Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (ang. skr. MEN)

Streszczenie

  • Definicja:odnosi się do grupy chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco, które prowadzą do rozwoju guzów neuroendokrynnych i nieneuroendokrynnych. Rozróżnia się 4 typy: MEN1, MEN2A, MEN2B i MEN4.
  • Epidemiologia:MEN1: od 1:10 000 do 1:100 000. MEN2A: 1:2 mln. MEN2B: 1:39 mln. MEN4: niejasna częstość.
  • Objawy:zależą od dotkniętego narządu i wytwarzanych hormonów. W MEN1 często występują pierwotna nadczynność przytarczyc i wrzody żołądka i dwunastnicy, w MEN2 rak rdzeniasty tarczycy i guzy chromochłonne.
  • Diagnostyka:procedury obrazowania, morfologia krwi, elektrolity, poziomy hormonów, badania genetyczne.
  • Terapia:często multimodalna.

Informacje ogólne

Definicja

  • Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (MEN) odnosi się do grupy chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco1, które prowadzą do rozwoju guzów neuroendokrynnych i nieneuroendokrynnych. Rozróżnia się cztery typy: MEN1, MEN2A, MEN2B oraz MEN4.
  • Gruczolakowatość często objawia się klinicznie około 35 roku życia, ale opisano również przypadki, w których guzy złośliwe pojawiły się już w dzieciństwie.

MEN typu 1 (zespół Wermera)

  • Częste jednoczesne występowanie guzów neuroendokrynnych przytarczyc, przysadki mózgowej, dwunastnicy i trzustki.2
  • Początkowe objawy kliniczne są często spowodowane pierwotną nadczynnością przytarczyc, (> 80% przypadków) spowodowaną przerostem przytarczyc.
  • Obecnie znanych jest jednak wiele innych guzów, które również mogą być związane z MEN1: oponiaki, wyściółczaki, rak sutka, guzy neuroendokrynne (NET)płuc, NET żołądka, guzy chromochłonne, guzy skóry, nowotwory grasicy.2 

MEN typu 2A (zespół Sipple'a)

MEN typu 2B:

  • Występowanie:3
    • rdzeniasty rak tarczycy (> 80% przypadków)
      • bardzo agresywny, często już w młodym wieku
    • guz chromochłonny (60% przypadków)
      • przeważnie obustronny
    • nerwiaki śluzówkowe/zwojakonerwiaki jelit
    • często budowa marfanoidalna i deformacje szkieletu.

MEN typu 4

Częstość występowania

  • MEN typu 1 jest najczęstszym wariantem (1:30 000), z jednorodnym rozkładem płci.6
  • MEN typu 2A występuje znacznie rzadziej, z zapadalnością ok. 1:1 mln.7
  • Zapadalność MEN typu 2B szacuje się na 1:39 mln.  
  • MEN typu 4: bardzo rzadka, zapadalność niejasna

Etiologia i patogeneza

MEN typu 1 (zespół Wermera)

  • MEN typu 1 jest chorobą autosomalną dominującą wywoływaną mutacją w genie supresorowym guza MEN1 na długim ramieniu chromosomu 11 (pozycja 11q13).8

MEN typu 2A (zespół Sipple'a)

  • MEN typu 2A jest również dziedziczony w sposób autosomalny dominujący.
  • W ok. W 95% przypadków występuje mutacja protoonkogenu RET (c-Ret) na chromosomie 10 w pozycji 10q11.2, w eksonach 10, 11 i 14.8
  • Ze względu na niepełną penetrancję u ok. 30% osób dotkniętych tą chorobą nigdy nie występują guzy endokrynne.

MEN typu 2B:

  • Podobnie jak MEN typu 2A, MEN typu 2B jest spowodowany autosomalną dominującą mutacją w protoonkogenie RET, ale zwykle w eksonie 16.9

MEN typu 4

  • Fenotyp podobny do MEN 1, ale z mutacją w genie CDKN1B.4

Czynniki predysponujące

  • Autosomalne dominujące choroby dziedziczne spowodowane mutacjami genów.

