Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Zespół rakowiaka

Streszczenie

  • Definicja: Zespół rakowiaka to zespół objawów klinicznych, wynikających z wydzielania serotoniny do krążenia ogólnoustrojowego przez guzy neuroendokrynne (NET) i/lub ich przerzuty.
  • Częstość występowania: U 20–30% wszystkich pacjentów z NET jelita czczego/jelita krętego i przerzutami do wątroby występuje zespół rakowiaka.
  • Objawy: Napadowe zaczerwienienie twarzy („uderzenia gorąca”) i biegunka to główne objawy; mogą również wystąpić pocenie się, ból brzucha i świszczący oddech.
  • Wyniki: Zwężenie w obrębie oskrzela, tachykardia, w przypadku włóknienia wsierdzia objawy niewydolności prawokomorowej.
  • Diagnostyka: Badania laboratoryjne (chromogranina A i kwas 5-hydroksyindolooctowy), procedury obrazowania i badanie histopatologiczne po biopsji.
  • Leczenie: Leczenie farmakologiczne antagonistami serotoniny. Chirurgiczna resekcja guza pierwotnego i przerzutów, jeśli to możliwe. Ewentualnie uzupełnienie przez cewnikowe procedury interwencyjne i medycynę nuklearną.

Informacje ogólne

Definicja

  • Zespół rakowiaka to zespół objawów klinicznych, wynikających z wydzielania serotoniny przez guzy neuroendokrynne (NET) i/lub ich przerzuty.
    • główne objawy to:
      • biegunka (ok. 80 %)
      • zaczerwienienie skóry („uderzenia gorąca”) (ok. 50–80 %)
        • zwłaszcza twarz i tułów
    • inne możliwe objawy:
      • skurcze brzucha
      • duszność
      • skurcz oskrzeli
      • objawy niewydolności prawokomorowej
      • kołatanie serca
      • pellagra (spowodowana niedoborem niacyny)

Częstość występowania

  • Zapadalność
    • roczna zapadalność na NET ok. 2–5/100.0001-2
    • zapadalność na NET jelita cienkiego ok. 0,3–1,1/100.0003
  • Wiek
    • średni wiek w momencie rozpoznania ok. 60–65 lat3
  • Płeć
    • brak wyraźnego zwiększenia zapadalności u jednej z płci4
  • Pochodzenie etniczne
    • W porównaniu z pacjentami pochodzenia europejskiego, NET występują częściej u pacjentów pochodzenia afrykańskiego i rzadziej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego3.

Etiologia i patogeneza

  • NET to heterogenna grupa nowotworów, które mogą występować we wszystkich narządach.
  • Występują najczęściej w przewodzie pokarmowym (61%), oskrzelach i płucach (27%).
    • Najczęstsze lokalizacje w przewodzie pokarmowym to:
      • jelito cienkie (31%)
      • odbytnica (26%)
      • okrężnica (18%)
      • trzustka (12%)
      • żołądek (9%) i
      • wyrostek robaczkowy (6%)
  • Charakteryzują się one immunohistologicznym wykrywaniem markerów neuroendokrynnych (chromogranina A, synaptofizyna).
  • Dychotomia morfologiczna NET na:
    • dobrze zróżnicowane, wolno rosnące guzy neuroendokrynne (NET G1, NET G2, NET G3)
    • słabo zróżnicowane, szybko rosnące raki neuroendokrynne (NEC G3)
  • Wszystkie NET mają zasadniczo potencjał złośliwy.
  • Ok. 80% NET w jelicie cienkim lub trzustce jest złośliwych, podczas gdy tylko ok. 15% w żołądku, wyrostku robaczkowym lub odbytnicy.
  • W zależności od produkcji hormonów NET dzielą się na:
    • NET funkcjonalnie nieaktywne
    • NET funkcjonalnie aktywne
  • Około 20% NET przewodu pokarmowego jest funkcjonalnie aktywnych.
  • W zależności od produkowanego hormonu mogą wystąpić różne wiodące objawy/zespoły, w tym zespół rakowiaka, nawracające owrzodzenia, hipoglikemia, cukrzyca, hipokaliemia.
  • Zespół rakowiaka jest najczęściej powodowany przez wytwarzające hormony przerzuty NET z jelita czczego, krętego, wyrostka robaczkowego i bliższego odcinka jelita grubego5.
    • zespół rakowiaka u ok. 20–30% pacjentów z przerzutowymi NET jelita cienkiego3
    • głównie u pacjentów z przerzutami do wątroby (95%), w rzadszych przypadkach również z przerzutami do przestrzeni zaotrzewnowej lub jajników (5%)3
    • w przypadku rakowiaków płuc zespół rakowiaka możliwy również bez przerzutów do wątroby
  • Zespół rakowiaka spowodowany uwalnianiem5:
    • serotoniny
      • normalnie konwersja 99% tryptofanu w diecie do niacyny, <1% do serotoniny>2
      • w zespole rakowiaka zwiększona produkcja serotoniny i ewentualnie niedobór niacyny
    • tachykinin
    • bradykininy
    • prostaglandyn
    • histaminy
  • Przerzuty do wątroby powodują bezpośrednie uwalnianie serotoniny, między innymi do ośrodkowego układu żylnego, a tym samym rozprzestrzenianie się i działanie ogólnoustrojowe.
    • wazodylatacja
    • stymulacja mięśni gładkich
    • zwiększona motoryka przewodu pokarmowego
    • zwężenie w obrębie oskrzela
    • w dalszym przebiegu ewentualnie niewydolność prawokomorowa spowodowana włóknieniem wsierdzia z niedomykalnością zastawki trójdzielnej/zwężeniem zastawki płucnej (zespół Hedingera)
  • Brak objawów spowodowanych uwalnianiem serotoniny i innych substancji z guza pierwotnego przewodu pokarmowego do układu żyły wrotnej, ponieważ inaktywacja następuje w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).

