obrzęk nerek²
  • w celu wykluczenia innych patologii nerek (np. wodonercze, atrofia nerkowa).² 
• Scyntygrafia z użyciem galu
  • tylko w celu wykluczenia AIN, jeśli biopsja nie jest możliwa².

Biopsja nerki

• Biopsja nerki jest jedynym badaniem pozwalającym na ostateczne rozpoznanie AIN.
• Dostarcza również informacji na temat ciężkości, rokowania i wskazówek dotyczących etiologii².
• Wskazania do biopsji nerki w ramach AIN są następujące²:
  • brak poprawy czynności nerek po odstawieniu leku wyzwalającego
  • w przypadku niepewnego rozpoznania
  • przed rozpoczęciem leczenia glikokortykosteroidami.
• Biopsja nerki powinna być zlecana wyłącznie przez nefrologów po dokładnym rozważeniu ryzyka i korzyści oraz uwzględnieniu przeciwwskazań.

Badania dodatkowe

• Jeśli podejrzewa się AIN, które nie zostało wywołane przez leki, w zależności od obrazu klinicznego należy rozważyć następujące badania dodatkowe⁹:
  • badanie rentgenowskie lub HR-TK klatki piersiowej (sarkoidoza, gruźlica, inne zakażenia)
  • ACE (aktywności enzymu konwertującego angiotensynę) w surowicy oraz wapń w surowicy i wydalanie wapnia z moczem (sarkoidoza)
  • test Quantiferon w celu wykluczenia gruźlicy (szczególnie w przypadku ziarniniakowego AIN)
  • odpowiednie testy serologiczne w celu wykluczenia histoplazmozy, kokcydioidomikozy, toksoplazmozy i EBV
  • badanie moczu w celu wykluczenia zakażenia bakterią Legionella i posiew moczu w celu wykluczenia leptospirozy
  • ANCA w celu wykluczenia zapalenia naczyń związanego z ANCA
  • ANA i dsDNA w celu wykluczenia TRU (Toczeń rumieniowaty układowy)
  • C3 i C4 jako oznaki TRU lub choroby związanej z IgG4
  • przeciwciała przeciw Ro/SSA, przeciw La/SSb, CRP i czynnik reumatoidalny w celu wykluczenia zespołu Sjögrena
  • elektroforeza surowicy
  • badanie lampą szczelinową u pacjentów z zaczerwienieniem lub bólem oka w celu wykrycia zespołu TINU (ostre

    śródmiąższowe zapalenie nerek oraz zapalenie błony naczyniowej oka)

Wskazania do skierowania

• W przypadku podejrzenia ostrej niewydolności nerek
• Jeśli czynność nerek nie ulegnie poprawie po odstawieniu podejrzewanego leku wyzwalającego.
• Przy podejrzeniu podstawowej choroby układowej jako czynnika wyzwalającego AIN.

leczenie

Cele terapii

• Zapobieganie progresji choroby
• Normalizacja czynności nerek.

Ogólne informacje o leczeniu

• Monitorowanie czynności nerek z kontrolą równowagi płynów i elektrolitów
• Leczenie objawowe gorączki i bólu
• W przypadku AIN związanego z zakażeniem lub AIN spowodowanego chorobą układową, leczenie opiera się na terapii podstawowej przyczyny.

Leczenie AIN wywołanego lekami

• Najważniejsze jest odstawienie leku, który prawdopodobnie wywołał ostre śródmiąższowe zapalenie nerek.
• Jeśli pacjent przyjmuje kilka leków, które mogą być przyczyną AIN, odstawia się je kolejno, jeśli ostra niewydolność nerek jest łagodna. W przypadku ciężkiej ostrej niewydolności nerek, wszystkie potencjalnie wyzwalające leki są odstawiane w tym samym czasie⁹.
• Leki pilnie potrzebne do leczenia poważnej choroby podstawowej nie są odstawiane, jeśli nie ma alternatywy, a AIN nie zostało z całą pewnością rozpoznane (np. poprzez biopsję nerki)⁹.
• Jeśli czynność nerek nie ustabilizuje się w ciągu 3–7 dni po odstawieniu potencjalnie wyzwalającego leku: biopsja nerki i rozpoczęcie leczenia glikokortykosteroidami w przypadku potwierdzenia AIN w biopsji nerki⁹.
• prednizon w dawce 1 mg/kg m.c. raz na dobę przez 2 tygodnie, następnie — po ustabilizowaniu/poprawie czynności nerek — stopniowe zmniejszanie dawki; całkowity czas trwania terapii wynosi zwykle od 4 do 12 tygodni.
• AIN wywołane przez NLPZ zwykle nie reaguje na leczenie glikokortykosteroidami z nieznanych jeszcze przyczyn.
• Jeśli czynność nerek ustabilizuje się/powróci do normy w ciągu 3–7 dni po odstawieniu potencjalnie wyzwalającego leku: brak leczenia glikokortykosteroidami; dodanie leku wyzwalającego do karty alergika.
• Jeśli początkowe pogorszenie czynności nerek jest tak poważne, że dializa jest nieuchronna, należy skierować pacjenta na biopsję nerki i rozpocząć podawanie glikokortykosteroidów, jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone⁹.

Powikłania, przebieg i rokowanie

Powikłania

• Ostra niewydolność nerek
• Przejście w przewlekłe zapalenie nerek
• Przewlekła niewydolność nerek

Przebieg i rokowanie

• W przypadku wczesnego odstawienia leku wywołującego chorobę można oczekiwać powrotu czynności nerek do normy, choć często nie jest on całkowity⁹.
• W ok. U 40–60% pacjentów po AIN rozwija się przewlekła niewydolność nerek (eGFR <60 ml min)>².
• Ponowne narażenie na lek wyzwalający lub odpowiedni antygen zwykle prowadzi do szybkiego nawrotu AIN⁹.
• Im wcześniej choroba zostanie rozpoznana i im wcześniej wyleczona zostanie przyczyna choroby lub odstawione zostaną leki ją wywołujące, tym lepsze jest rokowanie odnośnie do normalizacji czynności nerek².

Informacje dla pacjentów

• Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek