Definicja: Dziedziczne zaburzenie metaboliczne sprzężone z chromosomem X, w którym ograniczenie lub brak aktywności enzymu prowadzi do gromadzenia się tłuszczów w poszczególnych komórkach (lizosomalna choroba spichrzeniowa). Mężczyźni z chorobą Fabry'ego (hemizygoty) zwykle mają klasyczny wzorzec choroby, podczas gdy u heterozygotycznych kobiet obserwowane są dość łagodne postaci choroby.
Częstość występowania: Około 1 przypadek na 100 000.
Objawy: Typowe są ataki silnego bólu dłoni i stóp, które mogą wystąpić już w dzieciństwie. Nietolerancja wysokich temperatur i nawracająca gorączka. Choroba może wpływać na wiele narządów i powodować objawy odpowiednie do narządu.
WynikiBadanie fizykalne: Typowa jest głęboka czerwona wysypka (rogowce krwawe, angiokeratoma), szczególnie w okolicy od pępka do kolan. U chorych dorosłych powszechnadochodzi jestdo rozwoju niewydolnośćci nerek, u ok. 1 na 3 osoby rozwijają się powikłania sercowe.
Diagnostyka: Badania mogą wykryć niski poziom enzymu alfa-galaktozydazy A w leukocytach. Badania genetyczne mogą ujawnić zaburzenie genetyczne.
Leczenie: Należy jak najwcześniej rozpocząć dożylną enzymatyczną terapię zastępczą co 2 tygodnie, trwającą przez całe życie, aby uniknąć rozwoju powikłań. Poza tym leczenie łagodzące objawy.
Informacje ogólne
Definicja
Znana również jako choroba Andersona-Fabry'ego.
Choroba Fabry'ego jest sprzężoną z chromosomem X lizosomalną chorobą spichrzeniową z wewnątrzkomórkową akumulacją globotriaozyloceramidu (Gb3) i związanym z tym uszkodzeniem skóry, nerek, serca i mózgu.1.
Piekący ból w dłoniach i stopach może wystąpić juz w wieku7–8dzieciństwie lat(3-10 r. ż), uszkodzenie narządów często staje się widoczne dopiero w wieku dorosłym.
Choroba ta występuje głównie u mężczyzn.
Kobiety zwykle chorują później, a choroba przebiega u nich łagodniej.
Należy jak najwcześniej rozpocząć dożylną enzymatyczną terapię zastępczą co 2 tygodnie, trwającą przez całe życie, aby uniknąć rozwoju powikłań. Poza tymUzupełniająco leczenie łagodzące objawyobjawowe.
Współczynnik chorobowości
Zapadalność na chorobę Fabry'ego na całym świecie wynosi około 1:100 000, ale może to być wartość zaniżona.1.
Etiologia i patogeneza
Wada metaboliczna jest spowodowana niedoborem enzymu alfa-galaktozydazy A, który rozszczepia galaktozę z globotriaozyloceramidu (Gb3).
Choroba Fabry'ego jest najczęstszą z kilku rzadkich lizosomalnych chorób spichrzeniowych.
Chorobę należy uznać za dominująco sprzężoną z chromosomem X, ponieważ większość heterozygotycznych kobiet również ma objawy.
Genetyka
Gen GLA jest zlokalizowany na Xq22, dlatego choroba Fabry'ego jest dziedziczona w sposób sprzężony z chromosomem X.
Zidentyfikowano wiele różnych mutacji w tym genie, a większość rodzin, w których występuje choroba Fabry'ego, ma własną mutację.
Hemizygoty (mężczyźni) zwykle mają klasyczny wzorzec choroby, podczas gdy u heterozygot (kobiety) obserwowane są dość łagodne postaci choroby.
Predyspozycje do tej choroby są prawie dwukrotnie częstsze u kobiet niż u mężczyzn. Dzieje się tak, ponieważ kobiety mają dwa razy więcej chromosomów X niż mężczyźni, a zatem są narażone na dwa razy wyższe ryzyko odziedziczenia genu choroby.
Według jednego z badań u około 30% heterozygotycznych kobiet rozwija się ciężka postać choroby, podczas gdy u 80% rozwijają się objawy choroby. Liczby te są wysokie w porównaniu z poprzednimi badaniami.2.
