Document version compare

informacje ogólne

Definicja

Dziedziczna, autosomalnie dominująca choroba wielonarządowa, która objawia się głównie zmianami skórnymi, układu nerwowego i kości oraz predysponuje do rozwoju głównie łagodnych, ale także złośliwych guzów.
Dwie podgrupy
- Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) (choroba von Recklinghausena) stanowi 96% wszystkich przypadków i charakteryzuje się między innymi licznymi nerwiakowłókniakami, plamami barwy kawy z mlekiem i glejakami nerwu wzrokowego.
- Nerwiakowłókniakowatość typu 2 (NF-2), w której występują obustronnie nerwiaki przedsionkowe i oponiaki. Zostało to omówione w osobnym artykule¹.

częstość występowania

Współczynnik chorobowości wynosi 1 na 2600–3000.
Częstość występowania jest niezależna od płci i pochodzenia etnicznego.

Etiologia i patogeneza

Dziedziczność i patofizjologia

Choroba autosomalnie dominująca
- penetracja 100%
- zmienny fenotyp i zmienna ekspresja
- Około połowa przypadków występuje rodzinnie, a druga połowa jest spowodowana spontanicznymi nowymi mutacjami.
Podłoże genetyczne
- Nerwiakowłókniakowatość 1 jest wywoływana przez różne mutacje w genie NF1 na chromosomie 17 (17q11.2), które powodują chorobę.
  - Mutacje prowadzą do produkcji wadliwego białka (neurofibrominy) działającego jako supresor guza.
  - Korelacja między genotypem a fenotypem jest niska lub jeszcze niejasna^1-3.
Występuje zwiększona zapadalność na łagodne i złośliwe guzy, głównie w OUN, ale także w innych układach narządów.
Nerwiakowłókniaki to łagodne guzy, które powstają z tkanki podporowej komórek nerwów obwodowych (komórek Schwanna, komórek okołonerwowych, fibroblastów i innych).
Nerwiakowłókniaki splotowate są podobne i powstają z pęczków nerwów mięśniowych. Mogą one przekształcić się w nowotwory złośliwe.
Oprócz powstawania guzów dochodzi do zmian w pigmentacji, dysplazji szkieletowej, deficytów neuropoznawczych i nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego.

Czynniki predysponujące

Przypadki występowania choroby w rodzinie

ICD-10

Q85.0 Nerwiakowłókniakowatość (niezłośliwa)

diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

Najpierw rozpoznanie kliniczne
Diagnostyka genetyczna jest przeprowadzana głównie w niejasnych przypadkach lub w ramach konsultacji genetycznych³.

Nerwiakowłókniakowatość 1: co najmniej dwa z następujących kryteriów

Co najmniej 6 plam barwy kawy z mlekiem o średnicy ponad 5 mm w dzieciństwie, ponad 15 mm w okresie dojrzewania i dorosłości
Co najmniej 2 nerwiakowłókniaki (potwierdzone histologicznie) lub 1 nerwiakowłókniak splotowaty
Piegowata pigmentacja w okolicy pach lub pachwin
Dysplazja długich kości rurkowych lub kości klinowej
Co najmniej 2 błędniaki tęczówki (guzki Lischa)
Glejaki nerwu wzrokowego
Krewni 1. stopnia z nerwiakowłókniakowatością typu 1³

Różicowanie

Ponieważ neurofibromatoza ma bardzo szerokie spektrum objawów i wyników klinicznych, należy rozważyć diagnostykę różnicową dla każdego indywidualnego objawu.
Dwa z kryteriów rozpoznania (plamy barwy kawy z mlekiem i piegowata pigmentacja pod pachami) występują również w innych zespołach. Jeśli są to jedyne kryteria rozpoznania u pacjenta, należy przeprowadzić badanie genetyczne w celu ustalenia ostatecznego rozpoznania.
Możliwa diagnostyka różnicowa
- występujące rodzinnie lub sporadyczne plamy barwy kawy z mlekiem
- nerwiakowłókniakowatość typu 2 (klasycznie z możliwym obustronnym nerwiakiem przedsionkowym i oponiakami)
- zespół nerwiakowłókniakowatości typu 1 (nie występują nerwiakowłókniaki i nie można wykryć mutacji genu w genie NF1)
- nerwiakowłókniakowatość segmentalna typu 1 (ograniczona do jednego segmentu ciała)
- zespół Legiusa
- zespół McCune'a-Albrighta

