Definicja: Rak szyjki macicy, nowotwór szyjki macicy, występuje jako rak płaskonabłonkowy (około 80%) lub jako gruczolakorak. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) jest zwykle warunkiem koniecznym do rozwoju raka.
Epidemiologia: Zapadalność 11/100 000 kobiet rocznie.
Objawy: Krwawienia kontaktowe, nieregularne krwawienia, wydzielina z pochwy; często bezobjawowybrak objawów.
Badanie fizyklane: We wczesnej fazie badanie przedmiotowe często bez nieprawidłowości.
Diagnostyka: Badania przesiewowe za pomocą cytologii (wymaz PAP) i testu na obecność HPV. DiagnozaRozpoznanie stawiane na podstawie biopsji szyjki macicy i badania histologii; w razie potrzeby badania w kierunku oceny stopnia zaawansowania.
Leczenie: We wczesnych stadiach operacja pierwotna z adjuwantową radio(chemio)terapią lub bez niej. W zaawansowanych stadiach pierwotna radio(chemio)terapia.
Informacje ogólne
Definicja
Rak szyjki macicy, nowotwór szyjki macicy
Nowotwór wywodzący się z błony śluzowej w błonie śluzowej kanału szyjki macicy (endocervix) lub błonie śluzowej zewnętrznej powierzchni szyjki macicy (ectocervix).
W 2008 roku rak szyjki macicy był trzecim co do częstości występowania nowotworem u kobiet na świecie. Obecnie zajmuje 4. pozycję.1
W 2020 roku na całym świecie nowotwór szyjki macicy zdiagnozowano u około 600 000 kobiet.1
Liczba zgonów wyniosła w 2020 roku 25 989 w Europie i 341 831 na świecie.1
Występowanie jest bardzo zróżnicowane geograficznie. Zapadalność i śmiertelność są najwyższe na kontynencie afrykańskim (zapadalność do 60/100 000 rocznie).2
Zapadalność w Europie Środkowej: ok. 10–11 nowych przypadków na 100 000 kobiet rocznie.
Szósty pod względem zachorowalności nowotwór złośliwy w Polsce.3
Standaryzowana zachorowalność na nowotwór szyjki macicy w Polsce w roku 2020 wynosiła 12 przypadków na 100 000 kobiet.4
Najwyższa zachorowalność w przedziale wiekowym 40–59 lat. Średni wiek zachorowania wynosi 55 lat; w przypadku raków in situ — 34 lata.
Cechą szczególną nowotworu szyjki macicy w porównaniu z wieloma innymi typami nowotworów jest wzrost zapadalności już u pacjentek po 30. roku życia do poziomu zbliżonego do zachorowań u kobiet w starszym wieku.
Etiologia i patogeneza
Ogólne
Rak szyjki macicy rozwija się z dysplastycznych zmian poprzedzających (śródnabłonkowy nowotwor szyjki macicy, cervical intraepithelial neoplasia — CIN).
CIN 1: łagodna dysplazja
CIN 2: umiarkowana dysplazja
CIN 3: dysplazja o wysokim stopniu zaawansowania i rak in situ
Zmiany poprzedzające mogą samoistnie ustępować, utrzymywać się lub postępować do postaci raka.
Prawdopodobieństwo progresji w kierunku złośliwości wzrasta wraz ze stopniem dysplazji. Samoistnej regresji ulega około 60% zmian CIN 1 i tylko około 1/3 zmian CIN 3.
Do przeniesienia dochodzi niemal wyłącznie poprzez stosunek seksualny. W pojedynczych przypadkach wirus może być również przenoszony poprzez zakażenie wymazem.
Rak szyjki macicy we wczesnym stadium zwykle jest zwykle bezobjawowy. Jeśli występują objawy, choroba może być już zaawansowana, co podkreśla znaczenie badań przesiewowych.
przetoka między pęcherzem a pochwą lub między pochwą a odbytnicą
pogorszenie stanu ogólnego: utrata apetytu, wychudzenieniezamierzony spadek masy ciała, niedokrwistość, mocznica.
Badanie przedmiotowe
Ogólny stan narządów zazwyczaj jest prawidłowy, z wyjątkiem bardzo zaawansowanych przypadków.
W tym przypadku mogą być wykrywalne powiększone węzły chłonne pachwinowe lub nadobojczykowe, obrzęki kończyn dolnych, wodobrzusze, płyn w opłucnej i hepatomegalia.
Diagnostyka specjalistyczna
Badanie ginekologiczne
Z oglądaniem i palpacją szyjki macicy.
