Compare with  
Legend:
inserted text deleted text

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Streszczenie

  • Definicja: Mikroangiopatia zakrzepowa z mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością i rozsianymi zakrzepami mikronaczyniowymi. Podstawowym patomechanizmem jest niedobór ADAMTS13, metaloproteazy, która jest swoiście odpowiedzialna za rozkładanie ultradużych multimerów czynnika von Willebranda (ULvMF).
  • Częstość występowania: Bardzo rzadka, zapadalność w ciągu roku ok. 1,5/1 000 000
  • Objawy: Często nieswoiste. Zmęczenie,duszność, objawy neurologiczne, objawy niedokrwienia narządów, niewydolność nerek, wybroczyny.
  • Diagnostyka: Parametry hemolizy (podwyższony poziom LDH, zmniejszone stężenie haptoglobiny, zwiększona liczba retikulocytów), schistocyty w rozmazie krwi, znacznie obniżona aktywność ADAMTS13 (<10%)
  • Leczenie: Natychmiastowe wdrożenie plazmaferezy, podanie świeżo mrożonego osocza (FFP) i glikokortykosteroidów. W terapii można stosować również rytuksymab i kaplacyzumab.
  • Rokowanie: Śmiertelność przy braku leczenia >90%, przy stosowaniu leczenia ok. 5–10 %.

Informacje ogólne

Definicja

  • Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic trombocytopenic purpura - TTP) należy do grupy mikroangiopatii zakrzepowych (TMA) i daje następujące charakterystyczne objawy:
    • mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna (MAHA)
      • obecność schistocytów (zwanych również fragmentocytami) w rozmazie krwi obwodowej1
    • ciężka małopłytkowość
    • niedokrwienie narządów (mózgu, serca, nerek) spowodowane rozsianymi drobnymi skrzeplinami w obszarze końcowego odcinka tętniczo-kapilarnego1
    • potwierdzenie diagnozy poprzez wykrycie znacznie zmniejszonej (<10%) aktywności ADAMTS132-3
      • ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a Thrombospondin Type 1 Repeats, Member 13) jest proteazą wytwarzaną w komórkach Ito (komórkach okołozatokowych) wątroby. Jest ona odpowiedzialna za za rozkładanie ultradużych multimerów czynnika von Willebranda (ULvMF)
  • Podział na: 
    • nabyta, idiopatyczna TTP: obecność autoprzeciwciał przeciwko ADAMTS13 (>90% przypadków)4 
    • wrodzona TTP: występowanie już w dzieciństwie, wrodzony niedobór ADAMTS13 spowodowany defektem genetycznym (ok. 5% przypadków)4
    • Ze względu na przewagę nabytej TTP w wieku dorosłym, dalsza część artykułu dotyczy głównie tej jednostki chorobowej.
  • W odróżnieniu od omawianej jednostki istnieją choroby przypominające TTP, lecz spowodowane innymi patomechanizmami, dlatego są one objęte ogólnym pojęciem mikroangiopatii zakrzepowych (thrombotic microangiopathy, TMA) i wymienione w diagnostyce różnicowej5.
    • Obraz kliniczny niekiedy prawie nie różni się od obrazu TTP.
    • W zależności od przyczyny TMA odpowiadają również korzystnie na plazmaferezę i podawanie FFP.
  • Rys historyczny 
    • Pierwszy opis został sporządzony w 1924 roku przez Eli Moschcowitza.
    • Moake i wsp. opisali w 1982 r. powstawanie ultradużych multimerów vWF w osoczu pacjentów z TTP.6
    • Furlan i wsp. oraz Tsai w połowie lat dziewięćdziesiątych zidentyfikowali nową proteazę, która rozkłada multimery vWF.7-8
    • Pod koniec lat 90-tych ustalono związek między TTP a znacznie obniżoną aktywnością ADAMTS132,9.