ICD-10

  • E31 Zaburzenia wielogruczołowe
    • E31.1 Wielogruczołowa nadczynność
    • E31.8 Inne zaburzenia wielogruczołowe
  • E34 Inne zaburzenia wydzielania wewnętrznego
    • E34.8 Inne określone zaburzenia wydzielania wewnętrznego

diagnostyka

rozpoznaniach różnicowych

  • Większość guzów w trzustce, tarczycy, przysadce mózgowej, przytarczycach i nadnerczach rozwija się spontanicznie i nie jest wywołanych przez MEN.

Wywiad lekarski i badanie przedmiotowe

MEN typu 1 (zespół Wermera)

  • Szerokie spektrum objawów spowodowanych różnymi guzami endokrynnymi wydzielającymi hormony.
  • Możliwe jest występowanie kilku zjawisk guzowych – i często jest to pierwszy objaw choroby podstawowej.
  • Manifestacja objawów klinicznych zwykle około 40. roku życia
  • Najczęstsze objawy kliniczne to:
    • pierwotna nadczynność przytarczyc (w ok. 80% przypadków), spowodowana przerostem przytarczyc
    • hiperkalcemia w wyniku nadczynności przytarczyc; typowe objawy:
      • wielomocz, polidypsja, kamienie nerkowe
      • Bóle kostne
      • zmęczenie, depresja i psychozy
      • niespecyficzne objawy, takie jak dolegliwości nerwowo-mięśniowe i reumatyczne.
    • zespół Zollingera-Ellisona z wrzodami żołądka i dwunastnicy oraz hipergastrynemią wtórną do żołądkowiaka (w ok. 70% przypadków)1
    • ból głowy lub ubytki widzenia w wyniku guza przysadki mózgowej
      • brak miesiączki i mlekotok jako objawy hormonalnie czynnego prolaktynoma
      • akromegalia (duże dłonie, stopy, broda, język) w przypadku zwiększonego uwalniania hormonów wzrostu
    • Guzy skóry (przede wszystkim naczyniakowłókniaki, włókniaki i collagenoma)
      • cecha diagnostyczna w przypadku częstego występowania
      • Naczyniakowłókniaki są teleangiektatyczne, w kolorze skóry, o średnicy 1–4 mm i zwykle zlokalizowane centralnie na twarzy.6
      • Collagenoma mają rozmiar do 2 cm, kolor skóry i zwykle występują w górnej części tułowia i w obrębie szyi.
      • Kaszel, duszność i objawy spowodowane miejscowym przemieszczeniem/przerzutami w przebiegu guzów rakowiaka w okolicy grasicy i płuc.
        • w większości nieaktywne hormonalnie i bardzo agresywne10

MEN typu 2A (zespół Sipple'a)

MEN typu 2B:

  • Pogrubiałe wargi i powiększony język w nerwiakach śluzowych
  • Często marfanoidalna budowa
  • Objawy wywołane rdzeniastym rakiem tarczycy
    • często bardzo agresywny z wczesnymi przerzutami
    • głównie w młodym wieku
  • Objawy spowodowane przez guz chromochłonny, patrz powyżej  
  • Częste występowanie wad rozwojowych przewodu pokarmowego i szkieletu
  • Opóźniony początek dojrzewania w ok. 40% przypadków

MEN typu 4

Badanie uzupełniające w gabinecie lekarza rodzinnego

Diagnostyka specjalistyczna

  • Ze względu na dużą liczbę różnych objawów guza podano tu jedynie podsumowanie możliwych parametrów diagnostycznych; nie chodzi w tym przypadku o algorytm diagnostyczny.

