Stosowanie terapii zastępczej testosteronem u starszych mężczyzn, z nieprawidłowym stężeniem testosteronu, bez ustalonej przyczyny budzi kontrowersje, które są jeszcze większe w przypadku zastosowania tych związków u kobiet.
W przypadku młodszych pacjentów z hipogonadyzmem pochodzenia przysadkowego substytucja testosteronu jest uzasadniona, jednak skuteczność i bezpieczeństwo suplementacji testosteronu u starszych mężczyzn wciąż nie są w pełni ustalone.
U mężczyzn niedobór testosteronu powinien być rozpoznawany tylko w przypadku utrzymujących się objawów sugerujących hipogonadyzm.
Fizjologia
Poziom testosteronu u dorosłych mężczyzn obniża się średnio o 0,4–2% rocznie.
Tylko niewielka część wszystkich starzejących się mężczyzn ma stężenie testosteronu znacznie poniżej dolnej granicy normy dla zdrowych młodszych mężczyzn.
Na stężenie testosteronu większy wpływ niż wiek mają czynniki związane ze stylem życia, np. otyłość brzuszna.
Hipogonadyzm późny (late onset hypogonadism– LOH): kliniczne i biocheniczne objawy hipogonadyzu u osoby, która przeszła dojrzewanie płciowe bez powikłań, a tym samym wykształciła w pełni rozwinięte, męskie drugorzędowe cechy płciowe; najczęściej rozpoznawany po 49 rż.
Niskie stężenie testosteronu z objawami niedoboru androgenów.
Obraz kliniczny różni się w zależności od osoby, ale częste są poniższe objawy:
objawy seksualne, takie jak obniżone libido, zaburzenia erekcji, problemy z osiągnięciem orgazmu, osłabienie intensywności orgazmu, zmniejszona pobudliwość seksualna, zanik wytrysku
niepłodność
niekiedy ginekomastia
uderzenia gorąca (rzadko), np. przy nagłym wystąpieniu hipogonadyzmu.
Z reguły testosteron całkowity oznacza się razem z globuliną wiążącą hormony płciowe (sex hormone binding globulin - SHBG) – badanie niedostępne w POZ w Polsce.
Testosteron całkowity:
zakres normy dla mężczyzn: około 10–40 nmol/l (2880–11 520 ng/l)
różni się w zależności od metody badania i pory dnia
dwa pobrania próbek w odstępie miesiąca, rano na czczo, między godziną 7 a 11
brak jednolitych wytycznych dotyczących stężenia testosteronu całkowitego, które definiowałyby hipogonadyzm. Sugeruje się stężenia poniżej wartości 8,0–10,4 nmol/l (2304–3000 ng/l)
brak konsensusu co do zakresów referencyjnych z podziałem według wieku.
Ewentualnie dodatkowo oznaczyć wolny testosteron.
Około 98% krążącego testosteronu jest związane z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) lub (z niższym powinowactwem) z albuminami.
Ilość dostępnego biologicznie testosteronu jest sumą wolnego testosteronu i testosteronu związanego z albuminami.
Zmiany stężenia SHBG mogą wpływać na biodostępność testosteronu.
Jeśli stężenie całkowitego testosteronu znajduje się w dolnym zakresie normy (8–12 nmol/l [2304–3456 ng/l]), należy dodatkowo oznaczyć stężenie wolnego testosteronu.
W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia nieprawidłowego stężenia SHBG, należy również oznaczyć lub wyliczyć stężenie wolnego testosteronu.
Gonadotropiny (FSH i LH) – badania niedostępne w POZ w Polsce:
ocena służy do rozróżnienia hipogonadyzmu pierwotnego i wtórnego
z reguły nie są przydatne do diagnostyki hipogonadyzmu u starszych mężczyzn.
może zwiększać libido i funkcje seksualne u pacjentów z hipogonadyzmem, niezależnie od sposobu podania
w randomizowanych badaniach kontrolowanych, u starszych mężczyzn, u których niskie stężenie testosteronu wiązało się ze zmniejszonym libido, po zastosowaniu substytucji testosteronem dochodziło do zwiększenia pożądania i aktywności seksualnej i oraz poprawy erekcji
u mężczyzn z zaburzeniami erekcji i niskim poziomem testosteronu skuteczne jest leczenie inhibitorami fosfodiesterazy; leczenie testosteronem nie ma dodatkowego wpływu na erekcję u tych mężczyzn.