Czynniki predysponujące

  • Występowanie w większości przypadków prawdopodobnie sporadyczne
  • Dodatni wywiad rodzinny u 1% pacjentów2
  • U niektórych pacjentów pewną rolę może odgrywać gen MEN-1 (MEN = mnogie nowotwory endokrynne)2.

ICPC-2

  • T99 zaburzenia endokrynologiczne, metaboliczne, odżywcze, inne chory, inne

ICD-10

  • E34 Inne zaburzenia wydzielania wewnętrznego
    • E34.0 Zespół rakowiaka

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Rozpoznanie na podstawie:
    • objawów klinicznych
    • testów laboratoryjnych
    • diagnostyki obrazowej
    • histologicznego wykrycia NET

Diagnostyka różnicowa

Wywiad lekarski

  • Wypieki (zaczerwienienie), uderzenia gorąca
    • Występują w ok. 50–80% przypadków.
    • szczególnie w obszarze twarzy i górnej części ciała
    • czas trwania początkowo raczej krótki (kilka minut), w dalszym przebiegu coraz dłuższy do kilku godzin6
    • spontaniczne wystąpienie lub wywołanie przez4:
      • alkohol
      • pokarmy zawierające tyraminę (np. ser)
      • wysiłek fizyczny lub stres psychiczny
  • Biegunka
    • Występuje w ok. 80% przypadków3.
    • wypróżnienia zwykle wodniste i bez domieszki krwi
  • Ból i skurcze brzucha (10–34%)
  • Dolegliwości astmatyczne (4–18%)
  • Osłabienie sprawności/obrzęki nóg w niewydolności prawokomorowej (ok. 25–50 %)3,7
  • Kołatanie serca

Badanie przedmiotowe

  • Podczas napadu
    • uderzenia gorąca
    • zwężenie w obrębie oskrzela
  • Teleangiektazje
  • Objawy niewydolności prawokomorowej
    • obrzęki, zastój na wejściu
    • osłuchowa niedomykalność zastawki trójdzielnej3
  • Rzadko wyczuwalna masa w jamie brzusznej w przypadku zaawansowanego guza pierwotnego, hepatomegalia w przypadku rozległych przerzutów do wątroby