We wczesnej fazie często nie stwierdza się żadnych patologicznych objawów klinicznych, zwłaszcza jeśli zmiana występuje w błonie śluzowej kanału szyjki macicy.
Do klasyfikacji stadiów stosuje się różne systemy, przy czym decydujące znaczenie dla terapii ma status FIGO i TNM.
FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique): kliniczna ocena stopnia zaawansowania, która nie uwzględnia ewentualnych przerzutów do węzłów chłonnych lub narządów, co ma istotne znaczenie prognostyczne.
TNM: zawiera informacje o miejscowej ekspansji guza (T), zajęciu węzłów chłonnych (N), przerzutach do narządów (M) i ewentualnych innych parametrach.
UICC (Union Internationale Contre le Cancer): podsumowuje różne stadia TNM i umożliwia wnioskowanie na temat rokowania.
Ocena stopnia zaawansowania: Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO), 20188
Stadium I: guz ograniczony do szyjki macicy (rozsiew do macicy jest ignorowany)
stadium IA: rak inwazyjny rozpoznawany wyłącznie mikroskopowo; inwazja zrębu do maksymalnej głębokości 5 mm mierzonej od podstawy nabłonka
stadium IA1: inwazja podścieliska o głębokości ≤3 mm
stadium IA2: inwazja podścieliska 3–5 mm
stadium IB: makroskopowo/klinicznie widoczna zmiana ograniczona do szyjki macicy lub zmiana mikroskopowa >T1a2/IA2
stadium IB1: makroskopowo widoczna zmiana o średnicy ≤2 cm w największym wymiarze
stadium IB2: makroskopowo widoczna zmiana o średnicy >2 cm, ale ≤4 cm w największym wymiarze
stadium IB3: makroskopowo widoczna zmiana o średnicy >4,0 cm w największym wymiarze
Stadium II: guz nacieka poza szyjkę, ale nie do ściany miednicy i nie do dolnej trzeciej części pochwy
stadium IIA: bez nacieku na przymacicze
stadium IIA1: klinicznie widoczna zmiana o średnicy ≤4,0 cm w największym wymiarze
stadium IIA2: klinicznie widoczna zmiana o największej średnicy >4 cm
stadium IIB: guz z naciekiem na przymacicze, ale nie do ściany miednicy
Stadium III: guz rozprzestrzenia się do ściany miednicy i/lub obejmuje dolną trzecią część pochwy i/lub powoduje wodonercze lub niewydolność nerek
stadium IIIA: guz nacieka dolną trzecią część pochwy, brak rozsiewu do ściany miednicy
stadium IIIB: guz rozprzestrzenia się na ścianę miednicy i/lub powoduje wodonercze lub niewydolność nerek
Stadium IV: guz nacieka błonę śluzową pęcherza lub odbytnicy albo przekracza granicę miednicy mniejszej (potwierdzone histologicznie)
stadium IVA: rozsiew do narządów miednicy mniejszej
stadium IVB: przerzuty odległe
Wskazania do skierowania do specjalisty
W przypadku każdego klinicznego podejrzenia nowotworu szyjki macicy
Jeśli profilaktyczne badania ginekologiczne nie były wykonywane przez długi czas.
Leczenie
Cele leczenia
Wyleczenie.
Zapobieganie progresji choroby.
Poprawa jakości życia.
Ogólne informacje o leczeniu
Leczenie pacjentek z nowotworem szyjki macicy odbywa się zwykle w sposób interdyscyplinarny w poradni onkologii ginekologicznej lub centrum onkologii.
Pacjentka powinna być zaangażowana w leczenie na zasadzie wspólnego podejmowania decyzji. Aby umożliwić podjęcie świadomej decyzji, opracowano wytyczne dla pacjentów (patrz poniżej).
W wyborze terapii należy uwzględnić następujące czynniki:
Leczenie odbywa się w zależności od stadium choroby i obejmuje — w różnej kolejności — co najmniej jedną z następujących metod:
zabieg operacyjny
radioterapia
chemioterapia.
Orientacyjna klasyfikacja
we wczesnych stadiach (choroba miejscowa): pierwotne leczenie chirurgiczne
w zaawansowanych stadiach (przerzuty do węzłów chłonnych lub histopatologiczne czynniki ryzyka): pierwotna radio(chemio)terapia
w przypadku dużego prawdopodobieństwa nawrotów: adjuwantowa radio(chemio)terapia.