Mineralizacja kości
Zmniejszona u mężczyzn z hipogonadyzmem.
Gęstość mineralna kości u mężczyzn hipogonadalnych zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia testosteronu.
Stężenie biodostępnego testosteronu i estrogenów lepiej koreluje ze zmianami gęstości mineralnej kości niż testosteron całkowity.
Terapia zastępcza testosteronem:
zwiększa gęstość mineralną kości i szacunkową wytrzymałość kości u mężczyzn z hipogonadyzmem
u starszych hipogonadalnych mężczyzn zostało to dotychczas udowodnione w randomizowanym badaniu kontrolowanym w odniesieniu do szyjki kości udowej i kręgosłupa4
dotychczasowe badania przeprowadzono na zbyt małych populacjach, a okres obserwacji był zbyt krótki, aby wyciągnąć wnioski dotyczące skuteczności terapii zastępczej testosteronem w redukcji ryzyka złamań
możliwe jest, że testosteronowa terapia zastępcza zmniejsza ryzyko upadków poprzez wpływ na siłę mięśni i czas reakcji.
Mięśnie
Terapia zastępcza testosteronem zwiększa:
zależnie od dawki:
masę mięśniową
maksymalną siłę mięśniową
siłę kończyn dolnych
umiarkowanie:
wytrzymałość podczas wchodzenia po schodach
maksymalny dystans pieszy przebyty w ciągu 6 minut
mobilność (samoocena)
wydolność w treningu tlenowym.
Efekt anaboliczny leczenia testosteronem na siłę i masę mięśniową może być wzmocniony przez trening siłowy.
Psychika
U mężczyzn hipogonadalnych, którzy nie spełniają kryteriów diagnostycznych epizodu depresyjnego, testosteron ma umiarkowany wpływ na objawy depresyjne.
Podawanie testosteronu wydaje się nie mieć wpływu na epizody depresyjne.
Istnieją wstępne dowody na możliwy wpływ leczenia testosteronem na utrzymujące się w zaawansowanym wieku zaburzenia depresyjne (dystymię).5
Procesy poznawcze
Ograniczone dane i sprzeczne wyniki z randomizowanych badań kontrolowanych.
U starszych hipogonadalnych mężczyzn bez zaburzeń poznawczych: brak wpływu leczenia testosteronem na procesy poznawcze.
Mężczyźni z umiarkowaną do ciężkiej POChP mają średnio niższe stężenie testosteronu niż mężczyźni zdrowi w tym samym wieku.6
Stężenie testosteronu u pacjentów chorych na POChP koreluje z czynnością płuc i beztłuszczową masą ciała (Lean Body Mass).7
Prawdopodobnie terapia zastępcza testosteronem u mężczyzn z POChP może zwiększać masę i siłę mięśni oraz zmniejszać nasilenie zaburzeń erekcji.6
Potrzebne są większe badania, zwłaszcza dotyczące ewentualnego wpływu na czynność płuc.
Ewentualne leczenie powinno być prowadzone w porozumieniu ze specjalistami z zakresu chorób płuc i endokrynologii.
Opioidy
Długotrwała ekspozycja na opioidy często powoduje spadek poziomu testosteronu i objawy hipogonadyzmu.
W dużej metaanalizie nie potwierdzono, że efekt ten jest silniejszy w przypadku leczenia substytucyjnego metadonem niż w przypadku innych opioidów, takich jak buprenorfina.8
Opisane wyniki należy zweryfikować w badaniach o wyższej jakości metodologicznej.
Sposoby podania i produkty lecznicze
Dostępne są produkty lecznicze, które różnią się od siebie drogą podania i farmakokinetyką.
Wybór powinien być wspólną decyzją chorego i lekarza.