Wywiad lekarski

W około 50% przypadków występuje dodatni wywiad rodzinny.
Bardzo zmienny przebieg, u większości pacjentów choroba ma łagodny przebieg bez poważnych powikłań.
Większość objawów nerwiakowłókniakowatości 1 pojawia się już w dzieciństwie, a następnie rozwija się stopniowo. Nierzadko jednak choroba jest rozpoznawana dopiero w wieku dorosłym.
W przypadku pojawienia się nowych zaburzeń neurologicznych należy rozważyć guzy mózgu i przyczyny naczyniowo-mózgowe.
Guzy wewnątrzczaszkowe mogą objawiać się deficytami neurologicznymi, bólami głowy i napadami drgawek. Jednak bóle głowy są również powszechne w nerwiakowłókniakowatości niezależnie od guzów.
Wielu chorych cierpi na wysokie ciśnienie tętnicze. W przypadku nadciśnienia tętniczego należy rozważyć możliwość zwężenia tętnicy nerkowej lub guza chromochłonnego³.

Badanie fizykalne

Plamy barwy kawy z mlekiem
- jasnobrązowe, ostro odgraniczone plamy skórne o wielkości 0,5–50 cm
- Pojedyncze plamy barwy kawy z mlekiem występują u około 10% populacji.
- Nerwiakowłókniakowatość 1 charakteryzuje się klasycznie co najmniej 6 plamami.
- często pierwszy objaw, rozwijający się w ciągu pierwszych 2 lat życia
- zwiększenie rozmiaru i liczby u wszystkich dotkniętych pacjentów
Piegowata pigmentacja pod pachami i w innych obszarach wyprzeniowych, takich jak pachwiny (objaw Crowe'a)
- bardzo specyficzny objaw
- Rozwija się później niż plamy barwy kawy z mlekiem (zwykle od 5. do 8. roku życia).
- u 70% osób dotkniętych chorobą
Nerwiakowłókniaki
- łagodne guzy o bardzo niskim ryzyku zwyrodnienia
- przeważnie w kolorze skóry, miękkie guzy skóry lub tkanki podskórnej
- zwykle szeroko zakrojone, czasami również rozproszone
- głównie na tułowiu i kończynach
- rozmiar od kilku milimetrów do kilku centymetrów
- rozwój w okresie dojrzewania i młodej dorosłości, nowotwór bliżej nieokreślony przez całe życie
- częsty świąd
- Może występować również w jamie ustnej w okolicy podniebienia i języka (5–10% chorych).
- Możliwe jest również występowanie w organizmie (np. okołogałkowo, w śródpiersiu, zaotrzewnowo lub w przewodzie pokarmowym).
- Nerwiakowłókniaki kręgosłupa mogą prowadzić do deficytów czuciowych i ruchowych.
Nerwiakowłókniaki splotowate
- 30–50% chorych
- Zwykle rozwijają się w ciągu pierwszych 2 lat życia.
- rozproszone, wydłużone guzy nerwów wzdłuż przebiegu nerwu
- Często dotykają nerwu trójdzielnego i nerwów szyjnych.
- możliwe zwyrodnienie złośliwe i inwazyjny wzrost
Guzki Lischa
- łagodne, melanocytowe błędniaki tęczówki objawiające się w postaci plam na tęczówce w badaniu lampą szczelinową
- 90% chorych
- zazwyczaj około 5.–10. rokiem życia
- zwykle bezobjawowa
Nieprawidłowości kostne
- dysplazja kości klinowej
- kifoskolioza (2% przypadków)
- dysplazja kości długich, np. pseudoartroza kości piszczelowej i promieniowej (1% przypadków)
- Ogólnie rzecz biorąc, istnieje zwiększone ryzyko złamań.
nowotworów złośliwych
- glejaki nerwu wzrokowego (15% przypadków, zwykle przed ukończeniem 7. roku życia, mogą objawiać się zaburzeniami widzenia)
- gwiaździaki, nerwiaki osłonkowe, glejaki niedojrzałe, złośliwe guzy osłonek nerwów obwodowych
- Również nowotwory złośliwe poza OUN, takie jak guz chromochłonny, guz Wilmsa, mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, rakowiak dwunastnicy, białaczka, retinoblastoma, nowotwór podścieliska przewodu pokarmowego, rak piersi i czerniak złośliwy są kojarzone z neurofibromatozą 1.
Choroby sercowo-naczyniowe
- nadciśnienie tętnicze,
- wrodzone wady serca (najczęściej: zwężenie tętnicy płucnej)
- waskulopatie (m.in. zwężenie tętnicy nerkowej, koarktacja aorty, wady tętniczo-żylne)
Nieprawidłowości neuropoznawcze i opóźnienia rozwojowe (50% przypadków)