Badanie uzupełniające w praktyce lekarza rodzinnego

Badanie ultrasonograficzne

  • Wykrywanie przerzutów do wątroby3

Diagnostyka specjalistyczna

Testy laboratoryjne

  • W przypadku konkretnego podejrzenia NET należy oznaczyć chromograninę A (CgA) i kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIES)3.
    • CgA to najważniejszy ogólny marker nowotworowy w NET, ale nie powinien być stosowany do badań przesiewowych.
    • W przypadku podejrzenia zespołu rakowiaka należy wykonać oznaczenie 5-HIES w 24-godzinnej zbiórce moczu.
Chromogranina A (CgA) w surowicy
  • Marker dla NET
    • swoistość 86%
    • czułość 68%
  • Diagnostyka różnicowa podwyższonych wartości CgA3
Kwas 5-hydroksyindolooctowy (5-HIES) w 24-godzinnej zbiórce moczu
  • 5-HIES jest produktem rozpadu serotoniny.
  • Oznaczanie 5-HIES w 24-godzinnej zbiórce moczu jest, obok CgA, najważniejszym parametrem laboratoryjnym do wykrywania i monitorowania zaawansowanego hormonalnie czynnego NET jelita cienkiego.
  • Wartość w diagnostyce zespołu rakowiaka
    • czułość 100%3
    • swoistość 85–90%
  • 3 dni przed okresem pobierania moczu należy odstawić:
    • określone pokarmy (np. pomidory, banany, orzechy włoskie itp.)
    • używki (alkohol, nikotyna, kofeina)
    • niektóre leki (np. paracetamol, ASA, l-dopa itp.).
  • Nie zaleca się oznaczania serotoniny w surowicy3
    • mniej czułe i specyficzne niż 5-HIES

Diagnostyka obrazowa

  • TK, RM3
    • W przypadku pierwotnej diagnostyki NET jamy brzusznej lub przerzutów należy wykonać obrazowanie przekrojowe za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego.
    • Badania powinny być wzmocnione kontrastem.
    • Szczególne formy to enterografia TK/MR/enterokliza (rozszerzenie jelita mieszaniną wody i mannitolu w celu lepszej oceny)
  • Procedury medycyny nuklearnej
    • Centralnym elementem diagnostyki NET jest również obrazowanie receptorów metodami medycyny nuklearnej z wykorzystaniem analogów somatostatyny.
    • Tam, gdzie jest to możliwe i dostępne, funkcjonalne obrazowanie receptorów somatostatynowych (SSTR) powinno być wykonywane przy użyciu SSTR-PET/TK.
  • Badanie ultrasonograficzne z kontrastem (CEUS)
    • możliwość jako wstępna metoda wyszukiwania guzów pierwotnych lub przerzutów do wątroby (silny wychwyt kontrastu)
  • Endoskopia kapsułkowa
    • dokładna wartość jest wciąż niejasna
    • zalecana u pacjentów z NET z przerzutami i niejasnym guzem pierwotnym3
  • Kolonoskopia
    • w przypadku podejrzenia guza w końcowym odcinku jelita krętego3
  • Echokardiografia5
    • ewentualnie wykrywanie niewydolności prawokomorowej, spowodowanej włóknieniem wsierdzia, wywołanym przez serotoninę (zespół Hedingera)
      • często znaczna niedomykalność zastawki trójdzielnej, ewentualnie zwężenie zastawki płucnej
    • Przezklatkową echokardiografię należy wykonywać u wszystkich pacjentów z zespołem rakowiaka w ramach podstawowej diagnostyki.

Histologia

  • Obowiązkowe potwierdzenie histopatologiczne podejrzewanego rozpoznania3
    • zwykle poprzez biopsję wątroby pod kontrolą ultrasonografii
    • alternatywnie biopsja chirurgiczna

Wskazania do skierowania do specjalisty

  • W przypadku podejrzenia zespołu rakowiaka:

Lista kontrolna w przypadku skierowania do specjalisty

Zespół rakowiaka

Wywiad lekarski i wyniki

  • Uderzenia gorąca?
  • Biegunka?
  • Inne objawy/wyniki: skurcze brzucha, dolegliwości astmatyczne, objawy niewydolności prawokomorowej, kołatanie serca?

Badanie ultrasonograficzne

  • Podejrzenie przerzutów do wątroby

Leczenie

Cele leczenia

  • Podejście lecznicze
    • możliwe w indywidualnych przypadkach z korzystnym rozmieszczeniem przerzutów7
  • Kontrola objawów
  • Poprawa jakości życia