Patologia
Lizosomalne nagromadzenie glikosfingolipidów, głównie globotriaozyloceramidu, prowadzi do choroby wielonarządowej: skóry, nerek, serca i mózgu.
W dzieciństwie obserwuje się akroparestezje, teleangiektazje i zmiany oczne, natomiast w wieku dorosłym dochodzi do niewydolności nerek, chorób naczyniowo-mózgowych i chorób serca.
Średnia długość życia hemizygot wynosi około 50 lat3.
Patofizjologia
Spichrzanie Gb3 prowadzi do uszkodzeń śródbłonka i mięśni gładkich naczyń, neuronów zwojów rdzeniowych oraz drobnych naczyń w narządach (nerkach, sercu, rogóce, soczewce)
W kilku badaniach wykazano dysfunkcję wrażliwych na temperaturę włókien nerwów doprowadzających — neuropatię autonomiczną.4.
Neuropatia cienkich włókien jest bardziej nasilona w stopach niż w dłoniach i bardziej nasilona w zimnie niż w cieple.5-6.
Mikroskopia elektronowa ujawnia złogi globotriaozyloceramidu, utratę małych włókien nerwów obwodowych i uszkodzenie włókien nerwów czuciowych w zwojach korzenia grzbietowego.7.
ICD-10
E75 Zaburzenia przemian sfingolipidów i inne zaburzenia spichrzania lipidów
E75.2 Inne sfingolipidozy
Diagnostyka
Kryteria diagnostyczne
Wywiad lekarski i wyniki badańbadania przedmiotowychprzedmiotowego wskazujące na chorobę.
Potwierdzenie w postaci niskiego poziomu enzymu alfa-galaktozydazy A w leukocytach i wysokiego poziomu produktu magazynowania globotriaozyloceramidu w moczu.
U mężczyzn metodą z wyboru jest oznaczanie aktywności alfa-galaktozydazy A (AGLA) w leukocytach krwi lub hodowanych komrókach skóry (fibroblastach).
W celu potwierdzenia rozpoznania zalecana jest molekularna analiza genetyczna genu alfa-galaktozydazy A (genu GLA) z wykryciem mutacji powodującej chorobę.
Jeśli aktywność AGLA mieści się w normie, zgodnie z obecnym stanem wiedzy, wyklucza się chorobę Fabry'ego u mężczyzn.
U kobiet pomiar aktywności AGLA ma bardzo ograniczoną wartość informacyjną, a do rozpoznania konieczne są molekularne badania genetyczne.
W przypadku patologicznie obniżonej aktywności enzymu lub wykrycia mutacji, należy zaoferować poradnictwo genetyczne.
Pacjentów z białkomoczem lub upośledzoną czynnością nerek o niejasnej przyczynie, a także młodych pacjentów (<55 lat, zwłaszcza tych z ektazją tętnicy podstawnej) należy zbadać pod kątem choroby fabry'ego.><55 lat, zwłaszcza tych z ektazją tętnicy podstawnej) należy zbadać pod kątem choroby Fabry'ego.
Diagnostyka różnicowa
Inne sfingolipidozy
Wywiad lekarski i badanie przedmiotowe
Choroba wielonarządowa wpływająca na skórę, nerki, serce i mózg
W dzieciństwie pojawiają się akroparestezje, przewlekłe bóle stawów, pieczenie/mrowienie i ból stóp i/lub dłoni (objaw skarpetek i rękawiczek), dolegliwości żołądkowo-jelitowe, uczucie pełności po małym posiłku wrażliwość na ciepło, szumy uszne, natomiast w wieku dorosłym dochodzi do niewydolnośćci nerek, chorobychorób naczyniowo-mózgowezgowych i chorobychorób serca.
Objawy mogą trwać kilka dni, a następnie ustąpić i pojawić się dopiero w wieku dorosłym w formie tzw. przełomu bólowego.
Teleangiektazje są wczesnym objawem i mogą prowadzić do rozpoznania już w dzieciństwie.