Leczenie według stadium FIGO (w uproszczeniu)
Stadium IA1 (mikrorak)
histerektomia prosta
w przypadku chęci zajścia w ciążę ewentualnie konizacja
nacieki naczyń limfatycznych: dodatkowe usunięcie węzłów wartowniczych po obu stronach (limfadenektomia węzła wartowniczego).
Stadium IA2
histerektomia (w razie potrzeby z obustronnym wycięciem przydatków) bez resekcji przymacicza
w przypadku chęci zajścia w ciążę ewentualnie konizacja z łyżeczkowaniem szyjki macicy lub radykalna trachelektomia z profilaktycznym założeniem stałego szwu okrężnego (po chirurgicznej ocenie stopnia zaawansowania)
w przypadku histologicznych dowodów na występowanie przerzutów do węzłów chłonnych: tylko chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania i limfadenektomia, a następnie pierwotna radio(chemio)terapia.
Stadium IB1 i IIA1
brak przerzutów do węzłów chłonnych: radykalna histerektomia
w przypadku chęci zachowania płodności chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania i radykalna trachelektomia z profilaktycznym założeniem stałego szwu okrężnego
w przypadku histologicznych dowodów na występowanie przerzutów do węzłów chłonnych: tylko chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania i limfadenektomia, a następnie pierwotna radio(chemio)terapia.
Stadium IB2, IIA2 i IIB
brak przerzutów do węzłów chłonnych: radykalna histerektomia z usunięciem węzłów chłonnych miednicy
w przypadku histologicznych dowodów na występowanie przerzutów do węzłów chłonnych: tylko chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania i limfadenektomia, a następnie pierwotna radio(chemio)terapia
W stadium IIB preferowana jest pierwotna radio(chemio)terapia.
Stadium III
chirurgiczna ocena stopnia zaawansowania lub interwencyjna diagnostyka rozsiewu
pierwotna radio(chemio)terapia
Napromieniowanie jest połączeniem promieniowania wiązkami zewnętrznymi i brachyterapii.
Stadium IVA
pierwotna radio(chemio)terapia
Napromieniowanie jest połączeniem promieniowania wiązkami zewnętrznymi i brachyterapii.
Stadium IVB
paliatywna terapia ogólnoustrojowa
najlepsze leczenie wspomagające
wczesna interwencja paliatywna
w zależności od objawów ewentualnie operacja lub radio(chemo)terapia.
Leczenie chirurgiczne
Ogólne
Leczenie pierwotne z wyboru we wczesnych stadiach, gdy możliwe jest całkowite chirurgiczne usunięcie tkanki guza.
W przypadkach wątpliwych należy dokonać chirurgicznej oceny stopnia zaawansowania, prowadzącej do podjęcia decyzji o pierwotnej formie terapii (operacja lub radio(chemio)terapia).
Jeśli podczas oceny stopnia zaawansowania zostaną wykryte histologiczne dowody na przerzuty do węzłów chłonnych, usuwa się tylko te węzły. Podstawową formą leczenia w tych przypadkach jest radio(chemio)terapia.
Wcześniejsza radykalna histerektomia nie daje w tych przypadkach przewagi nad pierwotną radiochemioterapią.
Konizacja
Usunięcie stożka tkanki (konusa) szyjki macicy.
Wycięcie chirurgiczne odbywa się najczęściej przy użyciu pętli elektrycznej.
Alternatywą jest konizacja laserowa i nożem chirurgicznym.
Może być wykonywana w trybie ambulatoryjnym.
Zachowanie płodności.
Wskazania
w przypadku zmian przednowotworowych (zwłaszcza CIN 3)
we wczesnych, miejscowych stadiach nowotworu szyjki macicy (IA1–IB1) w przypadku chęci zachowania płodności.
Histerektomia
Operacja otwartaLaparotomia wiąże się z wyższymi wskaźnikami przeżycia i dlatego powinna być preferowana w stosunku do podejściametody laparoskopowegolaparoskopowej.
Obejmuje usunięcie macicy, szyjki macicy i górnej części pochwy oraz przymacicza.
W razie potrzeby resekcji poddaje się również przydatki i węzły chłonne.
Rak płaskonabłonkowy rzadko rozprzestrzenia się na jajniki, w przeciwieństwie do gruczolakoraka - w tych przypadkach często możliwe jest zachowanie jajników.
w większości przypadków terapia z wyboru we wczesnych stadiach
Po wykonaniu trachelektomii wokół cieśni macicy zakłada się szew. Szew jest ukryty pod błoną śluzową.
Późniejsze porody powinny odbywać się przez cesarskie cięcie.