W początkowej fazie leczenia preferowane mogą być produkty krótkodziałające, ponieważ łatwiej jest kontrolować leczenie i ewentualnie można je szybciej odstawić w porównaniu do długodziałających produktów typu depot.
Substancja czynna dostępna jest w postaci preparatu doustnego, iniekcji domięśniowych oraz żeli lub plastrów z lekiem uwalnianym przezskórnie.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać morfologię krwi (ocena hematokrytu), przeprowadzić badania układu sercowo-naczyniowego, ocenić gruczoły piersiowe i prostatę.
Podczas testosteronowej terapii zastępczej należy kontynuować monitorowanie stężenia testosteronu, hematokrytu i hemoglobiny oraz PSA.
U objawowych pacjentów z hipogonadyzmem, będących po operacji raka gruczołu krokowego w stadium miejscowym i bez oznak aktywności choroby (np. mierzalne PSA, nieprawidłowe badanie per rectum, oznaki przerzutów odległych), należy dokładnie rozważyć wskazanie do leczenia testosteronem.
Mężczyznom z hipogonadyzmem, którzy przebyli operacyjne leczenie miejscowe zaawansowanego raka gruczołu krokowego i należą do grupy niskiego ryzyka nawrotu tego nowotworu (Gleason score poniżej 8, stopień pT 1–2, PSA przed zabiegiem poniżej 10 ng/ml), należy zaproponować terapię zastępczą testosteronem i wdrożyć ją nie wcześniej niż 2 miesiące od zabiegu.10
Nie stwierdzono poważnych działań niepożądanych przy leczeniu testosteronem u starszych mężczyzn w badaniach trwających do 3 lat, ale brakuje badań długoterminowych.
Środki ostrożności
Leczenie substytucyjne testosteronem jest wskazane tylko wtedy, gdy niedobór testosteronu został potwierdzony zarówno przez objawy kliniczne, jak i badania laboratoryjne.
Należy monitorować poziom testosteronu, hemoglobiny, hematokrytu, czynność wątroby i profil lipidowy.
U osób z nadciśnieniem tętniczym podczas substytucji testosteronu stale monitorować ciśnienie tętnicze.
U pacjentów z zaburzeniami czynności serca, wątroby lub nerek oraz z chorobą niedokrwienną serca leczenie może powodować obrzęki.
Niektóre objawy kliniczne (np. drażliwość, nerwowość, zwiększenie masy ciała, przedłużone lub częste erekcje) mogą wskazywać na nadmierną androgenizację i wymagają dostosowania dawki lub odstawienia terapii zastępczej testosteronem.
Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet zależy od dawki i czasu trwania leczenia.
Zaburzenia sercowo-naczyniowe
Wyniki różnych badań oceniających ryzyko sercowo-naczyniowe pod wpływem testosteronowej terapii zastępczej są niespójne.
Nie można całkowicie wykluczyć zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.
Szczególna ostrożność wskazana jest u osób z przebytymi chorobami układu krążenia.
Zaburzenia gruczołu krokowego
Uważa się, że testosteron stymuluje proliferację raka prostaty i gruczolaków.
Leczenie obu chorób często obejmuje supresję androgenów.
Dlatego potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia tych chorób może przemawiać przeciwko leczeniu testosteronem.
U mężczyzn ze zdrową prostatą, testosteronowa terapia zastępcza prowadzi do niewielkiego wzrostu PSA i objętości gruczołu krokowego, osiągając plateau po 12 miesiącach.
Wcześniejsze obawy, że testosteronowa terapia zastępcza mogłaby zwiększać ryzyko raka prostaty, nie zostały potwierdzone.
Nie ma jednak wystarczających danych długoterminowych, aby stwierdzić, że leczenie testosteronem można uznać za całkowicie bezpieczne w odniesieniu do raka prostaty.
brak dowodów zwiększenia ryzyka pod wpływem leczenia testosteronem.
Substytucja testosteronu u kobiet
Fizjologia
U kobiet testosteron jest produkowany w jajnikach i nadnerczach, jest on w dużej mierze metabolizowany do estrogenów.
Od 20. roku życia do menopauzy następuje stały spadek stężenia testosteronu.