Charakterystyczna jestsą głębokabokie czerwonaczerwone wysypka;wykwity, zmian skórnych nie można usunąć i zwykle pokrywają onece obszar od ud po pępek („obszar spodenek kąpielowych”). Z czasem ich rozmiar i liczba rosną.
zmniejszone wydzielanie potu (zmniejszona potliwość) z epizodami gorączki i dyskomfort podczas aktywności fizycznej. Zmniejszona potliwość jest wczesnym objawem klinicznym, podobnie jak wysypka skórna i akroparestezje.
zaburzenia termoregulacji
Choroba postępuje powoli przez lata, zanim pojawią się poważne objawy, począwszy od układu nerwowego, serca i nerek.
Choroba może też przebiegać skąpoobjawowo, ale takie rozpoznania kliniczne należą do rzadkości.
Różne objawy narządowe
Po rozpoznaniu choroby Fabry'ego zalecana jest podstawowa ocena kliniczna narządów i układów narządów, które są najczęściej zajęte przez chorobę. Ocena obejmuje skórę, oczy, nerki, serce, mózg, obwodowy układ nerwowy (w tym ból), jakość życia, uszynarząd słuchu i przewód pokarmowy.
Parametry badania kardiologicznego: EKG, holter, echokardiografia, RM serca
Parametry badania OUN i obwodowego układu nerwowego: USG dopplerowskie i dupleksowe naczyń zaopatrujących mózg (zwłaszcza tętnicy podstawnej), RM głowy, neurografia, ocena nasilenia bólu i jakości życia
Parametry oceny czynności nerek: kreatynina, klirens kreatyniny, GFR, wydalanie białka z moczem, badanie ultrasonograficzne, 24-godzinny pomiar ciśnienia tętniczego; badania kontrolne są zalecane co najmniej raz w roku.
akroparestezje: kłucie, uczucie mrowienia i drętwienie
neuropatie: piekący ból w dłoniach i stopach
W wieku dorosłym ból może się zmniejszyć lub całkowicie ustąpić. Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że włókna nerwowe ulegają uszkodzeniu w miarę postępu choroby.
Choroba Fabry'ego charakteryzuje się silnym bólem, który nierzadko prowadzi do hospitalizacji. Czynnikiem wywołującym napad bólu może być wysiłek fizyczny, zakażenie, gorączka, zmęczenie lub stres.
W kilku badaniach wykazano dysfunkcję wrażliwych na temperaturę doprowadzających włókien nerwowych. Zaburzenia te są bardziej odczuwalne w stopach niż w dłoniach i bardziej nasilone w zimnie niż w cieple.
Zmiany skórne są najczęstszym objawem choroby Fabry'ego. Najczęstsze są rogowce krwawe (czerwonawo-filoteowe grudki), a w dalszej kolejności zmniejszona potliwość, teleangiektazje i obrzęki limfatyczne.9.
Rogowce krwawe mogą pojawić się w dowolnym miejscu na ciele, ale najczęściej występują w obszarze od pępka do kolan.
Rogowce krwawe mogą mieć średnicę do kilku milimetrów i zwykle pojawiają się po raz pierwszy w wieku nastoletnim.
Objawy ze strony przewodu pokarmowego
Występują często i są prawdopodobnie spowodowane odkładaniem się globotriaozyloceramidu w małych naczyniach i zwojach ściany jelita (waskulopatia i neuropatia autonomiczna).
W chorobie Fabry'ego z czasem dochodzi do uszkodzenia naczyń mózgowych z różnymi objawami, takimi jak szumy uszne, zawroty głowy, ból głowy, trudności w nauce i koncentracji.3.
Przyczyną tych zmian może być postępująca akumulacja globotriaozyloceramidu w małych naczyniach mózgowych, prowadząca do mikroangiopatii.
Zmiany wtórne są widoczne w sekwencji TM ważonej T2 jako małe obszary niedokrwienne w istocie białej i są nieodwracalne.
Wraz z wiekiem uszkodzenia mogą dotyczyć większych naczyń krwionośnych, co może powodować zawały korowe o różnym nasileniu.
UdaruUdar doznaje 7% mężczyzn i4% kobiet z chorobą Fabry'ego. Udaru może być pierwszym objawem choroby Fabry'ego;.
doznaje go 7% mężczyzn i 4% kobiet
średni wiek pierwszego udaru wynosi 39 lat u mężczyzn i 46 lat u kobiet12.