Inne opcje chirurgiczne
Chirurgiczne umocowanie jajnika
przemieszczenie jajników do ściany miednicy
Dzięki temu jajniki nie znajdują się w polu późniejszego napromieniania.
w celu zachowania samoistnej funkcji jajników u pacjentek przed menopauzą
Eksenteracja (usunięcie niektórych lub wszystkich narządów miednicy)
w zależności od rozległości, z wytworzeniem sztucznego odbytu, pęcherza i pochwy
Może być rozważana w przypadku rozległego miejscowego rozsiania guza (FIGO IVA) lub nawrotów miejscowych.
Ponieważ odsetek powikłań pooperacyjnych jest znaczny, ten zabieg należy stosować w miarę możliwości tylko z zamiarem wyleczenia.
NapromienianieRadioterapia
Pierwotne leczenie z wyboru w przypadku miejscowo zaawansowanego nowotworu szyjki macicy i histologicznych dowodów na występowanie przerzutów do węzłów chłonnych
Guzy w szyjce macicy i macicy są wrażliwe na promieniowanie, ale otoczone przez stosunkowo odporną na promieniowanie tkankę.
Pierwotna radioterapia, wskazania
stadium FIGO III–IV
stadium FIGO IIB2 — preferowana względem histerektomii
w każdym przypadku wykrycia przerzutów do węzłów chłonnych lub przerzutów odległych
ewentualnie w przypadku obecności histopatologicznych czynników ryzyka
życzenie pacjentki
nieoperacyjność
Radioterapia adjuwantowa po pierwotnym leczeniu chirurgicznym
w przypadku niepełnej resekcji (R1)
w przypadku wystąpienia przerzutów do węzłów chłonnych lub przerzutów odległych przy obecności czynników ryzyka
zwykle połączenie promieniowania wiązkami zewnętrznymi i brachyterapii
Brachyterapia (promieniowanie wewnątrzjamowe)
Służy przede wszystkim do leczenia pierwotnego guza lub zapobiegania miejscowym nawrotom.
Planowanie i kontrola odbywają się poprzez RM.
Przed rozpoczęciem często zakłada się rurkę szyjkową, aby umożliwić późniejsze wprowadzenie źródła promieniowania do kanału szyjki macicy bez dodatkowego znieczulenia.
Samo źródło promieniowania jest wprowadzane przez aplikator (technika bezpromiennego ładowania źródeł — „afterloading”) na czas trwania poszczególnych sesji.
PromieniowanieRadioterapia wizwiązkami zewnętrznymi, zwykle promieniami gamma
Służy przede wszystkim leczeniu i zapobieganiu przerzutom do węzłów chłonnych i przerzutom odległym.
leczenie pierwszego rzutu w przypadku choroby przetrwałej, nawrotowej lub z przerzutami
Inhibitor punktu kontrolnego
Pembrolizumab jest zatwierdzony od 2019 roku do leczenia nowotworu szyjki macicy wykazującego ekspresję PD-L1 po niepowodzeniu terapii pierwszego rzutu.
Stosowanie w formie leczenia pierwotnego lub adjuwantowego (patrz punkt Radioterapia)
W ramach badań testowane są zarówno neoadjuwantowe koncepcje terapeutyczne, jak i opcje konsolidacyjne (po zakończeniu radio(chemio)terapii). Ich wartość jest wciąż niejasna.
Radioterapię paliatywną ukierunkowaną na objawy można stosować w przypadku guzów/przerzutów, np. w razie bólu, krwawienia, zwężenia jelit lub dróg moczowych.
Zapobieganie
Profilaktyka - szczepienia przeciwko nowotworom związanym z HPV
Nie ma dowodów na wyższość przesiewowych badań cytologicznych wykonywanych w odstępie 1 roku nad badaniami wykonywanymi w odstępie 2 lat.
Kobiety po 65. roku życia należy motywować do dalszego uczestnictwa w badaniach przesiewowych w kierunku wczesnego wykrywania nowotworów. W przypadku kobiet po 65. roku życia z wielokrotnym ujemnym wynikiem cytologii z HPV można rozważyć zakończenie badań przesiewowych w kierunku nowotworu szyjki macicy.
U kobiet po całkowitej histerektomii nie udowodniono korzyści z badań przesiewowych, niezależnie od tego, czy są one oparte na cytologii, czy teście w kierunku HPV.
Kobiety z dodatnim wynikiem testu w kierunku HPV po całkowitej histerektomii powinny nadal uczestniczyć w badaniach przesiewowych.