Diagnostyka laboratoryjna 

  • Chromogranina A (ogólny marker nowotworowy dla nowotworów neuroendokrynnych)
    • często podwyższony w guzach chromochłonnych, guzach neuroendokrynnych (NET) jelita cienkiego i trzustki.
    • nie jako badanie przesiewowe, ale do obserwacji przebiegu, ponieważ koreluje z masą guza
  • Kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA)
    • produkt rozkładu serotoniny
    • wykrywalny głównie w NET jelita cienkiego
    • w przypadkach podejrzenia zespół rakowiaka
  • Swoista enolaza neuronowa (NES)
    • jednorazowo przy pierwszym rozpoznaniu, marker prognostyczny, ponieważ jest często podwyższony w agresywnych i intensywnie rozrastających się NET
  • Polipeptyd trzustkowy (PP)
    • w przypadku nieznanego nowotworu pierwotnego
  • Insulina/C-peptyd
  • Gastryna
    • jednorazowo w przebiegu NET dwunastnicy
    • w przypadkach podejrzenia Zespół Zollingera-Ellisona
      • tutaj dodatkowo oznaczenie wartości pH kwasu żołądkowego
      • wartość pH < 2 jako wskaźnik zwiększonej produkcji kwasu żołądkowego
  • Glukagon
    • w przypadkach podejrzenia glukagonoma
  • VIP
    • w przebiegu biegunek i przy podejrzeniu guza wydzielającego VIP
  • PTHrP (peptyd uwalniający parathormon)
  • kalcytonina 
  • ACTH/kortyzol
  • GHRH
  • Metanefryna 

Diagnostyka genetyczna

  • Diagnostyka genetyczna/badania przesiewowe w kierunku MEN1 w następujących przypadkach:
    • rodzinne występowanie NET
    • mnogie NET trzustki
    • występowanie gastrinoma
    • występowanie insulinoma, zwłaszcza w wieku < 30 lat>
    • obecność co najmniej 2 guzów typowych dla MEN1
    • 70% wszystkich członków rodziny z klasycznym rodzinnym MEN typu 1 ma wykrywalną mutację MEN 1.11
  • Diagnostyka genetyczna/badania przesiewowe w kierunku MEN2 w następujących przypadkach: 

Badania obrazowe

  • W zależności od wyników badań klinicznych, stopnia zaawansowania, zróżnicowania i jednostki chorobowej 
    • Badanie PET/TK receptorów somatostatynowych 
    • SPECT/TK
    • FDG PET/TK
    • TK ze środkiem kontrastowym
    • MRI z kontrastem
    • endoskopia
    • Echokardiografia (ECHO)
    • Badanie ultrasonograficzne

Wskazania do skierowania

  • Skierowanie do oddziału specjalistycznego (szpital uniwersytecki) w przypadku podejrzenia mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

leczenie

Informacje ogólne

  • Ze względu na dużą liczbę możliwych guzów i objawów omówionych zostanie tylko kilka często występujących jednostek chorobowych. 

Leczenie farmakologiczne

  • Prolaktynoma 
    • antagoniści dopaminy
  • Przerzuty raka rdzeniastego tarczycy
    • inhibitory kinazy tyrozynowej
  • Nieoperacyjny guz gastrynowy
    • leczenie objawowe inhibitorami pompy protonowej w wysokich dawkach
  • Nieoperacyjny guz wydzielający VIP
    • kontrola objawów za pomocą analogów somatostatyny

Leczenie chirurgiczne

  • Guz gastrynowy 
    • resekcja chirurgiczna i limfadenektomia 
  • Guz wydzielający VIP/glucagonoma 
    • Resekcja trzustki i limfadenektomia
  • nadczynność przytarczyc
    • (subtotalna) tyreoidektomia
    • uwaga: częste nawroty pHPT!
    • Alternatywnie: całkowita paratyroidektomia i wszczepienie przytarczycy w tkankę przedramienia; w przypadku nawrotu nadprodukcji operacja jest mniej skomplikowana niż w okolicy szyi.
  • Guzy endokrynne trzustki
    • całkowita resekcja, jeśli to możliwe
  • Guzy neuroendokrynne płuc/grasicy/przewodu pokarmowego 
    • całkowita resekcja, jeśli to możliwe
    • W zaawansowanych stadiach również operacyjne zmniejszenie masy guza (debulking), aby uniknąć miejscowych powikłań (np. mechaniczna niedrożność jelit).
  • Guzy nadnercza
    • nieczynne hormonalnie i < 3 cm: „watch and wait“
    • hormonalnie czynne lub > 3 cm: minimalnie inwazyjna resekcja
  • Rdzeniasty rak tarczycy9
    • całkowita resekcja i limfadenektomia
    • profilaktyczna tyreoidektomia zalecana w przypadku MEN212-13