Badania czynnościowego mózgowego przepływu krwi wykazały zwiększoną odpowiedź naczyniową w chorobie Fabry'ego, którą można znormalizować za pomocą terapii enzymatycznej13-14. Taka terapia zapobiega przenikaniu odpowiedniego enzymu alfa-galaktozydazy A przez barierę krew-mózg.
Zmiany mózgowe tłumaczy się przede wszystkim zmianami naczyniowymi i istnieje nadzieja, że terapia enzymatyczna może zapobiegać zmianom niedokrwiennym mózgu.
Do 18% dzieci z chorobą Fabry'ego może mieć białkomocz.
Nefropatia jest niekorzystna rokowniczo niezależnie od płci.
Badania uzupełniające
Testy neurofizjologiczne
Echokardiografia
TK, RM
Wskazania do skierowania do specjalisty
W podejrzeniu razie podejrzenia choroby skierowanie do Poradni Chorób Rzadkich.
Leczenie
Cele leczenia
Poprawa kliniczna
Poprawa rokowania
Ogólne informacje o leczeniu
ChorobyChoroba niejest da się wyleczyćnieuleczalna.
Dożylna enzymatyczna terapia zastępcza (ERT)
Łagodzi nasilenie i spowalnia postęp choroby. Kluczowe znaczenie ma wczesne leczenierozpoczęcie leczenia.20.
Wadliwy/nieobecny enzym jest zastępowany enzymem sztucznie wytworzonym.
Ważne jest, aby rozpocząć leczenie choroby Fabry'ego na tyle wcześnie, aby można było zapobiec rozwojowi poważnych chorób serca i nerek w późniejszym przebiegu choroby.
Leczenie farmakologiczne
Karbamazepina, gabapentyna, lamotrygina
Mogą łagodzić ból neuropatyczny.
Terapia enzymatyczna (ERT)
Leczenie choroby Fabry'ego wymaga ścisłej współpracy między lekarzami różnych specjalizacji.
W Polsce możliwe jest leczenie wramach programu lekowego B.104.21
Leczenie choroby Fabry'ego obejmuje ERT i terapie wspomagające dostosowane do objawów narządowych.
ERT jest obecnie jedynym leczeniem przyczynowym choroby Fabry'ego. Zarówno w przypadku mężczyzn, jak i kobiet zaleca się jak najwcześniejsze rozpoczęcie ERT po potwierdzeniu rozpoznania choroby Fabry'ego i wystąpieniu objawów klinicznych. Skuteczność ERT została również potwierdzona u dzieci.
Cele leczenia to zmniejszenie dolegliwości (w szczególności złagodzenie bólu), poprawa jakości życia, zapobieganie dysfunkcji narządów (zwłaszcza nerek, serca i OUN) oraz normalizacja oczekiwanej długości życia.
Nie ma wskazań do przerwania ERT w czasie ciąży.
W przypadku wystąpienia białkomoczu i/lub nadciśnienia tętniczego należy zastosować leczenie wspomagające, tak jak w przypadku innych przewlekłych chorób nerek, aby opóźnić postęp niewydolności nerek. Jako terapia wspomagająca dostępne są inhibitory ACE lub sartany.
ERT należy kontynuować bez zmian w trakcie dializ i po przeszczepie nerki.
Leczenie wlewami domowymi: jeśli pacjent przeszedł około 6 sesji ERT w klinice lub w gabinecie i nie wystąpiły żadne reakcje na wlew, można zaproponować wykonywanie wlewów w warunkach domowych.
Na rynku dostępne są dwa prawdopodobnie równoważne preparaty enzymatyczne:
agalzydaza alfa, wytwarzana w ludzkiej linii komórkowej
agalzydaza beta, wytwarzana w linii komórkowej z jajników chomika chińskiego (komórki CHO)
Producenci wskazują różne dawki terapeutyczne, podobnie jak różne są kryteria włączenia do poszczególnych badań. Nie ma wiarygodnie potwierdzonych różnic między dwiema formami leczenia, ani w odniesieniu do zalecanej dawki, ani przy podawaniu tych samych dawek.
Jedyną różnicą między preparatami jest rodzaj potranslacyjnej glikozylacji.
Efekt
Substytucja enzymu zmniejsza odkładanie się Gb3 w mięśniu sercowym, skórze, nerkach oraz zmniejsza nasilenie i spowalnia progresję choroby (Ia).20.