trudności w uczeniu się
Problemy behawioralne
zaburzenia rozwoju językowego
deficyty motoryczne i hipotonia mięśniowa
zaburzenia ze spektrum autyzmu
zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD)

Badanie uzupełniające

Diagnostyka genetyczna
- w razie potrzeby potwierdzenie choroby (nieobowiązkowe)
- w przypadku nietypowych objawów
- w ramach poradnictwa genetycznego
- Nie pozwala na 100% wykluczenie.
- Na ogół nie koreluje z rokowaniem.
RM,
- wykrywanie guzów ośrodkowego układu nerwowego i malformacji naczyniowych
- badania przesiewowe w celu wykrycia zmian wewnątrzczaszkowych
TK
- Może reprezentować różne guzy związane z nerwiakowłókniakowatością.
PET-TK w przypadku podejrzenia złośliwej transformacji nerwiakowłókniaka
Konwencjonalne zdjęcia rentgenowskie
- Mogą m.in. wykazać wady w obrębie kości klinowej.
- Często występują powiększone otwory międzykręgowe.
- W kościach długich mogą wystąpić obszary o zmniejszonej gęstości kości, złamania patologiczne oraz stawy rzekome.
Testy neuropsychologiczne mające na celu identyfikację trudności w nauce, określonych obszarów problemowych i ogólnych funkcji poznawczych
Badanie okulistyczne
VEP (wzrokowe potencjały wywołane)
Badanie ultrasonograficzne np. echokardiografia w celu wykluczenia wrodzonych wad serca³

Wskazania dla skierowania do specjalisty

W przypadku podejrzenia nerwiakowłókniakowatości zaleca się skierowanie do ośrodka specjalistycznego³.

Leczenie

Cele terapii

Nie jest dostępne leczenie ukierunkowane na wyleczenie choroby.
Celem jest utrzymanie sprawności funkcjonalnej i jakości życia w odniesieniu do różnych objawów choroby.
Zazwyczaj należy skoncentrować się na miejscowym leczeniu guza.
Leczenie jest złożone.
- Powinno być przeprowadzone pod nadzorem specjalistów.
- I powinno mieć charakter interdyscyplinarny.
- Wykazano, że centralizacja leczenia poprawia rokowanie³.

Ogólne informacje o leczeniu

Regularne kontrole przebiegu w celu oceny możliwych powikłań
- monitorowanie wzrostu u dzieci
- ocena rozwoju neuropoznawczego, motorycznego i psychospołecznego, zwłaszcza u dzieci
- ciśnienia tętniczego,
- badanie neurologiczne
- Badanie skóry
- kontrole okulistyczne i laryngologiczne
- badanie układu mięśniowo-szkieletowego
- badanie kardiologiczne i w razie potrzeby Echokardiografia (ECHO)
- lub RM,
Plamy barwy kawy z mlekiem nie wymagają leczenia. W razie potrzeby możliwe są zabiegi kosmetyczne.
Nerwiakowłókniaki zwykle również nie wymagają leczenia. Mogą być leczone chirurgicznie, jeśli powodują dyskomfort, zwiększają swój rozmiar lub są problematyczne pod względem kosmetycznym. Mogą wystąpić nawroty.
Złośliwa transformacja może wystąpić w przypadku nerwiakowłókniaków splotowatych (8–13%).
- Nasilające się objawy i szybki wzrost rozmiarów są podejrzanymi oznakami złośliwego zwyrodnienia.
- Leczniczo, jeśli to możliwe, wykonuje się wycięcie chirurgiczne.
- Imatynib i inne leki chemoterapeutyczne mogą prowadzić do zmniejszenia rozmiarów.
Leczeniem z wyboru glejaków nerwu wzrokowego jest chemoterapia.
Inne guzy i nowotwory złośliwe są leczone zgodnie z ich etiologią.
W przypadku nieprawidłowości neurokognitywnych konsultacje, wsparcie i w razie potrzeby leczenie, np. przy wsparciu psychologów i psychiatrów dziecięcych i młodzieżowych, logopedów, terapeutów zajęciowych, nauczycieli pedagogiki specjalnej.
Współopieka okulistyczna
lub szukanie przyczyn i leczenie nadciśnienia tętniczego
W razie potrzeby współleczenie kardiologiczne i angiologiczne w przypadku nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego
W razie potrzeby współleczenie ortopedyczne i fizjoterapia
Ze względu na tendencję do osteopenii i zwiększone ryzyko złamań należy rozważyć środki stylu życia, takie jak ćwiczenia fizyczne i odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D.
Obecnie testowane są różne rodzaje leczenia farmakologicznego nerwiakowłókniakowatości³.