Profilaktyka

  • Badania przesiewowe/diagnostyka genetyczna u krewnych osób dotkniętych chorobą
  • Profilaktyczna tyreoidektomia zalecana w przypadku MEN213
  • Regularna obserwacja w doświadczonym ośrodku dla osób ze znanym statusem mutacji

Psychoonkologia

  • Skontaktowanie pacjentów i krewnych z zespołem psychoonkologicznym i opieka nad nimi
  • Wysokie obciążenie spowodowane wczesnym występowaniem potencjalnie złośliwych nowotworów 
    • częste jednoczesne występowanie kilku nowotworów
    • dożywotnie, ciągłe badania kontrolne, nigdy nie "wyleczony", ciągły strach przed nawrotem.
  • Krewni 1. stopnia mają 50% ryzyko zachorowania na tę chorobę.2
    • istotne dla płodności i planowania rodziny

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • W zależności od występujących nowotworów
  • Istnieje zwiększone ryzyko śmiertelności w MEN typu 1 przy występowaniu rakowiaków i nowotworów dwunastnicy i trzustki.14
  • W MEN typu 2 często rozwija się rdzeniasty rak tarczycy.
  • Rokowanie w przypadku MEN typu 2B jest gorsze niż w przypadku MEN typu 1 i 2A. Wynika to z tendencji do bardziej agresywnych guzów, zwłaszcza tarczycy i nadnerczy.

powikłań

rokowania

  • Guzy neuroendokrynne mogą nawracać jako nowotwory klonalne, w związku z czym konieczne jest ścisłe monitorowanie przez całe życie.
    • Jeśli to możliwe, pacjenci powinni być objęci opieką w doświadczonym ośrodku i przez wielodyscyplinarny zespół 
  • Ogólnie osoby z zespołem MEN mają krótszą średnią długość życia; dla pacjentów z zespołem MEN typu 1 wynosi ona średnio 55 lat.14
  • Niekorzystne prognostycznie w MEN typu 1 jest występowanie agresywnych guzów endokrynnych trzustki i/lub rakowiaków.14
    • Zespół Zollingera-Ellisona, który przed erą IPP był często wymieniany jako główna przyczyna zgonów, można obecnie dobrze kontrolować.14
  • Rokowanie w przypadku MEN typu 2 jest uzależnione od agresywności guza tarczycy.9
    • profilaktyczna tyreoidektomia12,15

Informacje dla pacjentów

O czym należy poinformować pacjentki?

  • Informacje o dziedziczeniu autosomalnym dominującym i o tym, że krewni również mogą być dotknięci chorobą.
    • Ew. zaproponuj wspólną rozmowę z członkami rodziny.