Częstość występowania

  • Zapadalność
    • bardzo rzadko: zapadalność ok. 1,5/1.000.00010
      • Prawdopodobnie wyraźnie niedodiagnozowana!
    • Występowanie zwykle w wieku dorosłym (ok. 90% przypadków)

Etiologia i patogeneza

  • W warunkach fizjologicznych proteaza ADAMTS13 powoduje rozpad czynnika von Willebranda, a tym samym kontroluje jego aktywność i wpływ na krzepnięcie krwi. 
  • Czynnik von Willebranda (vWF) jest glikoproteiną wytwarzaną przez komórki śródbłonka i megakariocyty. Jest on uwalniany do krwi i może tam samoistnie tworzyć duże multimery.
  • Gdy śródbłonek naczyniowy jest uszkodzony, vWF wiąże się w tym miejscu z białkami i jednocześnie z glikoproteinami na powierzchni płytek na płytkach krwi. vWF stanowi niejako łącznik między uszkodzoną ścianą naczynia a płytkami krwi, aktywuje je i i pełni istotną funkcję w rozpoczynaniu pierwotnej hemostazy11.  
  • W przypadku silnie obniżonej aktywności ADAMTS13, np. przez tworzenie autoprzeciwciał, regulacja vWF jest zaburzona
  • Powstają ultraduże multimery (ultra large vWF multimers), które prowadzą do adhezji i niekontrolowanej aktywacji płytek krwi. Tworzą się rozsiane mikrozakrzepy, szczególnie w końcowym odcinku tętniczo-kapilarnym11. 
    • Zwiększone zużycie płytek krwi prowadzi do małopłytkowości.
    • Mikrozakrzepy prowadzą do niedokrwienia narządów i uszkodzenia krwinek czerwonych, co znajduje odzwierciedlenie w niedokrwistości hemolitycznej i wykryciu schistocytów (= pofragmentowanych erytrocytów) w rozmazie krwi.
  • Nie jest jeszcze w pełni wyjaśnione, które czynniki odpowiadają za rozwój autoprzeciwciał przeciwko ADAMTS13.
  • Za czynniki predysponujące do wystąpienia TTP uważane są: 
    • płeć żeńska
    • pochodzenie afroamerykańskie12
    • otyłość
    • ciąża

ICD-10

  • M31 Inne martwicze choroby naczyń
    • M31.1 Zakrzepowa mikroangiopatia, zakrzepowa plamica małopłytkowa

Diagnostyka

Kryteria diagnostyczne

  • Najważniejszym kryterium diagnostycznym jest wykazanie spadku aktywności ADAMTS13 do wartości <10%. Następnym krokiem jest poszukiwanie odpowiednich przeciwciał.
    • uwaga: diagnostyka specjalistyczna! 
  • Ponadto obecność ciężkiej małopłytkowości, często ze znacznie obniżonym
  • poziomem płytek krwi
  • Niedokrwistość hemolityczna ze znacznie podwyższonym poziomem LDH, obniżonym lub niewykrywalnym poziomem haptoglobiny i podwyższoną bilirubiną
  • Ujemny bezpośredni test antyglobulinowy
  • Parametry krzepnięcia krwi są zwykle tylko nieznacznie zmienione.

Diagnostyka różnicowa

Wtórne mikroangiopatie zakrzepowe (thrombotic microangiopathy — TMA)

Zespół hemolityczno-mocznicowy (hemolytic-uremic syndrome — HUS)

  • Mikroangiopatia zakrzepowa z niedokrwistością, małopłytkowością i ostrą niewydolnością nerek
    • Może wystąpić jako typowy zespół hemolityczno-mocznicowy przy zakażeniu E. coli wytwarzającymi toksynę Shiga13. W tym przypadku toksyny bakteryjne powodują uszkodzenie komórek śródbłonka naczyniowego. Toksyny Shiga wiążą się przy tym z glikolipidem Gb3, który ulega silnej ekspresji na komórkach śródbłonka kłębuszków nerkowych14.
    • Atypowy HUS występuje przy niekontrolowanej aktywacji układu dopełniacza, np. poprzez mutacje lub autoprzeciwciała.
    • Wtórny HUS może wystąpić w związku z nowotworami złośliwymi, lekami cytostatycznymi lub niektórymi zakażeniami (zakażenie pneumokokowe, grypa).
    • W przeciwieństwie do TTP aktywność ADAMTS13 nie jest lub jest tylko nieznacznie obniżona.

Wywiad lekarski

  • Ostry i zagrażający życiu obraz kliniczny
  • W większości przypadków ciężko chorzy pacjenci
  • Często objawy niedokrwistości (osłabienie, zmęczenie, duszność)
  • Wybroczyny i krwotoki (plamica) spowodowane niedoborem płytek krwi

Badanie przedmiotowe

  • Objawy kliniczne są głównie spowodowane niedokrwieniem narządów.
  • Gorączka, żółtaczka, skórne objawy skazy krwotocznej

Diagnostyka specjalistyczna

  • Przy podejrzeniu choroby należącej do grupy TMA natychmiastowe przyjęcie do szpitala; diagnostyka nie może opóźniać leczenia.
  • Dalsza diagnostyka obejmuje m.in.:15