Kobiety po histerektomii nadszyjkowej powinny nadal uczestniczyć w badaniach przesiewowych.
Prezerwatywy zapewniają względną, ale nie stuprocentową ochronę przed zakażeniem HPV.
Przebieg, powikłania i rokowanie
Przebieg
Rozwój nowotworu trwa długo; od zakażenia do rozwoju dysplazji, a następnie raka inwazyjnego mijają zwykle lata lub dekady.
Objawy nowotworu szyjki macicy mogą pojawić się dopiero w zaawansowanych stadiach, zwłaszcza jeśli rośnie on wewnątrz szyjki.
Początkowo dochodzi do miejscowo inwazyjnego rozsiewu do sąsiednich narządów.
Przerzuty pojawiają się późno., Rozprzestrzenianiegłownie siędrogą jest przede wszystkim limfogennelimatyczną. Przerzuty drogą hematogennkrwionośną do płuc, wątroby, układu kostnego i mózgu występują rzadko.
Ostre działania niepożądane są częste, ale zwykle umiarkowane i przemijające (2–4 tygodnie).
przede wszystkim dolegliwości urologiczne i ze strony przewodu pokarmowego i urologiczne: biegunka, nudności i wymioty, a także ból podczas oddawania moczu.
Dolegliwości stopniowo ustępują po zakończeniu napromieniania, ale u niektórych pacjentek mogą utrzymywać się przez wiele miesięcy.
Późne następstwa radioterapii mogą wystąpić kilka miesięcy lub lat po leczeniu i są zazwyczaj przewlekłe.
Częstość ich występowania wzrasta wraz ze stadium zaawansowania choroby.
World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Global Cancer Observatory (GLOBOCAN) 2020. Accessed April 11, 2022. gco.iarc.fr
Ferlay J, Soerjomataram I et al: GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Jach R. et al. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka szyjki macicy. Curr Gynecol Oncol. 2017; 15 (1): 24–33. cms-pl.bonnierhealthcare.no
Narodowy Instytut Onkologii. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2020r. (dostęp 13.11.2023) onkologia.org.pl
Crosbie EJ, Einstein MH, Franceschi S, Kitchener HC. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2013 Sep 7;382(9895):889-99. doi:10.1016/S0140-6736(13)60022-7. Epub 2013 Apr 23. PubMed PMID: 23618600. PubMed
Kaderli R, Schnüriger B, Brügger LE. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int J Colorectal Dis 2014. pmid:24935346 PubMed
Jensen KE, Thomsen LT, Schmiedel S. Chlamydia trachomatis and risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse in women with persistent human papillomavirus infection: a cohort study. Sex Transm Infect 2014. doi:10.1136/sextrans-2013-051431 DOI
Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet 2019; 145:129-35. PMID: 30656645 PubMed
Wiltink LM, Nout RA, Fiocco M et al. No Increased Risk of Second Cancer After Radiotherapy in Patients Treated for Rectal or Endometrial Cancer in the Randomized TME, PORTEC-1, and PORTEC-2 Trials. J Clin Oncol 2015;33:1640-6. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Berrington de Gonzalez A, Curtis RE, Kry SF et al. Proportion of second cancers attributable to radiotherapy treatment in adults: a cohort study in the US SEER cancer registries. Lancet Oncol 2011; 12: 353–60. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
Autorzy
Ewa Rudnicka-Drożak, Dr hab. n. med., specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie (recenzent)
Tomasz Tomasik, Dr hab. n. med., Prof. UJ, specjalista medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
Thomas M. Heim, Dr n. med., dziennikarz naukowy, Freiburg
Erika Baum, Prof. Dr n. med., profesor medycy ogólnej, Biebertal (recenzja)
C53; C530; C531; C538; C539
HPV; Livmorhalskreft
Rak szyjki macicy; HPV; Wirusy brodawczaka; Wirus brodawczaka ludzkiego; Wirusy brodawczaka ludzkiego; Szyjka macicy; Macica; Wertheim; Dysplazja szyjki macicy; CIN; Śródnabłonkowy nowotwór szyjki macicy; Cytologia; Szyjka macicy; Nieprawidłowe krwawienie z pochwy; Niepr
srodnablonkowy nowotwor szyjki macicy; nieprawidlowe krwawienie z pochwy; nieprawidlowa wydzielina z pochwy
Definicja: Rak szyjki macicy, nowotwór szyjki macicy, występuje jako rak płaskonabłonkowy (około 80%) lub jako gruczolakorak. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) jest zwykle warunkiem koniecznym do rozwoju raka.