Ogólne informacje o leczeniu

  • Przed rozpoczęciem leczenia zalecana jest dyskusja na multidyscyplinarnej konferencji dotyczącej nowotworów z powodu7: 
    • niejednorodności NET
    • złożoności choroby
    • licznych możliwości leczenia
  • Analogi somatostatyny są częścią terapii pierwszego rzutu, również ze względu na ich dobrą tolerancję.
  • Wszystkie środki terapeutyczne w obszarze wątroby wymagają wstępnego leczenia analogami somatostatyny7.
  • W przypadku pierwotnego NET w jelicie czczym/jelicie krętym należy chirurgicznie usunąć guz pierwotny niezależnie od stadium jego zaawansowania.
  • Przy ustalaniu rozpoznania i w trakcie leczenia należy brać pod uwagę chirurgię i terapię lokoregionalną/ablacyjną7.
  • Resekcja redukcyjna jest również zalecana u pacjentów z dominującym zajęciem wątroby w celu lepszej kontroli objawów, jeśli obciążenie nowotworem można zmniejszyć o mniej niż 90%7.

Leczenie farmakologiczne

  • W leczeniu pierwszego rzutu zespołu rakowiaka należy stosować analogi somatostatyny (TOP).
    • zmniejszenie często poważnych objawów hormonalnych (uderzenia gorąca, biegunka, skurcz oskrzeli)8
    • Oktreotyd i lanreotyd są uważane za równie skuteczne7.
      • poprawa objawów nawet u 88% pacjentów4
      • niski wskaźnik działań niepożądanych mierzony w stosunku do skuteczności
      • ograniczenie wzrostu guza
  • Interferon alfa
    • leczenie drugiego rzutu7
    • znacznie wyższy wskaźnik działań niepożądanych, dlatego głównie stosunkowo niskie dawki jako terapia dodatkowa do TOP7
  • Inhibitor syntezy serotoniny
    • Można stosować dodatkowo ester etylowy telotristatu w biegunce opornej na leczenie TOP.
  • Leczenie celowane
    • substancje czynne: ewerolimus, sunitynib
    • leczenie drugiego lub trzeciego rzutu po niepowodzeniu TOP i/lub interferonu alfa7
  • Cytostatyki
    • możliwość w przypadku niepowodzenia innych terapii4
    • ustalona terapia streptomycyna/5-FU7
    • temozolomid/kapecytabina jako alternatywa

Leczenie chirurgiczne

  • Jedyna potencjalnie lecznicza metoda leczenia NET
  • Zmniejszenie obciążenia nowotworem wątroby („zmniejszenie masy”) również może mieć korzystny wpływ.
    • poprawa jakości życia i przeżywalności4

Przeszczep wątroby

  • Możliwość dla niewielu wysoce wyselekcjonowanych pacjentów7
    • np. u młodych osób bez odpowiedzi na leczenie farmakologiczne

Terapie interwencyjne/medycyny nuklearnej

  • Wybór metody opiera się na indywidualnej sytuacji pacjenta i lokalnej wiedzy specjalistycznej7.
  • Stosowanie w celu zapobiegania przełomowi rakowiaka (po terapii TOP)7
  • Różne metody7:
    • przezcewnikowa embolizacja tętnicy (TAE)
    • przezcewnikowa chemoembolizacja tętnicy (TACE)
    • ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA)
    • selektywna radioterapia wewnętrzna (SIRT)
      • wprowadzenie radioaktywnych mikrosfer do naczyń zaopatrujących przerzuty
    • peptydowa terapia receptorów radiowych (PRRT)
      • podawanie znakowanych radioaktywnie analogów somatostatyny

Przebieg, powikłania i rokowanie

Powikłania 

  • Niewydolność prawokomorowa spowodowana włóknieniem wsierdzia (zespół Hedingera)5
  • Włóknienie krezki i otrzewnej5
  • Niedobór niacyny5
    • pelagra kliniczna
  • Przełom rakowiaka
    • potencjalnie zagrażające życiu powikłania2
      • ciężka biegunka 
      • ciężkie objawy uderzeń gorąca
      • odwodnienie
      • niedociśnienie
      • arytmie
      • zwężenie w obrębie oskrzela
      • nieprzytomność
    • Może wystąpić spontanicznie lub zostać wywołany między innymi przez:
      • badanie palpacyjne jamy brzusznej
      • manipulowanie guzem podczas operacji
      • podawanie środków znieczulających
      • interwencyjne leczenie przerzutów do wątroby