Przebieg, powikłania i rokowanie

przebieg

Pierwsze objawy nerwiakowłókniakowatości 1 pojawiają się w dzieciństwie, a następnie rozwijają się przez kolejne lata i dziesięciolecia.
Ukierunkowane badania przedmiotowe powinny umożliwić rozpoznanie choroby w wieku 6 lat.
Niemniej jednak nierzadko rozpoznanie zostaje postawione dopiero w wieku dorosłym.
Nie można przewidzieć przebiegu choroby u poszczególnych osób³.

powikłania

Transformacja złośliwa, zwłaszcza w przypadku nerwiakowłókniaków splotowatych
Występowanie innych nowotworów złośliwych
Objawy przemieszczenia występują również w łagodnych guzach, np. deficyty neurologiczne i napady drgawek
Upośledzenie wzroku w glejakach nerwu wzrokowego
Uszkodzenia następcze przy wrodzonych wadach serca i waskulopatiach
Choroby wtórne i powikłania nadciśnienia tętniczego
Złamania patologiczne i powikłania ortopedyczne
Problemy psychospołeczne³

Rokowania

Zależą od stopnia zaawansowania choroby, szczególnie w odniesieniu do występowania nowotworów złośliwych i deformacji.
Oczekiwana długość życia jest niższa w neurofibromatozie 1 w porównaniu do normalnej populacji³.

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentów?

O przebiegu choroby, powikłaniach, wczesnym wykrywaniu i środkach zapobiegawczych
Wszystkim pacjentom i rodzinom z nerwiakowłókniakowatością należy zaoferować doradztwo ze strony specjalistów w dziedzinie genetyki medycznej.
- Ryzyko przekazania choroby dzieciom przez osobę dotkniętą chorobą wynosi 50%.
- Ryzyko przeniesienia choroby na członków rodziny bez objawów choroby jest minimalne³.

Informacje dla pacjentów w Deximed

nerwiakowłókniakowatości typu 1

Ilustracje

nerwiakowłókniakowatość typu 1

Nerwiakowłókniak w nerwiakowłókniakowatości typu 1

Piegowata pigmentacja w okolicy pachowej przy nerwiakowłókniakowatości typu 1

Plamy barwy kawy z mlekiem

Quellen

Literatur

Le C, Bedocs PM. Neurofibromatosis. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. PMID: 29083784 www.ncbi.nlm.nih.gov
Adil A, Singh AK. Neurofibromatosis Type 1 (Von Recklinghausen). In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020. PMID: 29083628 www.ncbi.nlm.nih.gov
Hirbe AC, Gutmann DH. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol. 2014;13(8):834‐843. PMID: 25030515 www.thelancet.com
Lammert M, Friedman JM, Kluwe L, Mautner VF. Prevalence of neurofibromatosis 1 in German children at elementary school enrollment. Arch Dermatol 2005; 141: 71-4. PMID:15655144 jamanetwork.com
Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. PMID: 31010905 pediatrics.aappublications.org
Theos A, Korf BR. Pathophysiology of Neurofibromatosis Type 1. Ann Intern Med 2006; 144: 842-49. PMID: 16754926 annals.org

Autoren

Anneke Damberg, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, Münster

Nerwiakowłókniakowatość typu 1

Streszczenie