Informacje dla pacjentów w Deximed

Quellen

Literatur

  1. Newey, P. J. (2017). Multiple endocrine neoplasia. Medicine, 45(9), 538-542. doi.org
  2. Brandi ML, Agarwal SK, Perrier ND, Lines KE, Valk GD, Thakker RV. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1: Latest Insights. Endocr Rev. 2021 Mar 15;42(2):133-170. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. van Treijen MJC, de Vries LH, Hertog D, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. 2022 Jan 2. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000–. PMID: 29465928. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Frederiksen A, Rossing M, Hermann P, Ejersted C, Thakker RV, Frost M. Clinical Features of Multiple Endocrine Neoplasia Type 4: Novel Pathogenic Variant and Review of Published Cases. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Sep 1;104(9):3637-3646. www.ncbi.nlm.nih.gov
  5. Lee M, Pellegata NS. Multiple endocrine neoplasia type 4. Front Horm Res. 2013;41:63-78. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  6. Darling TN, Elston DM. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. Medscape. New York 2015. emedicine.medscape.com
  7. Yasir M, Mulji NJ, Kasi A. Multiple Endocrine Neoplasias Type 2. [Updated 2021 Aug 30]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519054/ www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Johnston LB, Chew SL, Trainer PJ: Screening children at risk of developing inherited endocrine neoplasia syndromes. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52: 127-36. PubMed
  9. van Treijen MJC, de Vries LH, Hertog D, et al. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. [Updated 2022 Jan 2]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK481898/ www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Goudet P, Murat A, Cardot-Bauters C, et al. Thymic neuroendocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: a comparative study on 21 cases among a series of 761 MEN1 from the GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). World J Surg 2009; 33: 1197. PubMed
  11. Agarwal SK, Ozawa A, Mateo CM, Marx SJ. The MEN1 gene and pituitary tumours. Horm Res 2009; 71 Suppl 2: 131. www.karger.com
  12. Ordóñez J, Pérez-Egido L, García-Casillas MA, Del Cañizo A, Fanjul M, de la Torre M, Bada I, Blanco MD, Cerdá J, Molina E, Peláez D, de Agustín JC. Management and results of thyroidectomies in pediatric patients with MEN 2 syndrome. J Pediatr Surg. 2021 Nov;56(11):2058-2061. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Prete FP, Abdel-Aziz T, Morkane C, Brain C, Kurzawinski TR; MEN2 in Children UK Collaborative Group. Prophylactic thyroidectomy in children with multiple endocrine neoplasia type 2. Br J Surg. 2018 Sep;105(10):1319-1327. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  14. Ito T, Igarashi H, Uehara H, Berna MJ, Jensen RT. Causes of death and prognostic factors in multiple endocrine neoplasia type 1: a prospective study: comparison of 106 MEN1/Zollinger-Ellison syndrome patients with 1613 literature MEN1 patients with or without pancreatic endocrine tumors. Medicine (Baltimore). 2013 May;92(3):135-181. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  15. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, Owzar K, DeBenedetti MK, Wells SA. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 2005; 353: 1105-13. PubMed
  16. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 2990. PubMed

Autor*innen

  • Kristin Haavisto, Dr. med., Fachärztin für Innere Medizin und Hämato-/Onkologie, Münster.
E31; E311; E318; E34; E348
Insulinom; multippel endokrin neoplasi; men; Hyperparatyreoidisme; Feokromocytom; Multipel endokrin neoplasi (MEN)
Insulinom; Hyperparathyreoidismus; Phäochromozytom; MEN; Tumoren; Wermer-Syndrom; Wermer Syndrom; MEN Typ 1; Sipple-Syndrom; Sipple Syndrom; MEN Typ 2A; MEN Typ 2B; Hyperparathyreoidismus; Phäochromozytom; muköse Neurome; Schilddrüsenkarzinom; Zollinger-Ellison-Syndrom; Zollinger Ellison Syndrom
Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (ang. skr. MEN)
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja:odnosi się do grupy chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco, które prowadzą do rozwoju guzów neuroendokrynnych i nieneuroendokrynnych. Rozróżnia się 4 typy: MEN1, MEN2A, MEN2B i MEN4.
Endokrynologia/Diabetologia
Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (ang. skr. MEN)
/link/fa3180775c1f4e5f83609dc3bd5aae17.aspx
/link/fa3180775c1f4e5f83609dc3bd5aae17.aspx
mnoga-gruczolakowatosc-wewnatrzwydzielnicza-ang-skr-men
SiteDisease
Mnoga gruczolakowatość wewnątrzwydzielnicza (ang. skr. MEN)
K.Reinhardt@gesinform.de
Kanders@nhi.Reinhardt@gesinform.de (patched by linkmapper)no
pl
pl
pl