Przebieg i rokowanie

  • Lecznicza resekcja guza pierwotnego i przerzutów możliwa w indywidualnych przypadkach7
  • Jakość życia zależna od skuteczności kontroli objawów
  • W ramach standardowej terapii TOP możliwa jest kontrola objawów przez kilka miesięcy do kilku lat9
  • Utrata kontroli objawów w czasie leczenia prowadzi do „opornego na leczenie zespołu rakowiaka”9.
  • Wskaźnik 5-letniego przeżycia po całkowitym usunięciu małego NET: 90 %4
    • W odniesieniu do guza pierwotnego rokowanie w NET zależy od histologii, wielkości, lokalizacji, inwazyjności, pozostałości po resekcji i przerzutów.
  • Wskaźnik 5-letniego przeżycia z przerzutami: ok. 20–30 %4
  • Poprawa wskaźników przeżycia w przypadku choroby przerzutowej została osiągnięta zwłaszcza po wprowadzeniu TOP10.

Dalsze postępowanie

  • Co 3–6 miesięcy
    • badania obrazowe
      • badanie ultrasonograficzne, zwłaszcza w przypadku przerzutów do wątroby
      • TK lub RM mniej zależne od badającego3
    • testy laboratoryjne3
      • chromogranina A w surowicy
      • 5-HIES w moczu 
  • Scyntygrafia receptora somatostatyny po 18–24 miesiącach, chyba że wcześniej podejrzenie progresji

Informacje dla pacjentów

Illustrationen

Karzinoid im Rektum.jpg
Karzinoid im Rektum (mit freundlicher Genehmigung von endoskopiebilder.de, Immanuel Albertinen Diakonie gGmbH, Hamburg)

Quellen

Leitlinien

  • European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum, Stand 2016. www.enets.org
  • European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site, Stand 2016. www.enets.org

Literatur

  1. Kunz P. Carcinoid and Neuroendocrine Tumors: Building on Success. J Clin Oncol 2015; 33: 1855-1863. doi:10.1200/JCO.2014.60.2532 DOI
  2. Zuetenhorst J, Taal B. Metastatic Carcinoid Tumors: A Clinical Review. The Oncologist 2005; 10: 123-131. doi:10.1634/theoncologist.10-2-123 DOI
  3. Niederle B, Pape U, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology 2016; 103: 125-138. doi:10.1159/000443170 DOI
  4. Ha J, Tan W. Gastrointestinal Carcinoid Tumours: A Review. J Gastroint Dig Syst 2012; 2: 1-7. doi:10.4172/2161-069X.1000107 DOI
  5. Mota J, Guimarães Sousa L, Riechelmann R. Complications from carcinoid syndrome: review of the current evidence. Ecancermedicalscience 2016; 10: 662. doi:10.3332/ecancer.2016.662 DOI
  6. Tebbi C. Carcinoid tumor. Medscape, updated Feb 12, 2019. emedicine.medscape.com
  7. Pavel M, O’Toole D, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines update for the management of distant metastatic disease of intestinal, pancreatic, bronchial neuroendocrine neoplasms (NEN) and NEN of unknown primary site. Neuroendocrinology 2016; 103: 172-185. doi:10.1159/000443167 DOI
  8. Modlin IM, Pavel M, Kidd M, Gustafsson BI. Review article: somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine (carcinoid) tumours. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 169-88. www.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Riechelmann R, Pereira A, Rego J, et al. Refractory carcinoid syndrome: a review of treatment options. Ther Adv Med Oncol 2017; 9: 127-137. www.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72. www.ncbi.nlm.nih.gov

Autor*innen

  • Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
E34; E340
Karsinoid syndrom; Karsinoid syndom
T99
Karzinoid-Syndrom; Karzinoid; Neuroendokrine Tumore; NET; Neuroendokrine Neoplasien; NEN; Hautrötung; Flush; Durchfall; Diarrhoe; Serotonin; Chromogranin A; Hydroxyindolessigsäure
Zespół rakowiaka
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: Zespół rakowiaka to zespół objawów klinicznych, wynikających z wydzielania serotoniny do krążenia ogólnoustrojowego przez guzy neuroendokrynne (NET) i/lub ich przerzuty.
Onkologia
Zespół rakowiaka
/link/aeea65df1b1341c1a9a0ae818c4310ad.aspx
/link/aeea65df1b1341c1a9a0ae818c4310ad.aspx
zespol-rakowiaka
SiteDisease
Zespół rakowiaka
K.Reinhardt@gesinform.de
Ksilje.Reinhardt@gesinformlango@nhi.de (patched by linkmapper)no
pl
pl
pl