Wskazanie do skierowania na hospitalizację

  • Natychmiastowe przyjęcie do szpitala w trybie nagłym
  • Pacjenci wymagający intensywnej opieki medycznej 

Leczenie

Ogólne informacje o leczeniu

  • Natychmiastowe rozpoczęcie leczenia — już w przypadku podejrzenia TTP
  • Opóźnienie odpowiedniego leczenia prowadzi do wzrostu zachorowalności i śmiertelności.
    • Nieleczona TTP jest prawie zawsze śmiertelna, ale dzięki terapii multimodalnej (tzn. połączeniu plazmaferezy, glikokortykosteroidów, rytuksymabu i kaplacyzumabu [lek niedostępny w Polsce]) śmiertelność wynosi 5–10%.16-17

Plazmafereza

  • Wymiana osocza i przetoczenie świeżo mrożonego osocza (fresh frozen plasma — FFP) jako leczenie pierwszego rzutu 18
    • usunięcie autoprzeciwciał skierowanych przeciwko ADAMTS13 i transfuzja osocza dawcy z prawidłowo działającymi proteazami19 
    • Skuteczna odpowiedź na leczenie prowadzi do normalizacji wartości Hb i płytek krwi oraz do ustąpienia objawów klinicznych.

Leczenie farmakologiczne

Glikokortykosteroidy

  • Odgrywają one również ważną rolę w terapii, są zwykle stosowane w połączeniu z plazmaferezą i mają na celu zapobieganie ponownemu powstawaniu autoprzeciwciał poprzez działanie immunosupresyjne15. 

Rytuksymab

  • Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko cząsteczce powierzchniowej CD20 na limfocytach B 
  • Stosowany głównie w fazie ostrej
  • Istnieją dowody na to, że stosując rytuksymab można zapobiegać kolejnym nawrotom20-22

Kaplacyzumab [lek niedostępny w Polsce]

  • Immunoglobulina łącząca się z domeną A1 vWF i zapobiegająca interakcji z płytkami krwi
  • Zgodnie z aktualnymi badaniami kaplacyzumab prowadzi do poprawy wyników, szybszego powrotu do zdrowia i mniejszej liczby nawrotów.23-25

Leczenie w przypadku nawrotu

Leki immunosupresyjne

  • Cyklosporyna A26

Cytostatyki 

  • Winkrystyna
  • Cyklofosfamid27
  • Bortezomib

Postępowanie chirurgiczne

  • Splenektomia26 

Nowe podejścia terapeutyczne

  • Podawanie rekombinowanego ADAMTS1323(niedostępne w Polsce)

Przebieg, powikłania i rokowanie

Przebieg

  • Bardzo ostry przebieg z szybkim pogorszeniem w przypadku braku odpowiedniego leczenia

Powikłania

  • Niewydolność wielonarządowa w wyniku niedokrwienia narządów spowodowanego rozsianymi skrzeplinami w końcowych odcinkach małych tętniczek i naczyniach włosowatych

Rokowanie

  • Jeżeli choroba nie jest leczona, śmiertelność wynosi >90%.
  • Przy odpowiedniej terapii śmiertelność wynosi 5–10%.
  • Wskaźniki nawrotów i przebiegów opornych na leczenie wyraźnie spadają w ramach nowoczesnych schematów leczenia, do ok. 5–10 %.16,18,28

Dalsze postępowanie

  • Informowanie chorych o możliwych oznakach nawrotu (osłabienie, ból brzucha, wybroczyny, gorączka itp.).
  • W przypadku podejrzenia nawrotu: badania laboratoryjne z morfologią krwi i parametrami hemolizy