Nie określono wyraźnej dolnej granicy normy dla testosteronu.
W badaniu przeprowadzonym na Uniwersytecie w Greifswaldzie, w próbie populacyjnej 985 kobiet w wieku 20–80 lat przy użyciu bardzo czułej metody spektrometrii mas, określono 95-procentowy zakres referencyjny testosteronu całkowitego, który wynosił 0,35–1,97 nmol/l (101–567 ng/l).11
Zakresy referencyjne testosteronu całkowitego podzielone według grup wiekowych (percentyle 2,5–97,5%)11:
20–29: 0,42–2,12 nmol/l (121–611 ng/l)
30–39: 0,39–2,06 nmol/l (112–593 ng/l)
40–49: 0,37–2,00 nmol/l (107–576 ng/l)
50–59: 0,34–1,94 nmol/l (98–559 ng/l)
60–69: 0,31–1,88 nmol/l (89–518 ng/l)
70–80: 0,29–1,82 nmol/l (83–524 ng/l).
Standardowe metody pomiaru testosteronu są bardzo mało wiarygodne, zwłaszcza w odniesieniu do dolnej granicy normy.
U zdrowych kobiet nie należy oznaczać poziomu testosteronu.
U kobiet nie powinien być rutynowo podawany testosteron ani dehydroepiandrosteron (DHEA), nawet w przypadku niewydolności nadnerczy.
Jedyny wyjątek: wytyczne praktyki klinicznej Europejskiego Towarzystwa Endokrynologicznego13 zalecają 3-6 miesięczną próbę terapii testosteronem u kobiet po menopauzie mających rozpoznany zespół obniżonego popędu seksualnego (hypoactive sexual desire disorder– HSDD, DSM-IV 302.71) pragnących leczenia, które nie mają przeciwwskazań do stosowania testosteronu.
Celem powinno być osiągnięcie poziomu testosteronu w średnim zakresie normy ustalonym dla kobiet przed menopauzą.
U kobiet, które nie reagują na testosteron w ciągu 6 miesięcy, należy zakończyć leczenie.
Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności okresów leczenia dłuższych niż 24 miesiące.
W szczególności nie jest jasne, czy leczenie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworu piersi.
Pacjentka powinna zostać odpowiednio poinformowana o korzyściach i potencjalnym ryzyku przed rozpoczęciem leczenia.
w leczeniu hipogonadalnych działań niepożądanych podczas długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami.
Steroidy anaboliczne i prekursory testosteronu
Steroidy anaboliczne to pochodne testosteronu, które mogą być stosowane przez niektórych sportowców w celu zwiększenia wydolności i dlatego są zabronione przez przepisy antydopingowe.
Androgeny są również dostępne jako nielegalne używki rekreacyjne, np. na poprawę nastroju.
Dehydroepiandrosteron (DHEA) jest prekursorem testosteronu i może podnosić jego poziom.
Skuteczne farmakologicznie dawki mogą wywoływać działania niepożądane, takie jak ginekomastia, trądzik lub obniżenie stężenia cholesterolu HDL i są związane z trudnym do oszacowania ryzykiem zdrowotnym.
Dalsze postępowanie
U mężczyzn i kobiet w trakcie leczenia testosteronem konieczne są następujące badania kontrolne:
stałe monitorowanie efektu i działań niepożądanych
należy unikać stężenia testosteronu wyższego niż fizjologiczne.
Stężenie testosteronu należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii substytucyjnej, po 3–6 tygodniach i co 6 miesięcy w trakcie kontynuacji leczenia.
Odpowiedź na leczenie należy oceniać po 3, 6 i 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii, a następnie raz w roku.
U mężczyzn z nieprawidłową gęstością mineralną kości należy powtórzyć ocenę po 6 i 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii, a następnie raz w roku.
Testosteron i hematokryt powinny być kontrolowane po 3, 6 i 12 miesiącach, a następnie raz w roku.
Jeśli hematokryt wzrośnie powyżej 54%, należy zmniejszyć dawkę testosteronu lub zmienić formę podania z domięśniowej na miejscową lub wykonać upust krwi.