W kilku badaniach wykazano skuteczność enzymatycznej terapii zastępczej w odniesieniu do uszkodzenia nerek. Częściowo udało się doprowadzić do odwrócenia choroby, częściowo zatrzymać postępującą niewydolność nerek, przy czym za decydującą uznaje się terapię enzymatyczną.
Zaleca się również leczenie bezobjawowych pacjentów z chorobą Fabry'ego.
Według doniesień leczenie enzymatyczne poprawiło czynność serca, zmniejszyło hiperperfuzję mózgu i złagodziło ból neuropatyczny.14.
Przeprowadzanie terapii enzymatycznej
Terapię możnaprowadzą prowadzićwyspecjalizowane ambulatoryjnieośrodki w przychodnilubramach gabinecieprogramu specjalistylekowego B.104.
LeczeniePacjenci wlewami domowymi stosuje się na całym świecie21.
Obecnie pacjenci musząpowinni przyjmować wlewy co 2 tygodnie do końca życia.
W Polsce, zgodnie z zapiasami programu lekowego, leczenie prowadzone jest do czasu podjęcia przez Zespół Koordynacyjny ds. Chorób Ultrarzadkich lub lekarza prowadzącego decyzji o wyłączeniu świadczeniobiorcy z programu, zgodnie z kryteriami wyłączenia.21
Należy zachować szczególną czujność w odniesieniu do reakcji alergicznych, jak zawsze przy dożylnym podawaniu białka.
Rozpoznanie może prowadzić do stresu psychologicznego, który może dodatkowo pogorszyć jakość życia.
Rokowanie
W nieleczonej chorobie Fabry'ego oczekiwaną długość życia ograniczają niewydolność nerek, zaburzenia mózgowo-naczyniowe i kardiomiopatia.
o ok. 20 lat u mężczyzn
o ok. 10 lat u kobiet
Głównymi przyczynami zgonów są niewydolność nerek, nagły zgon sercowy z powodu arytmii oraz udar.
Dalsze postępowanie
Badania wstępne i kontrolne są takie same u kobiet i u mężczyzn.
Narządy z objawami ograniczającymi aktywność życiową lub jakość życia, takimi jak nefropatia, choroby serca i naczyń mózgowych, upośledzenie słuchu, polineuropatia małych włókien, powinny być monitorowane podczas regularnych badań kontrolnych.
Osoby z mutacją GLA powodującą chorobę, u których nie występują objawy, powinny być monitorowane co 6 miesięcy.
Parametry oceny czynności nerek: kreatynina, klirens kreatyniny, GFR, wydalanie białka z moczem, badanie ultrasonograficzne, 24-godzinny pomiar ciśnienia tętniczego; badania kontrolne są zalecane co najmniej raz w roku.
OUN i obwodowy układ nerwowy: zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych, w tym RM głowy, co 12 miesięcy w przypadku występowania objawów neurologicznych, zwłaszcza objawów naczyniowych, oraz co 24 miesiące w przypadku braku objawów neurologicznych.
Objawy kardiologiczne: analizy kontrolne zaleca się co 12 miesięcy w przypadku obecności objawów kardiologicznych oraz co 24 miesiące w przypadku braku objawów kardiologicznych lub braku patologicznych wyników.
Informacje dla pacjentów
QuellenŹródła
LiteraturWytyczne
Wanner C, Arad M, Baron R., et al. European Expert Consensus Statement on Therapeutic Goals in Fabry Disease. Mol Genet Metab. 2018; 124: 189-203. PubMed
Möhrenschlager M, Braun-Falco M, Ring J, Abeck D. Fabry disease: recognition and management of cutaneous manifestations. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 189. pmid:12627994 PubMed
Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ et al. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2002; 105: 1407 - 11. Circulation
Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P. Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009; 40: 788-94. Stroke
Definicja: Dziedziczne zaburzenie metaboliczne sprzężone z chromosomem X, w którym ograniczenie lub brak aktywności enzymu prowadzi do gromadzenia się tłuszczów w poszczególnych komórkach (lizosomalna choroba spichrzeniowa). Mężczyźni z chorobą Fabry'ego (hemizygoty) zwykle mają klasyczny wzorzec choroby, podczas gdy u heterozygotycznych kobiet obserwowane są dość łagodne postaci choroby.