Informacje dla pacjentów

Źródła

Piśmiennictwo

  1. Sukumar S, Lämmle B, Cataland SR. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. J Clin Med. 2021 Feb 2;10(3):536. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  2. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1585-94. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  3. Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1578-84. doi: 10.1056/NEJM199811263392202. PMID: 9828245. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  4. Veyradier A, Meyer D. Thrombotic thrombocytopenic purpura and its diagnosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 2420-7. PubMed
  5. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol 2012 Aug; 158(3): 323-35. pmid:22624596 PubMed
  6. Moake JL, Rudy CK, Troll JH, et al. Unusually large plasma factor VIII:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1982 Dec 2;307(23):1432-5. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. Furlan M, Robles R, Lämmle B. Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood. 1996 May 15;87(10):4223-34. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  8. Tsai HM. Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood. 1996 May 15;87(10):4235-44. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1578-84. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. Miesbach W, Menne J, Bommer M, et al. Incidence of acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in Germany: a hospital level study. Orphanet J Rare Dis. 2019 Nov 15;14(1):260. www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Sadler JE. What's new in the diagnosis and pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015(1):631-6. www.ncbi.nlm.nih.gov
  12. Martino S, Jamme M, Deligny C, et al.; French Reference Center for Thrombotic Microangiopathies. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura in Black People: Impact of Ethnicity on Survival and Genetic Risk Factors. PLoS One. 2016 Jul 6;11(7) www.ncbi.nlm.nih.gov
  13. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet 2005; 365: 1073-86. PubMed
  14. Jokiranta TS. HUS and atypical HUS. Blood. 2017 May 25;129(21):2847-2856. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  15. Blombery P, Scully M. Management of thrombotic thrombocytopenic purpura: current perspectives. J Blood Med 2014 Feb 5; 5: 15-23. pmid:24523598 PubMed
  16. Lemiale V, Valade S, Mariotte E. Unresponsive Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP): Challenges and Solutions. Ther Clin Risk Manag. 2021 Jun 3;17:577-587. www.ncbi.nlm.nih.gov
  17. Lämmle B, Kremer Hovinga JA, Alberio L. Thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2005 Aug;3(8):1663-75. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  18. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020 Oct;18(10):2496-2502. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  19. Matsumoto M, Fujimura Y, Wada H, et al.; For TTP group of Blood Coagulation Abnormalities Research Team, Research on Rare and Intractable Disease supported by Health, Labour, and Welfare Sciences Research Grants. Diagnostic and treatment guidelines for thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) 2017 in Japan. Int J Hematol. 2017 Jul;106(1):3-15. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  20. Hie M, Gay J, Galicier L, et al. Preemptive rituximab infusions after remission efficiently prevent relapses in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2014 Jul 10;124(2):204-10. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  21. Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv. 2017 Apr 6;1(10):590-600. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  22. Scully, M., Cohen, H., Cavenagh, J. et al. Remission in acute refractory and relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura following rituximab is associated with a reduction in IgG antibodies to ADAMTS-13. Haematol 2007 Feb; 136(3): 451-61. pmid:17233847 PubMed
  23. Roose E, Joly BS. Current and Future Perspectives on ADAMTS13 and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Hamostaseologie. 2020 Aug;40(3):322-336. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  24. Coppo P, Bubenheim M, Azoulay E, et al. A regimen with caplacizumab, immunosuppression, and plasma exchange prevents unfavorable outcomes in immune-mediated TTP. Blood. 2021 Feb 11;137(6):733-742. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  25. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, et al. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2019 Jan 24;380(4):335-346 pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  26. Joly BS, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2017 May 25; 129(21): 2836-2846. pmid:28416507 PubMed
  27. Saha M, McDaniel JK, Zheng XL. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost. 2017 Oct;15(10):1889-1900. www.ncbi.nlm.nih.gov
  28. Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, et al. Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2010 Feb 25;115(8):1500-11; quiz 1662. doi: 10.1182/blood-2009-09-243790. Epub 2009 Dec 23. PMID: 20032506. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Autorzy

  • Tomasz Tomasik, prof. dr hab. n. med. specjalista medycyny rodzinnej; Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (redaktor)
  • Anna Pachołek, dr n. med. w trakcie specjalizacji z medycyny rodzinnej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum w Krakowie (recenzent)
  • Kristin Haavisto, dr n. med., specjalistka w dziedzinie chorób wewnętrznych i hematologii/onkologii, Münster
M31; M311
Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)
document-disease document-nav document-tools document-theme
Definicja: Mikroangiopatia zakrzepowa z mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością i rozsianymi zakrzepami mikronaczyniowymi. Podstawowym patomechanizmem jest niedobór ADAMTS13, metaloproteazy, która jest swoiście odpowiedzialna za rozkładanie ultradużych multimerów czynnika von Willebranda (ULvMF).
Hematologia
Zakrzepowa plamica małopłytkowa
/link/7040bd0917d44f55a8d5ac0d06c9cbaf.aspx
/link/7040bd0917d44f55a8d5ac0d06c9cbaf.aspx
zakrzepowa-plamica-maloplytkowa
SiteDisease
Zakrzepowa plamica małopłytkowa
K.Reinhardt@gesinform.de
live.com#dr.dabrowska@wp.pl
pl
pl
pl