Jeśli hematokryt nadal będzie podwyższony, należy zakończyć leczenie testosteronem. Leczenie można kontynuować w mniejszej dawce, gdy hematokryt powróci do normy.
Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stan gruczołu krokowego za pomocą badania per rectum oraz oznaczenia PSA. Kontrolę PSA należy przeprowadzić po 3, 6 i 12 miesiącach, a następnie raz w roku.
U mężczyzn ze współistniejącymi chorobami ukladu sercowo-naczyniowego, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać oceny kardiologicznej, a podczas terapii zastępczej testosteronem należy ściśle monitorować układ krążenia.
European Association of Urology. Guidelines on Male Hypogonadism, stan z 2019 r. uroweb.org
Endocrine Society. Androgen Therapy in Women: A Reappraisal: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 91: 3697-710. academic.oup.com
Piśmiennictwo
Bhasin S. Testosterone replacement in aging men: an evidence-based patient-centric perspective. J Clin Invest. 2021; 131: e146607. PMID: 33586676 PubMed
Corona G, Rastrelli G, Morgentaler A, et al. Meta-analysis of Results of Testosterone Therapy on Sexual Function Based on International Index of Erectile Function Scores. Eur Urol. 2017. pmid:28434676 PubMed
Rosen RC, Wu F, Behre HM, et al. Quality of Life and Sexual Function Benefits of Long-Term Testosterone Treatment: Longitudinal Results From the Registry of Hypogonadism in Men (RHYME). J Sex Med. 2017; 14: 1104-15. PMID: 28781213 PubMed
Snyder PJ, Kopperdahl DL, Stephens-Shields AJ, et al. Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men With Low Testosterone: A Controlled Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2017; 177: 471-9. PMID: 28241231 PubMed
Bhasin S, Seidman S. Testosterone Treatment of Depressive Disorders in Men: Too Much Smoke, Not Enough High-Quality Evidence. JAMA Psychiatry. 2019; 76: 9-10. PMID: 30428087 PubMed
Atlantis E, Fahey P, Cochrane B et al. Endogenous testosterone level and testosterone supplementation therapy in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2013; 3. pii: e003127. PMID: 23943774 PubMed
Slim A, Hedhli A, Ouahchi Y, et al. Testostéronémie et bronchopneumopathie chronique obstructive Testosterone and chronic obstructive pulmonary disease. Rev Mal Respir. 2020; 37: 790-9. PMID: 33067077 PubMed
Bawor M, Bami H2, Dennis BB et al. Testosterone suppression in opioid users: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend. 2015; 149: 1-9. PMID: 25702934 PubMed
European Association of Urology. Guidelines on Male Hypogonadism. Stand. 2019. uroweb.org
Kałka D. Pacjent z niedoborem testosteronu w gabinecie lekarza POZ. Medycyna po Dyplomie 04.2022 (dostęp 12.11.2023) podyplomie.pl
Haring R, Hannemann A, John UJ et al. Age-specific reference ranges for serum testosterone and androstenedione concentrations in women measured by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 408-15. PMID: 22162468 PubMed
Randolph Jr JF, Zheng H, Avis NE, et al. Masturbation Frequency and Sexual Function Domains Are Associated With Serum Reproductive Hormone Levels Across the Menopausal Transition; J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 258-66. www.ncbi.nlm.nih.gov
Wierman ME, Arlt W, Basson R, et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct; 99(10) :3489-510. DOI: 10.1210/jc.2014-2260. www.ncbi.nlm.nih.gov
Leczenie testosteronem; Terapia zastępcza testosteronem; Zamienniki testosteronu; Obniżony poziom testosteronu; Hipogonadyzm; Niedobór testosteronu; Hipogonadyzm o późnym początku; Zaburzenia funkcji seksualnych; Wirylizacja; Choroby prostaty; Terapia androgenowa; Zaburzenia hormonalne u mężczyzn
Stosowanie terapii zastępczej testosteronem u starszych mężczyzn, z nieprawidłowym stężeniem testosteronu, bez ustalonej przyczyny budzi kontrowersje, które są jeszcze większe w przypadku zastosowania tych związków u kobiet.